專利名稱：一種用于治療過敏性鼻炎或哮喘的藥物組合物及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種用于治療過敏性鼻炎或哮喘的藥物組合物及其應用，特別涉及一種利用華蟾素制備得到的用于治療過敏性鼻炎或哮喘的滴鼻劑及其應用。屬于生物制藥領域。
背景技術：
塵螨是一種世界性分布的最強烈過敏原。屋塵螨屬于蜘蛛綱類微生物，只有O. 1-0. 5um大小,每平方米屋內空間，有成千上萬只螨存在，床上用品是塵螨最好的樂園。變應原反應的誘發是塵螨排泄物小糞球顆粒，與灰塵結合存在于空氣中，經呼吸道吸入，就會引起折磨人的過敏癥狀(其特點是早上特別明顯)。 經呼吸道侵入屋塵螨，屋塵螨排泄物顆粒及變應原，是一種世界性分布最強烈的過敏原。80%以上的過敏性鼻炎、反復咳嗽、哮喘，均和屋塵螨變應原有關。有效控制屋塵螨變應原過敏反應，可以避免過敏層次惡化，(從鼻炎惡化到哮喘)的多元過敏。以往的治療主要是用脫敏制劑(屋塵螨變應原)進行脫敏，和激素類藥物緩解癥狀的治療。對部分人可能會得到暫時控制和緩解，但不久后過敏癥狀仍會反復發作，尤其是其它誘因，如喝酒、接觸冷空氣、吃刺激性辛辣食物，瞬間即會發作。鼻部是與外界暴露最先接觸區，也是屋塵螨經此侵入的最捷徑渠道。一旦這道防御屏障被突破，便會引起哮喘發作。有效阻止和減輕鼻部變應原，是防止呼吸道變應原進一步侵入的要點。有效殺滅存在于鼻道內螨蟲，并清除其排泄物，使螨蟲數量和排泄物相應減少，不致引起變應原反應。通過維持數周或更長時間治療，待機體免疫功能建立和鼻部防御屏障恢復。有可能是對過敏原的一個根本性控制途徑，使得過敏癥狀不再發作。華蟾素為干蟾皮提取加工制成。臨床及實驗研究表明它具有抗腫瘤、提高機體免疫功能、減輕放化療副作用及抑制乙肝病毒復制等作用。蟾毒靈(Bufalin)、脂蟾毒配基(resibufogenin)、華蟾酥毒基(cinobufagin)是傳統中藥蟾蜍中的蟾毒內酯類成分,屬強心苷類物質。文獻報道蟾毒靈在極低濃度下即能誘導胃癌、腸癌等多種腫瘤細胞分化及凋亡，可抑制腫瘤血管生成，并可恢復耐藥腫瘤細胞對化療藥物的敏感性。蘇永華，黃雪強等對華蟾素注射液中蟾毒靈等蟾毒內酯類成分的含量進行了檢測，結果顯示華蟾注射液中蟾毒靈濃度約為O. 333 μ g/ml，理論上講已到達有效作用所需濃度的低限，因此認為蟾毒靈可能是華蟾注射液中抗腫瘤的有效成分(華蟾素注射液中蟾毒內酯類成分含量檢測，蘇永華，黃雪強等，《中成藥》2003年第01期)。本發明將華蟾素用于過敏性鼻炎及/或哮喘的治療，意外發現華蟾素經滴鼻注射后能夠緩解過敏癥狀，且長期使用可以達到根治過敏性鼻炎及哮喘的目的。因此，申請人提出了本發明。

發明內容
本發明所要解決的技術問題是提供一種能夠對過敏原達到根本性控制，使得過敏癥狀不再發作的藥物制劑。研究發現，華蟾素，即干蟾皮提取物除對抗腫瘤有明顯作用外，還具有解毒、消腫，抑制病原微生物生長，增強機體免疫的功效。本發明的發明人在多年從事過敏性鼻炎或哮喘研究的基礎上，積累了大量經驗，經研究發現，華蟾素對屋塵螨所致的變應原過敏反應有強效抑制作用，雖然機理尚不十分明了，但經臨床證實，華蟾素是迄今為止發現的對屋塵螨變應原所致過敏反應最有效藥物之一。華蟾素在過敏性鼻炎或哮喘的治療上具有意想不到的突出效果，且其作為一種中藥制劑，不會對患者產生任何的毒副作用，并且能夠通過提高人體免疫力，重建免疫屏障從而達到根治過敏性鼻炎或哮喘的目的。因此，本發明提出了華蟾素在制備治療過敏性鼻炎或哮喘藥物中的應用。 進一步的，本發明提供了一種用于治療過敏性鼻炎或哮喘的藥物組合物，其特征在于所述的組合物是通過將華蟾素以及復方甘草酸苷注射液溶于生理鹽水溶液中制備得到的。在本發明中，優選的，每20ml所述的復方甘草酸苷注射液中含有甘草酸苷(Glycyrrhizin) 40mg> 甘氨酸(Aminoacetic Acid) 400mg> 鹽酸半胱氨酸(CysteineHydrochloride)20mgo在本發明中，優選的，所述的華蟾素為華蟾素注射液，其與復方甘草酸苷注射液體積之和占總體積的10%-20% (v/v )，其中，華蟾素注射液與復方甘草酸苷注射液的體積比為1-2:1。所述的“總體積“是指華蟾素注射液、復方甘草酸苷注射液以及生理鹽水溶液混合后的體積。本發明還提供了所述的藥物組合物在制備治療過敏性鼻炎或哮喘藥物中的應用。優選的，所述的藥物為滴鼻劑。在本發明具體實施例中，所述的滴鼻劑命名為金蟾生物酶滴鼻劑。通過臨床試驗觀察發現，本發明的滴鼻劑經鼻腔點滴，可以對屋塵螨及屋塵螨排泄物有效抑制、清除。增強免疫功能，恢復防御屏障，是一種根本性去除變應原反應有效措施。符合世界衛生組織推薦的對癥+對因的理性化治療方案。使人們對遷延不愈的過敏性鼻炎、哮喘看到了根治的希望。相較于現有技術，本發明的優點在于I、經鼻腔滴入藥液，能夠抑制、殺滅鼻腔內病原微生物(塵螨)，和呼吸道的屋塵螨。使得鼻腔內屋塵螨的數量得到有效控制，使其不足以誘發過敏原癥狀發作。2、對螨蟲排泄物顆粒溶解、清除，加之螨蟲數量減少，排泄物相應減少，以致變應原不足以誘發過敏癥狀發作。3、本發明的滴鼻劑能提高免疫細胞抗變應原反應，提高機體免疫力，根本性去除屋塵螨變應原對人體的傷害。4、過敏性鼻炎常合并其它病原菌的炎癥，本發明滴鼻劑對大多數病菌有抑制作用，能夠減輕鼻粘膜炎癥水腫，改善通氣。
5、本發明的滴鼻劑作為一種中藥組合物，不含激素藥，不會對患者造成任何的毒副作用，安全有效，且不會產生藥物性依賴。對運動員、在校學生特別適用。鑒于目前對于華蟾素成分的深入研究，本發明人推測華蟾素對于過敏性鼻炎或哮喘的治療中，起到主要作用的有效成分為華蟾素中的蟾毒內酯類物質。是否能夠通過提高華蟾素中蟾毒內酯類物質的含量來提高其治療過敏性鼻炎或哮喘的臨床效果，還有待于后續研究工作的證實。
具體實施例方式下面結合具體實施例來進一步描述本發明，本發明的優點和特點將會隨著描述而更為清楚。但這些實施例僅是范例性的，并不對本發明的范圍構成任何限制。本領域技術人員應該理解的是，在不偏離本發明的精神和范圍下可以對本發明技術方案的細節和形式進行修改或替換，但這些修改和替換均落入本發明的保護范圍內。
實施例I金蟾生物酶滴鼻劑的制備復方甘草酸苷注射液(購買自華北制藥集團制劑有限公司，規格20ml/支)每20ml復方甘草酸苷注射液中含有甘草酸苷(Glycyrrhizin) 40mg、甘氨酸(AminoaceticAcid) 400mg、鹽酸半胱氨酸(Cysteine Hydrochloride) 20mg,輔料為無水亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉、氨水。 將華蟾素注射液(購買自安徽金蟾生化股份有限公司，規格5ml/支)5ml以及復方甘草酸苷注射液5ml溶于90ml生理鹽水溶液中，混合均勻，按照IOml/支進行分裝。實施例2金蟾生物酶滴鼻劑的制備復方甘草酸苷注射液(購買自華北制藥集團制劑有限公司，規格20ml/支)每20ml復方甘草酸苷注射液中含有甘草酸苷(Glycyrrhizin) 40mg、甘氨酸(AminoaceticAcid) 400mg、鹽酸半胱氨酸(Cysteine Hydrochloride) 20mg,輔料為無水亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉、氨水。將華蟾素注射液(購買自安徽金蟾生化股份有限公司，規格5ml/支)5ml以及復方甘草酸苷注射液IOml溶于85ml生理鹽水溶液中，混合均勻，按照IOml/支進行分裝。實施例3金蟾生物酶滴鼻劑的制備復方甘草酸苷注射液(購買自華北制藥集團制劑有限公司，規格20ml/支)每20ml復方甘草酸苷注射液中含有甘草酸苷(Glycyrrhizin) 40mg、甘氨酸(AminoaceticAcid) 400mg、鹽酸半胱氨酸(Cysteine Hydrochloride) 20mg,輔料為無水亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉、氨水。將華蟾素注射液(購買自安徽金蟾生化股份有限公司，規格5ml/支)IOml以及復方甘草酸苷注射液IOml溶于80ml生理鹽水溶液中，混合均勻，按照IOml/支進行分裝。實施例4金蟾生物酶滴鼻劑的治療效果實驗I、病例資料過敏性哮喘病人126例。其中過敏性鼻炎患者98例，合并有哮喘者28例。年齡16-67歲，男，72例，女，54例。發作年限，最短I年半，最長20年。2、用法及用量以上受試者每天早晨經鼻腔緩慢滴入實施例I制備得到的金蟾生物酶滴鼻劑5毫升，有哮喘者，早晚各一次，每次5毫升。滴注速度可稍快，使嗓子感覺到有藥物流入。滴注時仰臥，兩鼻腔交替滴入，每分鐘控制在3-5滴，10-20分鐘內滴完。因屋塵螨長期存在，無時無刻的不斷侵入，用量時間要長一些。每日一次，每次5毫升，以1-3個月為宜。病程較長，過敏癥狀嚴重者，應鞏固用藥更長一些時間，根據病情均情掌握，長期用藥不會產生耐藥性和不良反應。·3、治療效果統計過敏性鼻炎組98例，用藥最短時間2周，最長3個月。88例患者鼻炎發作得到根本性控制，10例明顯減輕。合并有哮喘組28例，20例得到根本性控制，8例明顯減輕好轉。具體說明如下1、126例過敏性哮喘病人堅持使用本發明滴鼻劑一周后過敏性鼻炎癥狀得到顯著的抑制。用藥一個月以上，可以根本性控制鼻炎發作。2、28例合并有哮喘者，用藥一周以上，哮喘發作和咳嗽癥狀明顯減輕及發作次數減少，連續用藥2個月以上，多數患者能得到根本性控制，除有輕度咳嗽和少量痰以外，哮喘基本不發作。3、對受試者的鼻粘膜、鼻息肉進行觀察發現，本發明的金蟾生物酶制劑對活躍敏感細胞有強效抑制作用，能夠減輕鼻粘膜增生，出血、水腫，對鼻甲肥厚，鼻息肉有較好的治療作用，可使水腫消退，鼻甲，鼻息肉黏膜萎縮，改善通氣量。4、大劑量鼻腔點滴，可溶解并清除螨蟲排泄物顆粒，可以從根本上控制過敏原的發作。典型病例張先生，60歲，患過敏性鼻炎、過敏性哮喘20年，做變應原過敏試驗為屋塵螨過敏。用多種激素類藥治療多年，均未起效，或只能是幾小時至一天的暫時緩解。曾做屋塵螨變應原脫敏治療2次，(1999年、2009年)未見明顯效果。經用本發明金蟾生物酶滴鼻劑治療，早晚各一次，每次5毫升，用藥一周即取得明顯效果。過敏性鼻炎得到基本控制，連續用藥I個月后，得到了根本性控制，現已半年多，一直沒犯。原來接觸辛辣刺激食物、喝酒馬上就會發作，現在接觸這些東西都沒事，鼻塞癥狀基本消除，鼻子嗅覺也恢復到正常。過去過敏性哮喘很嚴重，每天要吸入舒利迭1-2次才能有所緩解，現在基本不用了，哮喘控制的也很好，至今沒犯。療效非常顯著，困擾患者20多年的頑癥，得到了徹底根治。武女士，50歲，患過敏性鼻炎十年。每天早上5-6點鐘就發作，流鼻涕，打噴嚏持續將近I小時，幾乎所有治鼻炎的藥都用過，效果不大。用金蟾生物酶滴鼻劑每天早晨經鼻腔緩慢滴入5毫升，持續一周后，過敏性鼻炎癥狀就得到根本控制，減量用藥維持了 I個月(每2天I瓶10毫升)，已接近半年沒犯。效果良好。董某，男，17歲，在校學生。過敏性鼻炎I年多，鼻塞，流鼻涕較嚴重，晚上不能平躺睡覺，只能靠嘴呼吸。用金蟾生物酶滴鼻劑每天早晨經鼻腔緩慢滴入5毫升，用藥一周，過敏癥狀基本得到控制，現已3個多月，一直沒犯。
權利要求
1.一種用于治療過敏性鼻炎或哮喘的藥物組合物，其特征在于所述的組合物是通過將華蟾素以及復方甘草酸苷注射液溶于生理鹽水溶液中制備得到的。
2.如權利要求I所述的藥物組合物，其特征在于每20ml所述的復方甘草酸苷注射液中含有甘草酸苷40mg、甘氨酸400mg以及鹽酸半胱氨酸20mg。
3.如權利要求I或2所述的藥物組合物，其特征在于所述的華蟾素為華蟾素注射液，其與復方甘草酸苷注射液體積之和占總體積的10%-20%，其中，華蟾素注射液與復方甘草酸苷注射液的體積比為1-2:1。
4.權利要求1-3任一項所述的藥物組合物在制備治療過敏性鼻炎或哮喘藥物中的應用。
5.如權利要求4所述的應用，其特征在于所述的藥物為滴鼻劑。
全文摘要
本發明公開了一種用于治療過敏性鼻炎或哮喘的藥物組合物及其制備方法和應用，屬于生物制藥領域。本發明的一種用于治療過敏性鼻炎的藥物組合物，其是通過將華蟾素以及復方甘草酸苷注射液溶于生理鹽水溶液中制備得到的，經研究發現華蟾素對屋塵螨所致的變應原過敏反應有強效抑制作用。通過將華蟾素與復方甘草酸苷注射液混合溶于生理鹽水溶液中制備得到了本發明的一種滴鼻劑，通過臨床試驗發現，本發明的滴鼻劑能夠提高免疫細胞抗變應原反應的能力，提高機體免疫力，重建人體鼻腔內的免疫屏障，從而達到根本性去除屋塵螨變應原對人體傷害的目的。
文檔編號A61P37/08GK102836176SQ20121035322
公開日2012年12月26日 申請日期2012年9月20日 優先權日2012年9月20日
發明者趙仲光 申請人:濱海金橋醫藥科技(北京)有限公司