專利名稱：黃芩天然活性成分的磷脂復合物及其制備方法和制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種黃芩天然活性成分的磷脂復合物及其制劑。以磷脂為材料制備載藥磷脂復合物，既可明顯改善黃芩天然活性成分的親水性，又可提高其親脂性，在此基礎上進行各類制劑的設計與制備，可提高口服生物利用度，或滿足注射給藥及粘膜給藥的要求。
背景技術：
唇形科植物黃岑Scutellaria baicalensis Georgi的根有清熱燥濕,灣火解毒， 止血和安胎功能。黃芩的有效成分是黃酮類化合物，主要有黃芩苷(Baicalin)、黃芩素 (Baicalein)、漢黃岑素(wogomin)、漢黃岑苷(Wogonoside)等四種成分。黃岑苷(黃岑素-7-0-葡萄糖醛酸苷)制劑臨床上已用于呼吸道感染、急性扁桃體炎、咽炎、慢性阻塞性肺病、傳染性肝炎、急慢性胃腸炎及細菌性痢疾、腎盂腎炎等的治療。近年來研究發現，黃芩素同黃芩苷有相類似的藥理作用，但抗菌抗病毒活性及抗菌譜均優于黃芩苷。
黃芩素分子中帶有三個鄰位的酚羥基，容易被氧化成為醌類化合物，化學性質不穩定。
研究表明，黃芩素親水性和親脂性均較差，水中溶解度O. 026mg/ml，正己烷中不溶,大豆油中溶解度為O. 33mg/m。
受理化性質的限制，黃芩素或漢黃芩素制劑研究存在以下問題
1、口服制劑生物吸收差
口服制劑服用后需先崩解、分散和溶出(與藥物親水性有關)，使活性成分與胃腸粘膜充分接觸，然后利用活性成分的親脂性使其透過粘膜被吸收進入體循環。
對于黃芩素活性成分，如直接制成口服制劑，因親水性和親脂性均較差，不利于溶出與吸收。
2、無法滿足注射給藥或粘膜給藥制劑設計和制備的要求
黃芩素在中性及酸性條件下穩定性良好，但在pH < 7. 5時黃芩素溶解度極低，不能滿足劑量要求；當pH > 8. 5，藥物溶解度增大，但在72小時后幾乎全部發生降解，化學性質不穩定。
為將黃芩素制成注射給藥制劑，CN1562147A公開了一種“黃芩提取物凍干粉針劑及其制備方法”，由黃芩提取物22 80%、堿性溶解劑If 75%、抗氧劑、絡合劑I 12%和填充劑I 30%組成。基于黃芩素的溶解度和穩定性特征，該專利將pH值限定在7. 45 8. 0，這種要求難以滿足產業化的要求。此外，制成的凍干粉在用生理鹽水或葡萄糖注射液稀釋時可能發生配伍變化，導致物理性質和化學性質的改變。
為改善黃芩素理化性質，有文獻對其脂質體進行了研究。但脂質體存在包封率低、 長期貯存易泄漏、不易產業化等缺陷，使產品開發和臨床應用受到限制。
為制備穩定的注射給藥制劑，滿足臨床用藥需求，本發明人曾試圖將黃芩素制成水包油(0/W)脂肪乳劑，以提高制劑載藥量、提高長期貯存的穩定性。研究發現，黃芩素親脂性較差，在大豆油中溶解度僅O. 3mg/ml,中鏈油為lmg/ml，油酸、油酸乙酯、肉豆蘧酸異丙酯和棕櫚酸異丙酯為O. 5mg/ml。油相中較低的溶解度難以滿足乳劑載藥量的要求，同時乳劑在滅菌時藥物易發生相轉移，黃芩素由內油相遷移至外水相，隨之出現破乳、分層和析出藥物結晶的現象。
綜上所述，黃芩素溶解度和穩定性不能滿足注射劑制備的要求，通過控制pH值制備凍干粉針，或采用亞微乳技術制備脂肪乳劑均不能獲得滿意的結果。
80年代,意大利學者Bombardelli等在研究脂質體時,發現許多天然活性成分與磷脂具有特殊的親和力。國內外文獻報道，天然活性成分與磷脂在一定條件下進行復合，得到天然活性成分磷脂復合物(phytosomes或phospholipid complex),其理化性質和生物特性較原化合物均有不同程度的改變，具有較強的親脂性，可有效地提高天然活性成分在體內的吸收，顯著改變其生物有效性。
為此，本發明采用磷脂復合物技術對黃芩活性成分進行研究，在提高親脂性的基礎上制備載藥量高、滅菌時不發生相轉移、長期貯存質量穩定的脂肪乳劑，實現注射給藥或粘膜給藥的目的。此外，磷脂復合物在對黃芩活性成分親脂性改善的同時，還可提高其在水中的分散性，因此，對提高口服制劑的生物利用度和有效性具有重大現實意義。發明內容
本發明的目的就是提供一種黃芩天然活性成分的磷脂復合物，從而解決上述黃芩天然活性成分水溶性和脂溶性均較差，隨著溶液PH值升高溶解度增加，但在堿性條件易發生化學降解的缺點，改善黃芩活性成分的親水性和親脂性，以期提高口服制劑生物利用度， 或滿足注射給藥制劑及粘膜給藥制劑設計要求。
本發明的另外一個目的是提供該黃芩天然活性成分的磷脂復合物的制備方法。
本發明的又一個目的是提供含有黃芩天然活性成分磷脂復合物的制劑。
1、黃芩活性成分磷脂復合物
本發明所述的黃芩天然活性成分的磷脂復合物是由黃芩天然活性成分和磷脂材料復合而成，黃芩天然活性成分的重量百分比為5-75%，磷脂重量百分比為25-95%，黃芩天然活性成分是從中藥黃芩中提取分離得到的黃芩素含量在50%以上的有效部位或黃芩素含量在90%以上的有效成分以及漢黃芩素含量在50%以上的有效部位或漢黃芩素含量在90%以上的有效成分，磷脂材料是天然磷脂或合成磷脂或它們的混合物。
以黃芩素有效成分(含黃芩素為92% )進行試驗，大豆磷脂為載體材料，按藥物/ 磷脂重量比為1: 2進行投料，在一定溫度條件下進行復合，以復合率為評估標準，考察乙醇、丙酮、乙酸乙酯和四氫呋喃對復合率的影響。結果表明，不同的溶劑復合率有明顯差異， 其中以四氫呋喃為溶劑，復合率高達99%。
制備的磷脂復合物中，黃芩天然活性成分的重量百分比為優選10-30%，更優選15-25 % ;磷脂重量百分比為優選70-90 %，更優選75-85 %。
制備本發明所述的黃芩天然活性成分磷脂復合物，所用的磷脂材料可選自天然磷脂，也可選自合成磷脂，還可選自它們的混合物。其中優選天然磷脂，包括卵磷脂、豆磷脂、膽甾醇和膽酸類、海藻酸鈉、殼聚糖等。
以水、注射用大豆油和中鏈油為溶劑進行考察，結果表明，黃芩素形成磷脂復合物后，在水中可形成膠束溶液，在大豆油和中鏈油中的溶解度提高30倍以上。因此，可將黃芩苷元磷脂復合物用于各類釋藥系統的研究，如注射給藥、口服制劑、粘膜給藥及經皮給藥坐寸ο
制備本發明所述的黃芩天然活性成分磷脂復合物的方法可選自以下兩種方法
其中一種方法包括將黃芩天然活性成分與磷脂材料混合，加有機溶劑溶解，攪拌， 蒸發去除有機溶劑，真空干燥即得。
另一種方法包括取黃芩天然活性成分與磷脂材料，分別用不同的有機溶劑溶解， 混合后攪拌，蒸發去除有機溶劑，真空干燥即得。
上述方法中使用的有機溶劑選自乙醇、甲醇、苯甲醇、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃或它們的混合物。
2、載藥磷脂復合物注射用凍干粉針
本發明還提供了磷脂復合物的制劑，其中該制劑是注射用凍干粉針或口服制劑。
所述磷脂復合物的制劑的制備方法包括，將載藥磷脂復合物溶于水中，加入適量的支撐劑，無菌過濾后和除熱原后，經冷凍干燥即可制得注射用凍干粉針，臨用時用萄葡糖或生理鹽水稀釋后靜滴。
3、載藥磷脂復合物口服制劑
載藥磷脂復合物可用于各類釋藥系統的制備，包括經皮釋藥和口服制劑。制備口服制劑時可以將黃芩天然活性成分的磷脂復合物與藥劑學上常用的輔料混合，采用特定的制備工藝，制成片劑、膠囊、顆粒劑、滴丸和軟膠囊。
取黃芩天然活性成分磷脂復合物適量，2_8°C放置24小時，粉碎，加入適量稀釋劑混合均勻，加入全量I %的硬脂酸鎂混勻，裝入硬膠囊中，即得。
取黃芩天然活性成分磷脂復合物溶于植物油中，采用壓制法或滴制法即可制備軟膠囊。
根據臨床用藥需求，還可將黃芩天然活性成分磷脂復合物制成片劑、顆粒劑和滴丸等。
4、載藥磷脂復合物脂肪乳及其制劑
黃芩活性成分磷脂復合物不僅可直接制成凍干粉、經皮釋藥制劑和各類口服制劑，還可利用其親脂性，將其溶于油相中制成粒徑在600nm以下的水包油(0/W)脂肪乳。
黃芩活性成分磷脂復合物脂肪乳可采用如下方法制備將載藥磷脂復合物、乳化劑及脂溶性成分溶于植物油中作為油相，水溶性成分溶于注射用水形成水相。油相和水相分別加熱到60 80°C，在攪拌下將油相緩緩地加入水相，高速剪切形成初乳。初乳迅速冷卻后，轉移至高壓均質機中進行均質，控制乳滴粒徑在600nm以下，即得。
黃芩活性成分磷脂復合物脂肪乳中的油相與水相比例可控制在1: 30至1: 3。
制備本發明所述的黃芩活性成分磷脂復合物脂肪乳，所用 的油相包含長鏈、中鏈脂肪酸，長鏈、中鏈脂肪酸酯，長鏈脂肪醇及上述幾種的混合物，具體可選自大豆油、蓖麻油、亞油酸、玉米油、橄欖油、花生油、棉籽油、油酸、單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯、中鏈脂肪酸的甘油酯、十六醇等；所用的乳化劑為非離子表面活性劑和天然表面活性劑，非離子表面活性劑可選自脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯脂肪醇醚類、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、山梨醇及失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯類、Vitamin E衍生物類、聚氧烯烴整體共聚表面活性劑，天然表面活性劑可選自卵磷脂、豆磷脂、膽留醇和膽酸類、海藻酸鈉、殼聚糖等；所用的助乳化劑是刺激性小的聚乙二醇(PEG)類和聚氧烯烴整體共聚表面活性劑(泊洛沙姆類)；所用的穩定劑為油酸、PEG類、甘油、木糖醇、山梨醇(糖)醇和甘露醇；所述的其他添加劑是指抗氧劑和抑菌劑。
脂肪乳經熱壓滅菌或無菌過濾，可制得注射用小針劑和輸液，加入支撐劑經冷凍干燥后還可制成注射用干乳劑。
采用不同的裝置，可將脂肪乳分裝成供眼粘膜、鼻·粘膜、口腔粘膜或呼吸道粘膜用的滴劑、噴霧劑或氣霧劑，還可制成肺部吸入制劑。
具體實施方式
為進一步說明本發明方法的制備工藝和所體現的創新性，特列出以下實施例，但本發明的權利保護并不僅限于實施例描述的內容。
實施例1:載藥磷脂復合物(I)
取黃岑素有效成分O. 6g,大豆磷脂3. 66g,加入四氫呋喃40ml,40°C復合I小時后， 旋轉蒸發去除四氫呋喃，經真空干燥12小時以上(20 30°C )，即得載藥磷脂復合物，密閉包裝，放入冰箱冷藏保存。
實施例2 :載藥磷脂復合物(II)
取黃岑素有效成分O. 6g,大豆磷脂3. 62g,加入預熱至4011C的丙酮40ml, 4011C復合 I小時后，旋轉蒸發去除溶劑，經真空干燥12小時以上(20 30°C )，即得載藥磷脂復合物， 密閉包裝，放入冰箱冷藏保存。
實施例3 :載藥磷脂復合物(III)
取黃芩素有效成分O. 4g，大豆磷脂2. 43g，加入預熱至40°C的乙醇丙酮60ml，40°C 復合2小時后，旋轉蒸發去除溶劑，經真空干燥12小時以上(20 30°C )，即得載藥磷脂復合物，密閉包裝，放入冰箱冷藏保存。
實施例4 :載藥磷脂復合物(IV)
取黃芩素有效成分O. 6g，大豆磷脂3. 65g，加入乙酸乙酯40ml，40°C復合I小時后， 旋轉蒸發去除溶劑，經真空干燥12小時以上(20 30°C )，即得載藥磷脂復合物，密閉包裝，放入冰箱冷藏保存。
實施例5 :載藥磷脂復合物復合率考察
取以上四種實施例制備的復合物，采用高效液相色譜法測定復合率，結果如下
表1:磷脂復合物粒徑及復合率測定結果
權利要求
1.一種黃芩天然活性成分的磷脂復合物，由黃芩天然活性成分和磷脂材料復合而成， 黃芩天然活性成分的重量百分比為5-75%，磷脂重量百分比為25-95%，黃芩天然活性成分是從中藥黃芩中提取分離得到的黃芩素含量在50%以上的有效部位或黃芩素含量在 90%以上的有效成分，或者漢黃芩素含量在50%以上的有效部位或漢黃芩素含量在90% 以上的有效成分，磷脂材料是天然磷脂或合成磷脂或它們的混合物。
2.根據權利要求1所述的磷脂復合物，其特征在于，其中黃芩天然活性成分的重量百分比為10-30% ;磷脂重量百分比為70-90%。
3.根據權利要求2所述的磷脂復合物，其特征在于，其中黃芩天然活性成分的重量百分比為15-25% ;磷脂重量百分比為75-85%。
4.根據權利要求1、2或3所述的磷脂復合物，其特征在于所述的磷脂材料選自卵磷脂、 豆磷脂、膽留醇、膽酸類、海藻酸鈉和殼聚糖中的一種或多種。
5.制備權利要求1-4中任一項所述的磷脂復合物的方法，它包括將黃芩天然活性成分與磷脂材料混合，加有機溶劑溶解，攪拌，蒸發去除有機溶劑，真空干燥即得。
6.制備權利要求1-4中任一項所述的磷脂復合物的方法，它包括取黃芩天然活性成分與磷脂材料，分別用不同的有機溶劑溶解，混合后攪拌，蒸發去除有機溶劑，真空干燥即得。
7.根據權利要求5或6所述的制備方法，其特征在于有機溶劑選自乙醇、甲醇、苯甲醇、 丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃或它們的混合物。
8.含有權利要求1-4中任一項所述的磷脂復合物的制劑，其特征在于它是口服制劑或注射用凍干粉針。
9.根據權利要求8所述的制劑，其特征在于，將黃芩天然活性成分的磷脂復合物與藥劑學上常用的輔料混合，采用特定的制備工藝，制成片劑、膠囊、顆粒劑、滴丸和軟膠囊。
10.根據權利要求8所述的制劑，其特征在于將黃芩天然活性成分的磷脂復合物分散于水中，加入支撐劑和抗氧劑，經O. 22 μ m微孔濾膜過濾，采用冷凍干燥工藝制備而得注射用凍干粉針。
全文摘要
本發明公開了一種黃芩天然活性成分的磷脂復合物及其制劑制備方法。黃芩天然活性成分系指從中藥黃芩中提取分離得到的黃芩素(Baicalein)有效部位(黃芩素含量在50%以上)或有效成分(黃芩素含量在90%以上)以及漢黃芩素(wogomin)有效部位(漢黃芩素含量在50%以上)或有效成分(漢黃芩素含量在90%以上)。黃芩天然活性成分水溶性和脂溶性均較差，隨著溶液pH值升高溶解度增加，但在堿性條件易發生化學降解。黃芩天然活性成分理化性質的不足使其無法制成注射給藥制劑，口服后生物利用度較低。本發明通過磷脂復合物技術，使黃芩活性成分的水分散性和親脂性明顯改善，在此基礎上可制備高生物利用度口服制劑，或者制成注射用凍干粉針，或制成脂肪乳劑，滿足注射或粘膜給藥的要求。
文檔編號A61P13/12GK102988484SQ20121035000
公開日2013年3月27日 申請日期2006年6月12日 優先權日2006年6月12日
發明者劉玉玲, 曲敬來, 溫純青, 溫育青, 曾曉蓮, 劉家琛, 高雪 申請人:北京五和博澳醫藥科技發展有限公司