專利名稱：低劑量的雙氯芬酸和β-環糊精的制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及包含雙氯芬酸和β -環糊精的藥物組合物以及使用該藥物組合物治療需要止痛的患者的方法。具體而言，所述組合物包含低劑量的雙氯芬酸，即低于IOmg的雙氯芬酸。
背景技術：
雙氯芬酸是ー種眾所周知的非甾體抗炎藥(NSAID)，其以胃腸外和ロ服劑型用于急性和慢性疼痛。ロ服的劑量范圍為100-200mg/天，而通過輸注或間斷(分次)劑量的胃腸外給藥的劑量范圍為75-150mg/天(l-2mg/kg/天)。ロ服和胃腸外劑型的毒性是公知的，其中胃腸、血液、腎、肝臟、心血管和過敏性(過敏反應和嚴重的皮膚過敏)的不良事件
最為顯著。雙氯芬酸的胃腸外給藥由于其有限的溶解度而受到限制，以至于胃腸外制劑必須包括非極性的溶剤，以達到肌內(頂)給藥所需劑量的濃度(75mg/3ml)。其溶解度限制了胃腸外的肌內給藥和/或稀釋的產品(100-500ml稀釋液)的靜脈內(IV)緩慢給藥。美國專利號5，679，660以及于2004年11月30日提交、2005年10月27日公布的公開號為US2005/0238674A1的未決申請10/999，155 (其引入本文作為參考)，公開了雙氯芬酸和羥丙基-β -環糊精的新制劑，其允許更高濃度的制劑并因此能進行迅速的靜脈內給藥。數據顯示，雙氯芬酸/β -環糊精制劑的濃度越高，比現有產品起效越快。除了便于施用和起效更快以外，改進藥物制劑的結果并沒有觀察到任何其他優點。本發明在部分程度上來自于這種令人驚奇的發現，即將非留體抗炎藥與β_環糊精一起配制，不但改善藥物的溶解度和穩定性，還提高了效力
發明內容

本發明涉及包含有效止痛的單位劑量的雙氯芬酸化合物以及環糊精化合物的藥物組合物，其中雙氯芬酸化合物的劑量低于10mg。該劑量低于任何以前報道的雙氯芬酸和β_環糊精化合物的制劑的有效劑量，或者甚至低于其推薦劑量。所述雙氯芬酸化合物可以是雙氯芬酸鹽，例如雙氯芬酸鈉，如下文所述。β -環糊精化合物可以是2-羥丙基-β-環糊精，如下文所述。所述藥物組合物可以進一歩包括穩定劑，例如硫代甘油。
在特定實施方案中，所述藥物組合物提供的雙氯芬酸劑量約為9. 4mg、低于約5mg、甚至為約3. 75mg。本發明進一歩提供了通過施用如上文所述的本發明藥物組合物治療需要止痛的哺乳動物的方法。在ー個具體實施方案中，所述哺乳動物為人類。特別的，所述藥物組合物可以通過靜脈內給藥。本發明有利的方法也涉及其他制劑。因此本發明提供了通過施用藥物組合物治療需要止痛的哺乳動物的方法，所述組合物包含有效止痛劑量的雙氯芬酸化合物以及β -環糊精化合物，其中雙氯芬酸化合物的劑量低于約I. 3mg/kg/天,在特定的實施方案中,雙氯芬酸的劑量低于O. 65mg/kg/天,低于O. 33mg/kg/天,或低于O. 165mg/kg/天。在所述治療方法的另ー個實施方案中，本發明提供了通過施用藥物組合物治療需要止痛的哺乳動物的方法，所述組合物包括有效止痛劑量的雙氯芬酸化合物以及β -環糊精化合物，其中雙氯芬酸化合物的劑量低于特定給藥途徑的最低認可劑量。該劑量的雙氯芬酸化合物緩解疼痛的效カ可以與最低認可劑量相同，或為最低認可劑量緩解疼痛效カ的 約70% -100%或40% -70%。此外，該劑量的雙氯芬酸化合物緩解疼痛的持續時間可以與最低認可劑量相同，或為最低認可劑量緩解疼痛的持續時間的約三分之ニ至相同，或為最低認可劑量緩解疼痛的持續時間的約三分之一至三分之ニ。


圖I包含了根據所施用制劑強度提供給患者的IOOmm直觀類比疼痛緩解(mm)相對于時間(小時)的圖解表示。所測試的制劑包括安·劑、3. 75mg Dyloject、9. 4mgDyloject、18. 75mg Dyloject>37. 5mg Dyloject、75mg Dyloject 和 30mg 酮咯酸。圖2說明了所觀察到的峰值止痛(mm VAS)相對于制劑mg數的劑量-效應曲線。雙氯芬酸和酮咯酸的制劑均進行了測試。圖3說明了在單劑量相中使用再次給藥的時間中位數(小吋)所測定的劑量-持續時間的相關關系。研究了兩種雙氯芬酸制劑。圖4說明了施用雙氯芬酸(mg)的患者出現NSAID不良事件的百分率。發明詳述本發明提供了雙氯芬酸化合物與β -環糊精的制劑。所述制劑在雙氯芬酸為低于現有推薦劑量時出乎意料地提供了顯著的效カ和疼痛緩解的持續時間。更具體而言，在降低的劑量下，所述制劑提供了與最小許可劑量相同的效力水平和相同的止痛持續時間。本發明在部分程度上是根據用羥丙基-環糊精溶解的雙氯芬酸與酮咯酸和安慰劑在治療中度至重度的手術后疼痛中的效カ比較。用羥丙基-環糊精溶解的雙氯芬酸在若干劑量水平上表現出其起效更快。最值得注意的是，用羥丙基-β_環糊精配制的雙氯芬酸在約50%、約25%、約12. 5%和約5%的現有的雙氯芬酸推薦劑量下提供了單劑量的效果。這一點與已知的該制劑的人體藥代動力學結果相結合，支持通過降低藥物施用水平和時間來減少該NSAID的總日劑量，并使預期的毒性風險降低。這是ー項新發現，具有臨床重要性。所測試的用羥丙基-β -環糊精溶解的雙氯芬酸最低有效劑量為3. 75mg,證明當用羥丙基-β-環糊精溶解時，雙氯芬酸可以按低于先前認為手術后止痛所必需的劑量進行施用。術語“雙氯芬酸化合物”指雙氯芬酸或可藥用的雙氯芬酸鹽。可藥用的雙氯芬酸鹽可以是堿金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽，或與胺形成的鹽，例如單、ニ或三-C1-C4烷基胺，例如ニこ基或三こ基胺；羥基-C2-C4烷基胺，例如こ醇胺；或羥基-C2-C4烷基-C1-C4烷基胺，例如ニ甲基こ醇胺；或季銨鹽，例如四甲銨鹽；或雙氯芬酸膽堿鹽(參見例如美國專利5，389，681)。優選的雙氯芬酸鹽為雙氯芬酸鈉。適合于胃腸外給藥的本發明制劑包括環糊精包合絡合物。一種或多種改性或未改性的環糊精可以用于穩定和増加本發明化合物的水溶性與效力。用于該目的的環糊精包括β_環糊精。本文所用的術語“ β -環糊精”是指D-吡喃葡萄糖的環狀的α -1，4-連接的低聚糖，其含有相對疏水的中央腔和親水的外表面。本發明使用羥丙基-環糊精時發現了特別的效力，然而，本發明的實踐中也可以使用其他取代和未取代的環糊精。可以使用的其他環糊精的例子在美國專利號4，727，064、4，764，604、5，024，998、6，407，079、 6，828，299,6, 869，939 和 Jambhekar 等人，2004Int. J Pharm. 2004，270 (1-2) 149-66 中公開。所述制劑可按照美國專利號5，679，660和5，674，854中的描述制備。用于本發明的“藥物組合物”可以通過任何常規方法采用ー種或多種可藥用的載體或賦形劑進行制備。本文所用的“可藥用的”載體或賦形劑，該術語“可藥用的”表示由聯邦政府或州政府的管理機構批準的或在美國藥典或其他普遍公知的藥典中記載的用于哺乳動物、更特別是人類的。藥物組合物包括固體劑型，例如用于ロ服、經鼻(粉末)或直腸(栓劑)給藥；以及液體劑型，例如用于胃腸外給藥(注射)、經鼻(噴霧)或ロ服給藥。在ー項特定的實施方案中，本發明的藥物組合物是用于靜脈內或肌內給藥、特別是靜脈內給藥的液體組合物。本文所用的術語“穩定劑”指任選地用于本發明藥物組合物中以避免使用亞硫酸鹽并增加儲存期的化合物。最佳的穩定劑包括抗氧化劑、特別是硫代甘油，以及在美國專利公開號2005/0238674中所述的化合物。術語“給藥劑量”包括表示為mg/kg/天的制劑。給藥劑量是按照特定的劑量方案所施用的成分的量。“劑量”是向患者施用的単位體積或質量中某種物質的量，例如以物質的mg數表示絕對單位劑量。劑量依賴于該物質在制劑中的濃度，例如摩爾/升(M)、質量/體積(m/v)或質量/質量(m/m)。作為來自所述制劑的ー種或多種劑量的給藥方案的特定給藥劑量，這兩個術語緊密相關。其在任何情況中的具體含義均可從上下文中明確得出。術語“哺乳動物”包括任何具有或多或少被毛發覆蓋的皮膚的溫血脊椎動物。最優選的所述哺乳動物為人類個體，但所述哺乳動物也可以為非人類的動物。因此，本發明還用于獸醫學，例如用于治療家養寵物(如狗或貓)、農場動物、工作動物或者馬戲團或動物園的動物的疼痛。本發明在治療馬的疼痛方面具有特別的價值，尤其是用于運動的馬，例如純種馬和其他賽馬、競技表演用馬、馬戲團用馬和訓練用馬。本發明的特別優點是，由于增加了雙氯芬酸的劑量效果，能夠施用低于特定的運動管理組織所許可的最高允許劑量的治療劑量。術語“最低認可劑量”指的是得到了美國或其他國家合適的管理機構充分認可的對人用或獸用安全和有效的最低劑量。
術語“治療有效的”當應用于劑量或用量時，是指化合物或藥物組合物向需要其的哺乳動物施用后足以導致所需活性的量。本文所述的藥物組合物包括抗真菌劑，術語“治療有效量/治療有效劑量”指化合物或藥物組合物向哺乳動物施用后足以產生有效反應的量
/劑量。本文所用的術語“量”是指根據上下文合適的數量或濃度。在本發明中，化合物的有效量是指足以治療需要止痛的患者/個體的量。構成治療有效量的藥物的有效量根據ー些因素如特定藥物的效能、制劑的給藥途徑以及施用該制劑的機械系統而變化。特定藥物的治療有效量可以由本領域普通技術人員根據這些因素進行選擇。術語“約”表示本領域普通技術人員所測定的特定值在可接受的誤差范圍之內，其部分依賴于該值是如何測定或確定的，即測量系統的限度。例如，“約”可以表示本領域內每次操作在3個或3個以上的標準偏差之內。或者，“約”可以表示范圍為給定值的最多20%、優選最多10%、更優選最多5%、再更優選最多1%。或者，特別是在生物系統或方法方面，該術語可以表示在給定值的一定數量級的范圍內，優選5倍以內，更優選2倍以內。 本文所用的術語“治療”表示減輕或緩解個體疾病的至少ー種癥狀。在本發明的含義內，術語“治療”同樣表示阻止、延遲疾病發作(即在疾病臨床表現之前的時期)和/或降低疾病發展或惡化的風險。治療方法如上文所述，本發明的新制劑適用于施用雙氯芬酸來治療疼痛，即止痛。本發明的不同實施方案提供了施用単位劑量以達到獲得所需效應的總劑量。實施例證明了劑量為3. 75mg的雙氯芬酸的效力，該劑量為最低認可劑量的約5% (認可日劑量的約5%或約2.5%)0然而，該劑量提供的疼痛緩解為最低認可劑量的約40%，作用持續時間為最低認可劑量的約三分之一。通過選擇采用該劑量的雙氯芬酸的給藥方案，例如増加給藥頻率，可以獲得更好的效果，從而達到患者可接受的效果水平和作用持續時間。更高劑量的制劑同樣可以提供這種效果。所述的更高劑量制劑仍然低于任何批準的制劑，該給藥方案使得可施用比當前認可的最低劑量方案更少的雙氯芬酸。本發明的顯著的優點在于其能夠采用更低的劑量和總日劑量的雙氯芬酸來達到效果。因此，它能夠降低給藥劑量，從而降低毒性。在具體實施方案中，單位劑量(即在ー個時間點向患者施用的活性藥物量)不超過最低認可劑量的約75%、約50%、約25%、約12. 5%和約5%。最低認可劑量的約50%或50%以上的劑量具有與最低有效劑量相同水平的止痛效果和作用持續時間。此外，通過増加低劑量制劑的給藥頻率，患者可以獲得與認可劑量相同水平的止痛效果和持續時間，同時毒性降低。在另ー個實施方案中，本發明提供了雙氯芬酸和環糊精的劑量逐步降低的方案，其通過減少單位劑量，即使在較低的水平也能獲得患者所需的足夠止痛效果，這一點可以通過増加給藥頻率以獲得有效的日劑量來實現，而該日劑量仍然低于最低認可劑量。術語“效果”表示施用含有雙氯芬酸制劑的患者相對于施用安慰劑患者的反應具有統計學上的顯著差異。本發明的制劑可以通過任何途徑給藥，包括胃腸外、ロ服、經鼻和直腸給藥。特別的胃腸外給藥途徑包括靜脈內和肌內注射。
本發明的制劑適合于通過預防性的或疼痛發作后或發作前后的給藥來治療疼痛。因此，術語“治療”(包括其各種語法形式)是指在疼痛發作之前或之后或發作前后都通過施用本發明的制劑來減輕疼痛。具體而言，所述制劑適合治療人和動物的急性疼痛病癥，例如頭痛(包括偏頭痛)、外傷、痛經、腎或膽絞痛、手術后疼痛、痛風、關節炎、癌癥相關疼痛、肌肉骨骼痛、下腰痛、纖維肌痛以及源于感染的疼痛。實際上，低劑量的雙氯芬酸具有很少的或沒有抗炎活性，因此在治療源于感染的疼痛中，其對任何感染性生物引起的免疫反應幾乎沒有作用，而同時又達到了止痛效果。在下面舉例的ー個具體實施方案中，所述制劑有效地治療了由于拔除ー顆或多顆第三磨牙導致的手術后牙疼。此外，盡管未與任何特定作用機制相聯系，本發明的制劑可以用于預防手術期間和手術后前列腺素類物質的形成，從而緩解 隨后的手術后即發疼痛。而且，本發明的制劑可以用于調節核轉錄因子如NF- K B,或者用于調節離子通道的活性，例如Ocana, Maria等人，Potassium Channels andPain:Present Realities and Future Opportunities,500Eur. J. Pharm. 203(2004)所描述。
具體實施例方式實施例參考下述實施例可以更好的理解本發明，提供這些實施例是用來說明本發明，并不限制本發明的范圍。實施例I:根據給藥劑量提供給患者的疼痛緩解分析進行了 336名患者、7個治療組、隨機雙盲的、單劑量的、安慰劑和比較劑對照的平行組研究。患者被隨機分配接受單劑量的用羥丙基-￠-環糊精溶解的雙氯芬酸鈉(下文中稱為“DIC” )、酮咯酸氨丁三醇或安慰劑。用羥丙基-P -環糊精溶解的雙氯芬酸鈉制備可靜脈推注的2ml注射液。制劑強度如下制劑溶于羥丙基-P -環糊精的雙氯芬酸鈉強度:75mg、37.5mg、18. 75mg、9. 4mg 和 3. 75mg給藥靜脈推注注射(不少于15秒)批號063004(PPS04010)生產商由Precision Pharma公司為Javelin公司生產存儲條件室溫活性對照/比較劑制劑酮咯酸氨丁三醇強度:30mg給藥靜脈推注注射(不少于15秒)批號21-430_DK生產商雅培公司(Abbott Labs)存儲條件室溫在下述時間點上評估每名患者的疼痛基線(0小時只有直觀類比標度(VAS)和絕對疼痛強度)、施用研究藥物后第5、15、30和45分鐘及第1U. 5、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小吋，以及解救藥物的首次給藥之前。在每個給藥后的時期，對每名患者進行疼痛強度(絕對強度和VAS)和疼痛緩解(絕對強度和VAS)水平的評估。還向患者提供2個秒表，用于測定可察覺的和有意義的疼痛緩解。采用步下試驗的方法測定劑量-效應。以治療、中心和基線絕對疼痛強度作為分析因素，通過方差分析(ANOVA)對總的疼痛緩解(TOTPAR)、峰值疼痛緩解、疼痛強度差異(SPID)、疼痛強度差異中的總的峰降低(SPRID)以及患者總體評價進行分析。對交互作用的可能性也進行了考察。采用Dunnett檢驗對DIC組和安慰劑以及酮咯酸氨丁三醇組進行比較。通過正交比較試驗對所給定的DIC劑量水平對于TOTPAR、SPID和SPRID的線性劑量-效應進行檢驗。用Tukey、Ciminera和Heyse步下試驗的方法檢驗個體DIC劑量水平與安慰劑之間的T0TPAR、SPID和SPRID。每個治療組均給出平均值、標準偏差和樣本容量。所述方法每ー步的P值均為顯著的(其P值小于或等于0. 05)。不顯著的P值用三條短線表示。采用存活率分析方法分析了發生可感知的緩解以及發生有意義的緩解的時間。這些變量用觀察數目、平均值、標準偏差、中位數和范圍來概述。通過時序檢驗來比較各治療的存活率分布。每個治療組的事件發生的中位時間用卡普蘭-邁耶的產物限度估計法評價。計算每個事件所估計的中位時間的95%置信區間。該研究的結果為顯著陽性的和新穎的，并且不可能根據以前的雙氯芬酸的經驗而預期到。根據目前推薦的最低有效劑量lmg/kg( ロ服50mg即時釋放或IOOmg延遲釋放或者75mg肌內或靜脈內注射)來選擇劑量。根據這些劑量，試驗條件設置為全劑量(75mg)、半劑量(37. 5mg)、可能的有效劑量(18. 75mg)和兩個安慰劑劑量(9. 75和3. 4mg)。其結果如下表I :T0TPAR(總的疼痛緩解VAS O-IOOmm,定額0-6小時)
權利要求
1.藥物組合物在制備用于止痛的藥物中的用途，所述組合物包含 (a)有效止痛的劑量的雙氯芬酸化合物；以及 (b)β -環糊精化合物； 其中所述雙氯芬酸化合物的劑量低于75mg ;且其中在所述藥物組合物中存在的該劑量的雙氯芬酸化合物足以提供在給藥6小時后基于IOOmm直觀類比標度的總疼痛評分為346. 3(±20% )。
2.藥物組合物在制備用于止痛的藥物中的用途，所述組合物包含 (a)有效止痛的劑量的雙氯芬酸化合物；以及 (b)β-環糊精化合物； 其中所述雙氯芬酸化合物的劑量低于75mg ;且其中在所述藥物組合物中存在的該劑量的雙氯芬酸化合物足以提供在給藥6小時后基于IOOmm直觀類比標度的總疼痛評分為346. 3(±20% )的 70%至 100%。
3.藥物組合物在制備用于止痛的藥物中的用途，所述組合物包含 (a)有效止痛的劑量的雙氯芬酸化合物；以及 (b)β -環糊精化合物； 其中所述雙氯芬酸化合物的劑量低于75mg ;且其中在所述藥物組合物中存在的該劑量的雙氯芬酸化合物足以提供在給藥6小時后基于IOOmm直觀類比標度的總疼痛評分為346. 3(±20% )的 40%至 70%。
4.藥物組合物在制備用于止痛的藥物中的用途，所述組合物包含 (a)有效止痛的劑量的雙氯芬酸化合物；以及 (b)β -環糊精化合物； 其中所述雙氯芬酸化合物的劑量低于75mg ;且其中在所述藥物組合物中存在的該劑量的雙氯芬酸化合物在與β_環糊精化合物一起對哺乳動物進行胃腸外給藥時具有與75mg劑量的雙氯芬酸化合物相同的止痛持續時間。
5.藥物組合物在制備用于止痛的藥物中的用途，所述組合物包含 (a)有效止痛的劑量的雙氯芬酸化合物；以及 (b)β -環糊精化合物； 其中所述雙氯芬酸化合物的劑量低于75mg ;且其中在所述藥物組合物中存在的該劑量的雙氯芬酸化合物在與β -環糊精化合物一起對哺乳動物進行胃腸外給藥時具有75mg劑量的雙氯芬酸化合物三分之二至相同的止痛持續時間。
6.藥物組合物在制備用于止痛的藥物中的用途，所述組合物包含 (a)有效止痛的劑量的雙氯芬酸化合物；以及 (b)β -環糊精化合物； 其中所述雙氯芬酸化合物的劑量低于75mg ;且其中在所述藥物組合物中存在的該劑量的雙氯芬酸化合物在與β -環糊精化合物一起對哺乳動物進行胃腸外給藥時具有75mg劑量的雙氯芬酸化合物三分之一至三分之二的止痛持續時間。
7.藥物組合物在制備用于止痛的藥物中的用途，所述組合物包含 (a)不超過37.5mg(±20% )的劑量的雙氯芬酸化合物；以及 (b)β -環糊精化合物；其中(i)所述藥物組合物的給藥足以提供在與3 -環糊精化合物一起對哺乳動物進行胃腸外給藥時與75mg劑量的雙氯芬酸化合物提供的基本相同的百分比的在給藥6小時后基于IOOmm直觀類比標度的最大總疼痛評分；并且 其中所述藥物配制成用于對哺乳動物進行胃腸外給藥。
8.藥物組合物在制備用于止痛的藥物中的用途，所述組合物包含 (a)不超過37.5mg(±20% )的劑量的雙氯芬酸化合物；以及 (b)￠-環糊精化合物； 其中(i)所述藥物組合物的給藥足以提供在給藥6小時后基于IOOmm直觀類比標度的總疼痛評分為至少134(±20% );并且 其中所述藥物配制成用于對哺乳動物進行胃腸外給藥。
9.如權利要求8所述的用途，其中所述藥物組合物提供在與￠-環糊精化合物一起對哺乳動物進行胃腸外給藥時與75mg劑量的雙氯芬酸化合物提供的基本相同的百分比的最大總疼痛評分。
10.如權利要求1-9任一項所述的用途，其中雙氯芬酸化合物為雙氯芬酸鈉。
11.如權利要求1-10任一項所述的用途，其中所述藥物組合物通過靜脈內給藥。
12.如權利要求1-11任一項所述的用途，其中雙氯芬酸化合物的劑量為.18. 75mg(±20% )。
13.如權利要求1-11任一項所述的用途，其中雙氯芬酸化合物的劑量為.37. 5mg(±20% )。
14.適合于對哺乳動物進行胃腸外給藥的藥物組合物，其包含 (a)不超過37.5mg(±20% )的劑量的雙氯芬酸化合物；以及 (b)￠-環糊精化合物； 其中通過對哺乳動物給藥 (i)所述藥物組合物足以提供在與3 -環糊精化合物一起對哺乳動物進行胃腸外給藥時與75mg(±20% )劑量的雙氯芬酸化合物提供的基本相同的百分比的在給藥6小時后基于IOOmm直觀類比標度的最大總疼痛評分。
15.適合于對哺乳動物進行胃腸外給藥的藥物組合物，其包含 (a)不超過37.5mg(±20% )的劑量的雙氯芬酸化合物；以及 (b)P-環糊精化合物； 其中通過對哺乳動物給藥 (i)所述藥物組合物足以提供在給藥6小時后基于IOOmm直觀類比標度的總疼痛評分為至少 134( + 20% )。
16.如權利要求15所述的藥物組合物,其中當與P-環糊精化合物一起對哺乳動物進行胃腸外給藥時，百分比的最大總疼痛評分與75mg劑量的雙氯芬酸化合物提供的基本相同。
17.如權利要求14-16任一項所述的藥物組合物，其中雙氯芬酸化合物為雙氯芬酸鹽。
18.如權利要求17所述的藥物組合物，其中雙氯芬酸化合物為雙氯芬酸鈉。
19.如權利要求14-18任一項所述的藥物組合物，其中所述環糊精化合物為2-羥丙基-￠-環糊精。
20.如權利要求14-19任一項所述的藥物組合物，其還包含穩定劑。
21.如權利要求20所述的藥物組合物，其中穩定劑為硫代甘油。
22.如權利要求14-21任一項所述的藥物組合物，其中雙氯芬酸化合物的劑量為18.75mg(±20% )。
23.如權利要求14-21任一項所述的藥物組合物，其中雙氯芬酸化合物的劑量為37. 5mg(±20% )。
全文摘要
本發明涉及低劑量的雙氯芬酸和β-環糊精的制劑。本發明還涉及使用本發明的藥物組合物治療需要止痛的患者的方法。
文檔編號A61K31/196GK102846585SQ20121034204
公開日2013年1月2日 申請日期2007年3月22日 優先權日2006年3月28日
發明者C·懷特, D·B·卡爾, F·H·默梅爾施泰因 申請人:杰佛林制藥公司