專利名稱：三氧化二砷可控釋放的球囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物球囊，具體為三氧化二砷可控釋放的球囊及其制備方法，可用于PTCA手術(shù)及裸支架聯(lián)合使用。
背景技術(shù)：
三氧化二砷(As2O3)是中藥砒霜的主要成分，在我國(guó)的醫(yī)學(xué)研究中它曾被用于治療惡性腫瘤等多種疾病。天然砷劑化合物作為一種藥物，在我國(guó)也已經(jīng)有了千余年的應(yīng)用歷史，20世紀(jì)70年代，血液內(nèi)科醫(yī)生用As2O3治療早幼粒細(xì)胞白血病，獲得了顯著的療效。 近年As2O3也用于實(shí)體腫瘤的治療。張卓琦等人以及邵建偉等人研究發(fā)現(xiàn)，它對(duì)VSMCs有抗增殖、促凋亡及阻滯細(xì)胞周期的作用，對(duì)于可能減少體內(nèi)血管支架植入部位新生內(nèi)膜中細(xì)胞數(shù)量、減低內(nèi)膜厚度具有重要意義。
冠心病(CoronaryAtherosclerotic Heart Disease,冠狀動(dòng)脈性心臟病)是目前最為常見(jiàn)的一種心臟疾病，多因自身體內(nèi)脂質(zhì)代謝失常，使得向液中的脂質(zhì)沉著在原本光滑的動(dòng)脈內(nèi)膜上，由少變多堆積形成斑塊，這些斑塊漸漸增多造成動(dòng)脈腔狹窄，使血流受阻，導(dǎo)致心臟缺血，產(chǎn)生心絞痛，甚至猝死。
經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)血管成形術(shù)(Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty)是一種心臟導(dǎo)管技術(shù)，多指冠狀動(dòng)脈球囊擴(kuò)張術(shù)，是目前所有冠心病介入治療技術(shù)的最為成熟的。具體來(lái)講是通過(guò)大腿根部的股動(dòng)脈或手腕上的橈動(dòng)脈，經(jīng)過(guò)血管穿刺把球囊導(dǎo)管、支架或其它器械放入冠狀動(dòng)脈里面，達(dá)到解除冠狀動(dòng)脈狹窄的目的，重建冠狀動(dòng)脈血管流。
藥物球囊(Drug Coated Balloon)是一種以導(dǎo)管為寄出的藥物輸送裝置,這一概念由Harvey Wolinsky在1991年提山，用米預(yù)防血管球囊擴(kuò)張術(shù)后的血管再狹窄。其作用機(jī)理是，通過(guò)攜帶藥物來(lái)抑制血管內(nèi)膜的增生，球囊表面所涂布的藥物在到達(dá)病變部位時(shí)， 通過(guò)加壓擴(kuò)張球囊使球囊擴(kuò)張病變部位，同時(shí)所涂布的藥物在此進(jìn)行持續(xù)釋放，使血管壁充分?jǐn)z取藥物進(jìn)而抑制再狹窄的發(fā)生。藥物球囊方法不必進(jìn)行放射治療，不用聚合體或其它持續(xù)的釋放技術(shù)，就可以使藥物輸送到球囊所能及的所有區(qū)域。
目前常見(jiàn)的藥物球囊多是紫杉醇和雷帕霉素作為藥物涂層的，其中紫杉醇藥物是首先應(yīng)用到藥物球囊上的，因研究發(fā)現(xiàn)紫杉醇的單次接觸后血管壁對(duì)其的攝取及生物利用度明顯要高于雷帕霉素，因此紫杉醇藥物球囊也較早在歐洲上市。2004年，Scheller醫(yī)生在《Circulation》上發(fā)表了關(guān)于藥物球囊有效預(yù)防再狹窄的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，PACC0CATH藥物球囊的臨床試驗(yàn)結(jié)果，研究表明紫杉醇藥物球囊與普通球囊相比，在晚期管腔丟失、再狹窄率及主要心血管事件率等方面，藥物球囊均要優(yōu)于普通球囊。
也有研究表明，藥物球囊的明顯優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在支架內(nèi)再狹窄的治療方面，無(wú)論是治療裸支架的再狹窄還是藥物涂層支架的再狹窄，藥物球囊的優(yōu)勢(shì)均得到了認(rèn)可，如何使球囊盡可能多的攜帶藥物，同時(shí)保證藥物在球囊通過(guò)導(dǎo)管輸送到病變部位的過(guò)程中不被流動(dòng)的血液沖刷掉，成為制藥本領(lǐng)域技術(shù)發(fā)展的一個(gè)關(guān)鍵瓶頸，高劑量的紫杉醇藥物球囊3和新型藥物涂層的球囊也都在研究當(dāng)中，具有十分重要的研究意義。
As2O3是一種水溶性藥物，由于跟常用的聚合物載體溶解性存在差異，使藥物與載體在噴涂過(guò)程中呈現(xiàn)二相分離，如CN200510023714. 5專利、CN1413594A專利所公開(kāi)的三氧化二砷噴涂技術(shù)，均采用藥劑與載體在溶劑中混合后一起噴涂。但As2O3密度較大，易沉淀， 因此使得噴涂后的藥物含量、均勻性受到限制，同時(shí)在聚合物涂層內(nèi)藥物之間形成了不規(guī)則的通道，使藥物釋放的穩(wěn)定性難以控制，再狹窄的抑制效果較差，同時(shí)增加了臨床治療的風(fēng)險(xiǎn)，因此理想而有效的藥物球囊的藥物釋放控制是必需的。
目前現(xiàn)有的藥物球囊，一般多采用紫杉醇、雷帕霉素、肝素等作為藥物，如專利 20101239216A, 200920205723. X，200910084768. O, 200710150413. 8，也有在球囊材質(zhì)中參入藥物成分，使其逐漸釋放藥物，如國(guó)際申請(qǐng)W08911882A，有的球囊的球體上結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)上獨(dú)具匠心，將球囊外表面設(shè)計(jì)成具有凹凸的非平面結(jié)構(gòu)，以提高藥物吸附，或者采用球囊自身的三瓣折疊或者四瓣折疊，在折翼處形成藥物貯藏室，如專利201010121627. 4， 200920268650. 9，也有將球囊導(dǎo)管主體結(jié)構(gòu)進(jìn)行改變，將傳統(tǒng)球囊結(jié)構(gòu)改變成偏心中空式的球囊導(dǎo)管，或者形成多個(gè)腔的球囊導(dǎo)管，使其具有導(dǎo)絲腔、球囊擴(kuò)充腔利載藥腔，如專利 201010520201. 6,201110261928. I。但是上述專利，在藥物選取中，均舍棄了三氧化二砷藥物，使其在本領(lǐng)域中的應(yīng)用目前尚屬一片空白，且藥物位于涂層表面，使得球囊產(chǎn)品自身的藥物存在著非術(shù)中的藥物損失及給藥不均，同時(shí)，球囊球體結(jié)構(gòu)改變也增加了產(chǎn)品在臨床手術(shù)中使用的風(fēng)險(xiǎn)，從而影響了產(chǎn)品的治療效果。
因此，現(xiàn)有的藥物球囊還不能很好的滿足臨床使用的需求。可見(jiàn)，本領(lǐng)域市場(chǎng)中仍然需要一種便捷、高效、性價(jià)比更高的藥物球囊。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新型的藥物球囊，涉及一種三氧化二砷可控釋放的藥物球囊及其制備方法。
本發(fā)明的三氧化二砷可控釋放的球囊，主要包括球囊主體、涂敷在球囊主體上的聚合物涂層及負(fù)載在聚合物涂層上的三氧化二砷藥物。涂敷在球囊主體上的聚合物涂層， 其材質(zhì)可以為降解性材料，也可以為非降解性材料，涂層材料可以是聚氨酯、帶有生物活性的聚氨酯、聚酯及其共聚物的一種或者一種以上。球囊材質(zhì)為尼龍、尼龍彈性體、Pebax等材質(zhì)構(gòu)成。
涂敷在球囊主體上的聚合物涂層表面具有凹孔，凹孔彼此間有間隔，三氧化二砷藥物顆粒填滿在凹孔中，形成獨(dú)立顆粒群，使得藥物之間彼此隔絕，如同“孤島” 一般，使藥物可控釋放。
本發(fā)明的三氧化二砷可控釋放的球囊，其中三氧化二砷藥物含量為O. 05-5. OOug/ mm2，優(yōu)選三氧化二砷藥物含量為O. 10-2. 00ug/mm2,最佳三氧化二砷藥物含量為 O. 50-1. 00ug/mm2，三氧化二砷藥物重量與聚合物涂層重量的比為O. I 9. 9到9. 9 0.1， 其中二者重量之比優(yōu)選為O. 2-15. O,最佳重量之比為O. 5-1. 5。負(fù)載在聚合物涂層上的三氧化二砷藥物顆粒或其獨(dú)立顆粒群的粒徑大小為O. 01-100. OOum，優(yōu)選粒徑大小為 0. 01-60. 00um，最佳粒徑大小為 0. 05-50. OOum。
本發(fā)明的三氧化二砷可控釋放的球囊，在擴(kuò)張過(guò)程中短時(shí)間內(nèi)僅有三氧化二砷藥物快速釋放，在球囊輸送至病灶部位后，球囊加壓不低于6atm時(shí)，三氧化二砷藥物釋放量不少于其總含量的40%，球囊加壓不低于IOatm時(shí)，三氧化二砷藥物釋放量不少于其總含量的80%,球囊加壓不低于14atm時(shí),三氧化二砷藥物釋放量不低于其總含量的90%。
本發(fā)明的三氧化二砷可控釋放的球囊，球囊主體表面涂布的聚合物涂層由于具有一定的延展性及彈拉性，可以隨同球囊主體在加壓擴(kuò)張過(guò)程中一同擴(kuò)張，聚合物涂層表面的凹孔在此狀況下被撕拉擴(kuò)大，凹孔中包裹的三氧化二砷藥物顆粒被釋放到血管中，被血管壁所攝取。球囊減壓褶皺抽同時(shí)，聚合物涂層也一同被褶皺取出。
本發(fā)明的三氧化二砷可控釋放的球囊，其制備方法如下
在球囊主體表面噴涂一層聚合物涂層，在涂層表面形成針刺凹孔，再向涂層表面噴涂一層三氧化二砷藥物顆粒，使顆粒填充入凹孔中，用激光打磨涂層表面，使三氧化二砷藥物顆粒僅保留在涂層凹孔中，抽真空使球囊折翼。其中，球囊涂層表面凹孔分布為4-8 個(gè)/mm2，優(yōu)選凹孔數(shù)量分布為4-6個(gè)/mm2，最佳凹孔數(shù)量分布為5個(gè)/mm2，凹孔彼此間距為 O. 08-0. 25_，優(yōu)選凹孔的間距為O. 10-0. 20_，最佳凹孔的間距為O. 10-0. 15mm。
綜上所述，本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明的三氧化二砷可控釋放球囊由于球囊主體表面涂敷一層聚合物涂層，且聚合物涂層表面具有凹孔結(jié)構(gòu)，使得其對(duì)三氧化二砷藥物的吸附量大大提高，且保證了在球囊輸送過(guò)程中，球囊所攜帶的藥物被血液沖刷的損失率大大降低，有效到達(dá)病變部位起到治療作用。可有效用于PCTA手術(shù)及與裸支架聯(lián)合使用。


圖I是本發(fā)明的三氧化二砷可控釋放球囊主體結(jié)構(gòu)示意圖
圖2是本發(fā)明的三氧化二砷可控釋放球囊的球囊主體及其藥物涂層放大示意圖
附圖2中標(biāo)記及相應(yīng)名稱1_三氧化二砷藥物及聚合物涂層；2_球囊主體
圖3是本發(fā)明的三氧化二砷可控釋放球囊在加壓200%時(shí)部分球囊主體及其藥物涂層放大示意圖附圖3中標(biāo)記及相應(yīng)名稱3-凹孔；4_聚合物涂層；5_三氧化二砷藥物顆粒具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例及附圖，對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步地詳細(xì)說(shuō)明，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。
參見(jiàn)圖2至圖3所示，本發(fā)明的三氧化二砷可控釋放球囊的球囊外表面涂布有聚合物涂層，聚合物涂層表面具有凹孔結(jié)構(gòu)，該凹孔結(jié)構(gòu)由特制的凹孔針針扎所得，凹孔中填滿了三氧化二砷藥物顆粒，使得三氧化二砷藥物顆粒或獨(dú)立顆粒團(tuán)猶如“孤島” 一般，以便藥物的可控釋放。
一種上述三氧化二砷可控釋放球囊的制備方法，采用噴涂方式向球囊的球體外表面噴涂聚合物涂層，涂層厚度為O. 08-0. 12mm，在涂層表表面形成針刺凹孔，凹孔的直徑為l-50um，凹孔深度為O. 001-0. 05mm,按照三氧化二砷藥物重量與聚合物涂層重量的比為O.I 9. 9到9. 9 O. I的比例配置三氧化二砷藥物顆粒，將藥物顆粒噴涂涂層表面，使顆粒填充入凹孔中，最后抽真空使球囊折翼成型。
按照上述方法制備的三氧化二砷可控釋放的球囊，在球囊壓力檢測(cè)過(guò)程中顯示其耐壓強(qiáng)度并未發(fā)生改變，且實(shí)驗(yàn)過(guò)程中未發(fā)生球囊破裂，球囊直徑增加與加壓強(qiáng)度稱線性遞增相關(guān)，說(shuō)明本發(fā)明產(chǎn)品可滿足PTCA手術(shù)及支架植入手術(shù)中對(duì)球囊導(dǎo)管的性能要求。相關(guān)數(shù)據(jù)如表I。
表1Φ2. 25mm三氧化二砷可控釋放球囊耐壓檢測(cè)數(shù)據(jù)
權(quán)利要求
1.一種帶有三氧化二砷可控釋放的球囊，其特征在于，所述三氧化二砷可控釋放的球囊包括球囊主體、三氧化二砷藥物與控制三氧化二砷藥物釋放的聚合物涂層，其中聚合物涂層表面具有凹孔，在擴(kuò)張過(guò)程中僅有三氧化二砷快速釋放。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述三氧化二砷可控釋放的球囊，其特征在于，球囊聚合物涂層表面具有凹孔，凹孔彼此間有間隔，三氧化二砷藥物顆粒填滿在凹孔中，形成獨(dú)立顆粒群，使得藥物之間彼此隔絕，如同“孤島” 一般，使藥物可控釋放。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述三氧化二砷可控釋放的球囊，其特征在于，所述的球囊上，三氧化二砷藥物含量為0. 05-5. 00ug/mm2,優(yōu)選三氧化二砷藥物含量為0. 10-2. 00ug/mm2,最佳三氧化二砷藥物含量為0. 50-1. 00ug/mm2 ;三氧化二砷藥物重量與聚合物涂層重量的比為0.1 9. 9到9. 9 0. 1，二者重量之比優(yōu)選為0.2-15. 0，其中最佳重量之比為0.5-1. 5，三氧化二砷藥物顆粒或其獨(dú)立顆粒群的粒徑大小為0. 01-100. OOum,優(yōu)選粒徑大小為0.01-60. 00um，最佳粒徑大小為 0. 05-50. 00um。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述三氧化二砷可控釋放的球囊，其特征在于，在球囊輸送至病灶部位，加壓不低于6atm時(shí)，三氧化二砷藥物釋放量不少于其總含量的40 %，球囊加壓不低于IOatm時(shí),三氧化二砷藥物釋放量不少于其總含量的80%,球囊加壓不低于14atm時(shí),三氧化二砷藥物釋放量不低于其總含量的90%。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述三氧化二砷可控釋放的球囊，其特征在于，球囊表面的聚合物涂層，其材質(zhì)可以為降解性材料，也可以為非降解性材料，涂層材料可以是聚氨酯、帶有生物活性的聚氨酯、聚酯及其共聚物的一種或者一種以上。
6.根據(jù)權(quán)力要求I所述三氧化二砷可控釋放的球囊，其特征在于，所述的球囊，球囊材質(zhì)為尼龍，或者尼龍彈性體，或者Pebax等材質(zhì)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6所述的三氧化二砷可控釋放球囊的制備方法，其特征在于，包括下述處理步驟，在球囊主體表面激光噴涂一層聚合物涂層，在涂層表面形成針刺凹孔，再噴涂三氧化二砷顆粒，使其填充入凹孔中，激光打磨涂層表面，抽真空使球囊折翼。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的三氧化二砷可控釋放球囊的制備方法，其特征在于，球囊涂層表面凹孔分布為4-8個(gè)/mm2，優(yōu)選凹孔數(shù)量分布為4_6個(gè)/mm2，最佳凹孔數(shù)量分布為5個(gè)/mm2，凹孔彼此間距為0. 08-0. 25mm，優(yōu)選凹孔的間距為0. 10-0. 20mm，最佳凹孔的間距為0.10-0. 15mm。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種帶有二氧化二砷可控釋放的藥物球囊，利用三氧化二砷快速水溶的特點(diǎn)，在球囊表面涂敷三氧化二砷、緩釋層，在緩釋層形成抑制三氧化二砷釋放的均勻微型凹孔，通過(guò)調(diào)節(jié)凹孔的尺度，使球囊擴(kuò)張過(guò)程中，凹孔被擴(kuò)張成微孔，實(shí)現(xiàn)三氧化二砷在血管壁快速釋放并在血管壁表面均勻富集，利用細(xì)胞的快速吞噬，抑制細(xì)胞的增生，由此達(dá)到抑制再狹窄的功效，本球囊可以用于PTCA手術(shù)的擴(kuò)張及其與裸支架聯(lián)合使用，降低藥物支架涂層材料對(duì)再狹窄的影響。
文檔編號(hào)A61M29/02GK102974026SQ20121035280
公開(kāi)日2013年3月20日 申請(qǐng)日期2012年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月21日
發(fā)明者霍勇, 馬曉意, 馬麗娟 申請(qǐng)人:北京美中雙和醫(yī)療器械有限公司