專利名稱：一種右布洛芬靜脈給藥制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及含有右布洛芬為主要藥效成分的注射劑的制劑及其制備方法。
背景技術：
布洛芬具有抗炎、鎮痛及解熱作用，在采用常用動物實施的許多試驗，布洛芬的作用為阿司匹林的16 32倍。在大鼠佐劑性關節炎，布洛芬的活性相對較低。人布洛芬300mg局部給藥可減輕煙酸呋酯乳劑敷用導致的紅斑，并在這方面作用與阿司匹林和異丁芬酸類似，而不是水楊酸鈉、保泰松和羥基保泰松。
布洛芬的鎮痛為外周型而不是中央型。這種化合物不具有糖皮質激素或腎上腺皮質激素刺激的特性。布洛芬注射液(Ibuprofen, Caldolor)由Cumberland公司研制，已于2009年6月11日由美國FDA批準上市，并在中國申請專利ZL01823764.9。布洛芬注射液為首個治療疼痛和發熱的布洛芬新的靜脈注射用劑型。其規格為400mg/4mL或800mg/8mL，布洛芬注射液說明書記載布洛芬注射液靜脈輸注之前須稀釋。稀釋的終濃度為4mg/ml或更低。選用的稀釋液可包括O. 9%氯化鈉注射液(生理鹽水)(美國藥典)，5%葡萄糖注射液(美國藥典)(D5W)，或乳酸林格溶液。其使用方法如下800mg規格稀釋8ml的布洛芬注射液于不低于200ml的稀釋液。400mg規格稀釋4ml的布洛芬注射液于不低于IOOml的稀釋液。中國專利CN200610170923. 7公開了一種布洛芬靜脈用制劑，然而這種制劑制備過程中必須加入有機溶劑(丙二醇、乙醇等)助溶及大量促穩定劑(EDTA-2Na，亞硫酸鈉等)，有機溶劑在靜脈給藥制劑中的加入，降低了靜脈給藥制劑用藥的安全性，其臨床使用價值是值得商榷的。

發明內容
本發明的目的在于提供一種可直接使用的，PH值接近人體血漿，滲透壓合適，不需要加入穩定劑及有機溶劑的右布洛芬靜脈等滲給藥制劑。在布洛芬靜脈等滲給藥制劑開發時，對于處方的比較考察期間，令人驚奇的發現在O. 9%的氯化鈉注射液與布洛芬注射液(Caldolor)的相容性試驗中(Caldolor400mg/4mL加入到100M10. 9 %的氯化鈉注射液或800mg/8Ml加入到250M10. 9 %的氯化鈉注射液)，無法得到預想中的澄清溶液，混合得到了一種白色乳狀溶液，且此溶液在放置過程中會出現析晶現象。測定溶液PH值為5.5左右，滲透壓為321。對于布洛芬靜脈給藥制齊[J，Cumberland公司在中國申請的專利號ZL01823764. 9中提到其制備溶液的pH值為7. 4左右，經測定，Caldolor本身pH確實為7 8，然而這種溶液沒有加等滲調節劑是無法直接給藥的，給藥時加入必要的等滲溶液后，溶液pH值降低至5. 5左右。此種程度的pH降低，直接造成布洛芬注射液(Caldolor)的配伍后產生渾濁的現象。pH值對注射用劑型的安全性有極大的影響。人體血液正常pH為7. 35 7. 45，當注射液PH與人體血液pH相同時，對其影響最小，偏酸或偏堿的溶液進入血液會導致機體的損傷，直接表現為靜脈炎等一系列癥狀。在制備藥用制劑方面是應該盡量保持與人體血漿相同或相近的pH。當其作為一種大輸液品種即布洛芬氯化鈉注射液開發時，pH值可以通過調節達到一個準確的范圍。給藥時直接使用，有效地避免小針與輸液配伍時的pH變化。滲透壓也是注射用劑型安全性制備要考慮的一個重要指標，過高的滲透壓會導致細胞脫水萎縮，過低的滲透壓又會導致細胞溶脹破裂，均會造成注射液使用安全性方面的問題。中國藥典中注射液品種滲透壓的規定范圍通常為260 320(0. 9%氯化鈉注射液及大部分其他注射液)。布洛芬注射液(Caldolor)與O. 9%氯化鈉注射液配伍后的溶液滲透壓為321，接近于規定的上限，Caldolor中精氨酸加入量為布洛芬加入量的O. 92倍(摩爾比)。依此比例考察，如需提高其溶液pH值，則必須增大精氨酸加入量，而隨著精氨酸加入 量的增加，滲透壓則會上升，造成用藥安全性降低。在粉針、小針類劑型的實際應用中，由于必須與市售的等滲溶液配比后使用，難以對其滲透壓進行更好的控制。而開發布洛芬氯化鈉注射液可通過調整氯化鈉的加入量而準確的控制終產品的滲透壓。本發明的布洛芬靜脈等滲給藥制劑作為一種大輸液劑型，可有效對其pH，滲透壓等參數進行控制，從而與已上市售的布洛芬注射液(Caldolor)比較有如下優勢I、可直接給輸注給藥，不需等滲溶液稀釋后給藥，避免了操作過程中的二次污染，方便了臨床使用。2、pH接近人體血漿7. 4，對血管刺激性小。3、滲透壓在 280M0Smol/KG 320M0Smol/KG 之間，安全性好。4、Caldolor與O. 9%氯化鈉配伍時復溶性較差，有渾濁產生，放置析晶，發明布洛芬靜脈給藥制劑溶液澄清，放置穩定性良好。除此之外，本發明的右布洛芬靜脈等滲給藥制劑與專利CN200610170923. 7公開的布洛芬靜脈用制劑相比，無需加入有機溶劑助溶，臨床使用安全方面更有保證。布洛芬在水中微溶，所以將其制成用于靜脈給藥的大容量輸液制劑時必須設法提高其在水中的溶解度。本發明人經過多次試驗發現溶液的pH值對布洛芬的溶解度影響很大。溶液pH呈堿性時，溶解度有明顯提高。但作為藥用的注射液，pH不宜無限升高，需保持在人體所能耐受的PH范圍內。試驗表明，調節溶液pH至6. 5以上能極大提高布洛芬在水中的溶解度。經試驗驗證，pH值在6. 5-9. O時溶液的穩定性良好，可滿足長時間放置要求，pH值優選6. 5-8. 5，更優選7. 0-8. O。在布洛芬大輸液開發過程中，在選擇滲透壓調節劑時，令人驚奇的發現通過加入葡萄糖或其他糖進行等滲調節時得到溶液并不穩定，如對比實施例I所述，這種不穩定表現在溶液滅菌產生的降解雜質5-羥甲基糠醛，其雜質量超過了中國藥典允許的范圍。研究發現雜質增大是在滅菌過程中產生的。對大輸液產品來說，終端滅菌是一個重要的步驟，合格的大輸液產品H)值必須不小于8 (即保證在121°C下滅菌至少8分鐘)。而葡萄糖在堿性、高溫條件下，會降解產生雜質5-羥甲基糠醛，因此導致產品雜質增大。而采用氯化鈉為等滲調節劑時，可以有效避免這一類的問題。故確定在制備布洛芬靜脈給藥大容量輸液制劑過程中加入的滲透壓調節劑為氯化鈉。本發明涉及的布洛芬靜脈等滲給藥大容量輸液制劑，其中含有布洛芬、堿調節劑、滲透壓調節劑以及注射用水。溶液的滲透壓調節劑用量可由溶液的滲透壓計算得到，溶液的滲透壓范圍優選人體可耐受的滲透壓280-320M0Smol/KG。綜合布洛芬的性質及注射液的要求,確定本發明的制劑中含有O. 4mg/ml 4mg/ml的布洛芬、調節pH至6. 5 9. O所需量的堿調節劑、O. 70% O. 90%重量/體積的氯化鈉以及注射用水。本發明所述的布洛芬為消旋布洛芬、右旋布洛芬、酮基布洛芬或右旋酮基布洛芬。本發明的另一目的在于提供右布洛芬靜脈等滲給藥大容量輸液制劑的制備方法。本發明布洛芬靜脈等滲給藥大容量輸液制劑的制備方法，其包括以下步驟 a.在配料罐中加入注射用水，加入配料量的輔料及布洛芬；b.攪拌下，用堿調節劑調pH值6. 5 9. 0，加注射用水至所需量，加入藥用活性炭攪拌，鈦棒脫炭，再經微孔濾膜(優選筒式濾器，O. 45 μ m和O. 22 μ m)精濾；c.中間體檢測合格后，開始灌裝；d.將灌裝好的半成品送入滅菌柜滅菌，熱壓滅菌。本發明人經過大量的試驗令人驚奇的發現使用上述方法制備布洛芬氯化鈉注射液，因為右布洛芬與堿形成的鹽在氯化鈉溶液中溶解度較低的原因，在堿調節步驟中需要長時間的攪拌以使制劑溶液澄清以及避免在隨后的經過濾分離出布洛芬，導致布洛芬的損失。如果先把布洛芬與水混合，慢慢加入堿節PH為6. 5-9. 0，然后再加入氯化鈉，可在數分鐘內制備該溶液，從而能夠使工業規模的生產更有效。因此本發明提供一種快速制備本發明制劑的方法，其包括以下步驟a.在配料罐中加入注射用水及布洛芬；b.攪拌下，用堿調節劑調pH值6. 5 9. 0，加注射用水至所需量加入處方量的氯化鈉，加入藥用活性炭攪拌，鈦棒脫炭，再經微孔濾膜(優選筒式濾器，O. 45 μ m和O. 22 μ m)精濾；c.中間體檢測合格后，開始灌裝；d.將灌裝好的半成品送入滅菌柜滅菌，熱壓滅菌。在本發明優選的實施方式中所述可供靜脈輸注的堿調節劑可以為無機堿或有機堿，優選氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、精氨酸、賴氨酸或組氨酸。所述堿調節劑為有機堿時，所述精氨酸、賴氨酸、組氨酸均可為L-型、D-型或DL-型。如上所述無機堿及有機堿，其加入量以能調節溶液pH至6. 5 9. O為準。所述等滲調節劑氯化鈉，其加入量為溶液總體積的O. 70 O. 90% (重量/體積)。在本發明優選的實施方式中所述的藥用活性炭的量為O. 01% -O. 2% (重量/體積)。本發明的制備工藝可行，產品經室溫長期穩定性考察穩定性良好。本發明的布洛芬靜脈等滲給藥制劑無血管刺激性、無溶血性。安全性好。
本發明的布洛芬靜脈等滲給藥制劑主要用于治療輕度至中度疼痛或作為作為麻醉性鎮痛劑用于輔助治療中度至中度疼痛，還可用于退燒。下面的實施例將更為詳細的舉例說明本發明。
實施例對比實施例I :布洛芬葡萄糖注射液(O. 4g/100ml)
權利要求
1.一種右布洛芬的靜脈等滲給藥制劑,其中含有O. 4mg/ml 4mg/ml的右布洛芬、調節pH至6. 5 9. O所需量的堿調節劑、O. 70% O. 90%重量/體積的氯化鈉以及注射用水。
2.根據制備權利要求I的右布洛芬的靜脈等滲給藥制劑的方法，其包括以下步驟a.在配料罐中加入注射用水，加入配料量的輔料及右布洛芬；b.攪拌下，用堿調節劑調pH值6. 5 9. 0，攪拌30分鐘以上，加注射用水至所需量，加入針用活性炭攪拌，鈦棒脫炭，再經微孔濾膜精濾；c.中間體檢測合格后，開始灌裝；d.將灌裝好的半成品送入滅菌柜滅菌，熱壓滅菌。
3.根據制備權利要求I的右布洛芬的靜脈等滲給藥制劑的快速制備方法，其包括以下步驟a.在配料罐中加入注射用水,右布洛芬；b.攪拌下,用堿調節劑調pH值6. 5 9. O,加入氯化鈉，加注射用水至所需量，加入針用活性炭攪拌，鈦棒脫炭，再經微孔濾膜精濾；c.中間體檢測合格后，開始灌裝；d.將灌裝好的半成品送入滅菌柜滅菌，熱壓滅菌。
4.根據權利要求1、2、3所述的右布洛芬的靜脈等滲給藥制劑，其中特征在于有效成分為右旋布洛芬。
5.根據權利要求1、2、3所述的堿調節劑為無機堿或有機堿。
6.根據權利要求1、2、3、5所述的堿調節劑為氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、精氨酸、賴氨酸或組氨酸。
7.根據權利要求6所述堿調節劑，其中所述精氨酸、賴氨酸、組氨酸為L-型、D-型或DL-型。
8.根據權利要求1、2、3任一項的右布洛芬的靜脈等滲給藥制劑，其中所述溶液的滲透壓范圍為 280 320M0Smol/KG。
9.根據權利要求2、3所述的制備右布洛芬的靜脈等滲給藥制劑的方法，其中所述的針用活性炭的量為O. 01% -O. 2% (重量/體積)。
全文摘要
本發明提供一種右布洛芬靜脈給藥制劑及其制備方法，該注射液含有0.4mg/ml～4mg/ml的布洛芬、調節pH至6.5～9.0所需量的堿調節劑、0.70％～0.90％重量/體積的氯化鈉以及注射用水。
文檔編號A61K9/08GK102871957SQ20121034951
公開日2013年1月16日 申請日期2011年2月21日 優先權日2011年2月21日
發明者楊成, 施維, 強建華 申請人:陜西合成藥業有限公司