一種吉法酯軟膠囊及其制備方法
【專利摘要】本發明提供了一種吉法酯軟膠囊及其制備方法，該吉法酯軟膠囊，由囊殼和藥液組成，其中藥液由吉法酯、油基質組成，按照重量比計算，所述的吉法酯:油基質=1:0.5~10。本發明提供的吉法酯軟膠囊所用的輔料少，制備工藝簡單、質量穩定、安全有效，適合臨床使用和規模化生產。
【專利說明】一種吉法酯軟膠囊及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于藥物制劑領域，涉及一種吉法酯的藥物制劑及其制備方法，具體涉及一種吉法酯軟膠囊及其制備方法。
【背景技術】
[0002]消化系統是常見、多發病，同時也是一種極易復發的慢性病，迄今尚未有徹底根治的有效手段。研究表明，消化系統疾病是由胃黏膜侵襲因素(包括胃酸、胃蛋白酶、動力異常、膽酸、某些藥物、酒精、煙堿)與黏膜保護因素(包括黏膜屏障、黏膜血流、前列腺素、碳酸氫鹽分泌及上皮再生)之間失衡所致。在我國消化性潰瘍治療藥物中，主要由質子泵抑制劑類、H2-受體拮抗劑和胃黏膜保護劑構成。隨著質子泵抑制劑的問世，消化性潰瘍愈合已不是難以解決的問題，但停藥后極易復發，而胃粘膜保護劑能提高潰瘍愈合質量，減少復發，因此，臨床應用越來越多。 [0003]吉法酯屬異戊間二烯化合物，是一種胃粘膜保護劑，常用于預防和治療急慢性胃炎、胃及十二指腸潰瘍。胃粘膜自身具有防御和修復機制，包括黏液-碳酸氫鹽屏障、黏膜屏障、黏膜下血流量、細胞更新、前列腺素和生長因子保護等，能夠抵御損傷因子的損害作用，維持胃黏膜的完整性。吉法酯能夠保護胃粘膜，促進潰瘍修復愈合，增加胃粘膜前列腺素，防止粘膜電位低下，促進可溶性粘液分泌，增加可視粘液厚度，增強胃粘膜屏障，擴張胃粘膜微循環，改善血流分布。
[0004]吉法酯最初由卷心菜分離所得，后由Adami等合成而得，結構如式I所示，最早上市的劑型為軟膠囊，由日本住友制藥株式會社開發，于1979年在日本被批準上市，規格為50mg和lOOmg，隨后在日本上市的劑型有硬膠囊劑和顆粒劑。我國上市銷售的僅有片劑，商品名惠加強-G，于2001年從日本進口，生產廠家為日本生晃榮養藥品株式會社，規格為50mgo
[0005]IIIοIj 。
I
[0006]吉法酯為微黃色至黃色透明油狀液體，非常適宜做成軟膠囊劑型，關于吉法酯軟膠囊，現有技術公開如下。
[0007]日本住友株式會社開發了吉法酯軟膠囊(簡稱原研產品，下同)，規格為50mg、lOOmg，在其產品說明書中公布了產品的處方組成，由囊殼和藥液組成，其中藥液由吉法酯、花生油、聚氧乙烯氫化蓖麻油60(簡稱RH60，下同)組成；該產品使用了 RH60，存在以下缺點:(I) RH60為非離子型表面活性劑，能通過溶解生物膜脂質、增加上皮細胞的通透性從而改善藥物的吸收，但是研究發現長期的類脂質的損失可能會造成對腸胃粘膜的損害，而吉法酯作為一種胃粘膜保護劑，需要長期用藥，此影響無疑對患者的康復產生不利的影響；(2)RH60的熔點為45°C，室溫放置時為固體狀態，因此RH60的加入容易導致吉法酯內容物性狀改變，影響吉法酯軟膠囊的質量。綜上所述，RH60的加入會對胃腸道患者造成損害，同時也增加了生產成本。
[0008]日本東海膠囊株式會社和日本鶴原制藥株式會社分別于1981年9月和1984年6月上市了仿制藥吉法酯軟膠囊，其處方與原研產品相似，均含有非離子表面活性劑RH60，并未改善原研產品存在的缺點。
[0009]鑒于以上吉法酯軟膠囊，不適宜長期使用，我們仍需對吉法酯軟膠囊處方進行進一步研究，開發出輔料少、質量穩定、安全有效、適宜長期服用的軟膠囊制劑。
【發明內容】
[0010]本發明的目的在于提供一種質量穩定、安全有效的吉法酯軟膠囊及其制備方法。
[0011]本發明一方面提供了一種吉法酯軟膠囊，由囊殼和藥液組成，其中藥液由吉法酯、油基質組成，按照重量比計算，所述的吉法酯:油基質=1:0.5~10。
[0012]優選的，上述吉法酯軟膠囊，所述的吉法酯:油基質=1:0.8~8。
[0013]更優選的，上述吉法酯軟膠囊，所述的吉法酯:油基質=1:1~4。
[0014]上述吉法酯軟膠囊，所述的油基質選自是大豆油、花生油、橄欖油、椰子油、棕櫚油、油酸中的一種或幾種。
[0015]原研產品中使用的RH60為非離子型表面活性劑，主要用作增溶劑、乳化劑，即增加吉法酯的溶解性及促進吉法酯體內的吸收，但是本發明人在研究中驚奇的發現:(I)吉法酯為油狀液體，能直接分`散于油基質中形成均一的澄清溶液，制劑中可以不加入增溶劑；
(2)乳化劑的目的主要是讓吉法酯在水中自發形成均一的微乳溶液，促進吸收，本發明人考察了原研產品吉法酯軟膠囊在多種溶出介質中的溶出度，包括水、0.3%SDS(十二烷基硫酸鈉)、l%SDS、2%SDS、3%SDS、3%SDS+5%乙醇等，結果均無溶出，而原研產品吉法酯軟膠囊破殼后藥液形成大油滴漂浮于溶出介質表面，并沒有形成均一的微乳溶液，說明RH60在處方中沒有起到乳化劑的作用；(3)吉法酯為油狀液體，直接分散于油基質中，進入體內后能在體內表面活性劑膽汁鹽等的作用下乳化，經淋巴吸收，從而具有較高的生物利用度；綜上所述，RH60的加入未起到促進增加溶解度和提高生物利用度的作用，同時長期使用含有RH60的吉法酯軟膠囊，對胃腸道患者造成損害，不利于康復。
[0016]大豆油、花生油脂肪酸構成較好，含有豐富的人體必須脂肪酸亞油酸，人體消化吸收率達到90%以上；同時豆油在低溫下仍呈澄清油狀液體，價格便宜，產量大；橄欖油含有多酚抗氧化劑，穩定性較好，營養豐富，人體消化吸收率高；本發明人通過大量的實驗發現:大豆油、花生油、橄欖油與活性成分吉法酯相容性好，制備得到的吉法酯膠囊質量穩定，因此，上述所述的油基優選大豆油、花生油、橄欖油，更優選大豆油。
[0017]本發明人通過了大量的實驗，對吉法酯軟膠囊中的活性成分、油基質及其處方比例進行了優化，所得的吉法酯軟膠囊所用的輔料少，未使用影響胃腸道患者康復的輔料RH60，質量穩定，安全有效，適合長期使用。
[0018]軟膠囊的囊殼是軟膠囊制劑特有的組成部分，它有效的隔離藥物與外部接觸，保護囊殼內的藥液，使其更穩定。但軟膠囊產品中存在一個主要的問題，即隨著保存時間的延長，囊殼老化，導致崩解時間延長，軟膠囊中藥液的釋放是建立在囊殼崩解基礎上的，故囊殼對軟膠囊的藥效有較大的影響，本發明人經過大量的實驗，對囊殼中各個組成部分進行了優化配比，確保了在藥物的有效期內，軟膠囊能快速的釋放藥物，保證產品的療效。
[0019]上述吉法酯軟膠囊中，所述的囊殼主要由明膠、增塑劑、水組成，按照重量比計算，所述的明膠:增塑劑:水=1:031.6:0.8~1.2，所述的增塑劑為甘油、山梨醇中的一種或兩種的組合物。
[0020]上述吉法酯軟膠囊中，所述的囊殼中還可以加入防腐劑，所述的明膠:增塑劑:水:防腐劑=1:0.3、.6:0.8^1.2:0.0001-0.0025，所述的防腐劑選自對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯中的一種或幾種。
[0021]上述吉法酯軟膠囊中，所述的囊殼中還可以加入著色劑和/或遮光劑，所述的著色劑、遮光劑可以為本領域一般技術人員的公知的任何一種或幾種的組合物。[0022]本發明人將本發明提供的吉法酯軟膠囊與原研產品進行了等效性試驗，結果表明，本發明提供的吉法酯軟膠囊與原研產品體內過程一致，進一步確證了本發明提供的吉法酯軟膠囊與原研產品臨床療效一致，進一步保證了本發明提供的吉法酯軟囊臨床用藥的安全、有效。
[0023]本發明另一方面還提供了上述吉法酯軟膠囊的制備方法，包括如下步驟:
a、囊殼溶液的制備:將水、增塑劑加入到化膠罐中，升溫至7(T80°C，加入明膠，攪拌，抽真空，過濾，攪拌均勻，55飛5 °C左右保溫靜置，備用；
b、藥液的制備:將吉法酯、油基質混勻，備用；
C、壓制軟膠囊:用上述藥液和囊殼溶液壓制軟膠囊，干燥，包裝。
[0024]本發明提供的吉法酯軟膠囊藥液中未使用RH60，避免了長期服用含有RH60的吉法酯軟膠囊引發的不良反應,同時也改善了軟膠囊性狀，提高了質量，降低生產成本，制備工藝簡單、質量穩定、安全有效，適合臨床長期使用和規模化生產。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0025]家兔口服一粒吉法酯軟膠囊，分別于服用后的15min、30min、l.0h,2.0h,3.0h、
5.0h、8.0h靜脈取血，測定血藥濃度，繪制曲線。
[0026]圖1:實施例1樣品O月、實施例1樣品加速6月與原研藥品血藥濃度曲線對比。
[0027]圖2:實施例2樣品O月、實施例2樣品加速6月與原研藥品血藥濃度曲線對比。
[0028]圖3:實施例3樣品O月、實施例3樣品加速6月與原研藥品血藥濃度曲線對比。
[0029]圖4:實施例7樣品O月、實施例7樣品加速6月與原研藥品血藥濃度曲線對比。
[0030]圖5:實施例10樣品O月、實施例10樣品加速6月與原研藥品血藥濃度曲線對比。
[0031]圖6:實施例12樣品O月、實施例12樣品加速6月與原研藥品血藥濃度曲線對比。
【具體實施方式】
[0032]以下結合具體實施例對本發明所述內容做進一步詳細的說明。
[0033]實施例1:吉法酯軟膠囊 O處方組成:
藥液組成:吉法酯50g、大豆油50g 囊殼組成:明膠1000g、甘油300g、水1000g 2)制備方法:a、囊殼溶液的制備:將水、甘油加入到化膠罐中，升溫至70°C，加入明膠，攪拌，抽真空，過濾，攪拌均勻，60°C左右保溫靜置，備用； b、藥液的制備:將吉法酯、大豆油混勻，備用；
C、壓制軟膠囊:用上述藥液和囊殼溶液壓制軟膠囊，干燥，包裝。
[0034]實施例2:吉法酯軟膠囊 O處方組成:
藥液組成:吉法酯50g、大豆油25g 囊殼組成:明膠1000g、山梨醇600g、水900g 2)制備方法:
a、囊殼溶液的制備:將水、山梨醇加入到化膠罐中，升溫至75°C，加入明膠，攪拌，抽真空，過濾，攪拌均勻，65°C左右保溫靜置，備用；
b、藥液的制備:將吉法酯、大豆油混勻，備用；
C、壓制軟膠囊:用上述藥液和囊殼溶液壓制軟膠囊，干燥，包裝。
[0035]實施例3:吉法酯軟膠囊 O處方組成:
藥液組成:吉法酯50g、花生油40g 囊殼組成:明膠1000g、山梨醇500g、水800g 2)制備方法:
a、囊殼溶液的制備:將水、山梨醇加入到化膠罐中，升溫至78°C，加入明膠，攪拌，抽真空，過濾，攪拌均勻，60°C左右保溫靜置，備用；
b、藥液的制備:將吉法酯、花生油混勻，備用；
C、壓制軟膠囊:用上述藥液和囊殼溶液壓制軟膠囊，干燥，包裝。
[0036]實施例4:吉法酯軟膠囊 O處方組成:
藥液組成:吉法酯50g、大豆油100g 囊殼組成:明膠1000g、甘油500g、水1200g 2)制備方法:
a、囊殼溶液的制備:將水、甘油加入到化膠罐中，升溫至80°C，加入明膠，攪拌，抽真空，過濾，攪拌均勻，55°C左右保溫靜置，備用；
b、藥液的制備:將吉法酯、大豆油混勻，備用；
C、壓制軟膠囊:用上述藥液和囊殼溶液壓制軟膠囊，干燥，包裝。
[0037]實施例5:吉法酯軟膠囊 O處方組成:
藥液組成:吉法酯50g、花生油150g
囊殼組成:明膠1000g、甘油300g、山梨醇300g、水900g、對羥基苯甲酸乙酯0.1g 2)制備方法:
a、囊殼溶液的制備:將水、甘油、山梨醇加入到化膠罐中，升溫至72°C，加入明膠，攪拌，加入對羥基苯甲酸乙酯，攪拌，抽真空，過濾，攪拌均勻，58°C左右保溫靜置，備用；
b、藥液的制備:將吉法酯、花生油混勻，備用；C、壓制軟膠囊:用上述藥液和囊殼溶液壓制軟膠囊，干燥，包裝。
[0038]實施例6:吉法酯軟膠囊 O處方組成:
藥液組成:吉法酯50g、橄欖油250g
囊殼組成:明膠1000g、甘油400g、水1000g、對羥基苯甲酸乙酯 0.5g、對羥基苯甲酸丙酯0.2g2)制備方法:
a、囊殼溶液的制備:將水、甘油加入到化膠罐中，升溫至70°C，加入明膠，攪拌，加入對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯，攪拌，抽真空，過濾，攪拌均勻，60°C左右保溫靜置，備用；
b、藥液的制備:將吉法酯、橄欖油混勻，備用；
C、壓制軟膠囊:用上述藥液和囊殼溶液壓制軟膠囊，干燥，包裝。
[0039]實施例7:吉法酯軟膠囊 O處方組成:
藥液組成:吉法酯50g、大豆油200g 囊殼組成:明膠1000g、甘油400g、水1000g 2)制備方法:
a、囊殼溶液的制備:將水、甘油加入到化膠罐中，升溫至75°C，加入明膠，攪拌，抽真空，過濾，攪拌均勻，60°C左右保溫靜置，備用；
b、藥液的制備:將吉法酯、大豆油混勻，備用；
C、壓制軟膠囊:用上述藥液和囊殼溶液壓制軟膠囊，干燥，包裝。
[0040]實施例8:吉法酯軟膠囊 O處方組成:
藥液組成:吉法酯50g、棕櫚油300g
囊殼組成:明膠1000g、甘油400g、水1000g、對羥基苯甲酸甲酯2.0g、對羥基苯甲酸丁酯 0.5g
2)制備方法:
a、囊殼溶液的制備:將水、甘油加入到化膠罐中，升溫至75°C，加入明膠，攪拌，加入對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丁酯，攪拌，抽真空，過濾，攪拌均勻，60°C左右保溫靜置，備用；
b、藥液的制備:將吉法酯、棕櫚油混勻，備用；
C、壓制軟膠囊:用上述藥液和囊殼溶液壓制軟膠囊，干燥，包裝。
[0041 ] 實施例9:吉法酯軟膠囊 O處方組成:
藥液組成:吉法酯50g、椰子油400g
囊殼組成:明膠1000g、甘油400g、水1000g、對羥基苯甲酸乙酯0.5g、對羥基苯甲酸丙酯0.2g、日落黃lg、二氧化鈦IOg2)制備方法:
a、囊殼溶液的制備:將水、甘油加入到化膠罐中，升溫至75°C，加入明膠，攪拌，加入對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯，攪拌，抽真空，過濾，加入日落黃、二氧化鈦，攪拌均勻，65°C左右保溫靜置，備用；
b、藥液的制備:將吉法酯、椰子油混勻，備用；
C、壓制軟膠囊:用上述藥液和囊殼溶液壓制軟膠囊，干燥，包裝。
[0042]實施例10:吉法酯軟膠囊 O處方組成:
藥液組成:吉法酯50g、大豆油50g
囊殼組成:明膠1000g、甘油400g、水1000g、對羥基苯甲酸乙酯0.5g、對羥基苯甲酸丙酯0.2g
2)制備方法: a、囊殼溶液的制備:將水、甘油加入到化膠罐中，升溫至75°C，加入明膠，攪拌，加入對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯，攪拌，抽真空，過濾，攪拌均勻，65°C左右保溫靜置，備用；
b、藥液的制備:將吉法酯、大豆油混勻，備用；
C、壓制軟膠囊:用上述藥液和囊殼溶液壓制軟膠囊，干燥，包裝。
[0043]實施例11:吉法酯軟膠囊 O處方組成:
藥液組成:吉法酯50g、油酸450g
囊殼組成:明膠1000g、甘油400g、水1000g、對羥基苯甲酸丁酯lg、朽1檬黃Ig 2)制備方法:
a、囊殼溶液的制備:將水、甘油加入到化膠罐中，升溫至80°C，加入明膠，攪拌，加入對羥基苯甲酸丁酯，攪拌，抽真空，過濾，加入檸檬黃，攪拌均勻，60°C左右保溫靜置，備用；
b、藥液的制備:將吉法酯、油酸混勻，備用；
C、壓制軟膠囊:用上述藥液和囊殼溶液壓制軟膠囊，干燥，包裝。
[0044]實施例12:吉法酯軟膠囊 O處方組成:
藥液組成:吉法酯50g、花生油500g
囊殼組成:明膠1000g、甘油400g、水1000g、對羥基苯甲酸乙酯0.5g、對羥基苯甲酸丙酯0.2g
2)制備方法:
a、囊殼溶液的制備:將水、甘油加入到化膠罐中，升溫至75°C，加入明膠，攪拌，加入對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯，攪拌，抽真空，過濾，攪拌均勻，60°C左右保溫靜置，備用；
b、藥液的制備:將吉法酯、花生油混勻，備用；
C、壓制軟膠囊:用上述藥液和囊殼溶液壓制軟膠囊，干燥，包裝。
[0045]實施例13:吉法酯軟膠囊穩定性試驗
取實施例廣12樣品適量，模擬上市包裝，在溫度40°C ±2°C、相對濕度為75%±5%條件下放置6個月，分別于第1、2、3、6個月末取樣，對其性狀、崩解時限、有關物質、含量進行了測定，結果見表1-1、表1-2。
【權利要求】
1.一種吉法酯軟膠囊，由囊殼和藥液組成，其中藥液由吉法酯、油基質組成，按照重量比計算，所述的吉法酯:油基質=1:0.5~10。
2.如權利要求1所述的吉法酯軟膠囊，其特征在于，吉法酯:油基質=1:0.81。
3.如權利要求1所述的吉法酯軟膠囊，其特征在于，所述的吉法酯:油基質=1:1~4。
4.如權利要求1至3所述的任一吉法酯軟膠囊，其特征在于，所述的油基質選自是大豆油、花生油、橄欖油、椰子油、棕櫚油及油酸中的一種或幾種。
5.如權利要求4所述的吉法酯軟膠囊，其特征在于，所述的油基質為大豆油、花生油、橄欖油，優選大豆油。
6.如權利要求1所述的吉法酯軟膠囊，其特征在于，所述的囊殼主要由明膠、增塑劑、水組成，按照重量比計算，所述的明膠:增塑劑:水=1:0.31.6:0.8~1.2。
7.如權利要求6所述的吉法酯軟膠囊，其特征在于，所述的增塑劑為甘油、山梨醇中的一種或兩種的組合物。
8.如權利要求7所述的吉法酯軟膠囊，其特征在于，所述的囊殼還加入防腐劑，所述的明膠:增塑劑:水:防腐劑=1:0.3、.6:0.8~1.2:0.0001、.0025，所述的防腐劑選自對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯中的一種或幾種。
9.如權利要求1至3所述的任一吉法酯軟膠囊，其特征在于，所述的囊殼還加入著色劑和/或遮光劑。
10.權利要求1至6所述的任一吉法酯軟膠囊的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: a、囊殼溶液的制備:將水、增塑劑加入到化膠罐中，升溫至70~80°C，加入明膠，攪拌，抽真空，過濾，攪拌均勻，55~65 °C左右保溫靜置，備用； b、藥液的制備:將吉法酯、油基質混勻，備用； C、壓制軟膠囊:用上述藥液和囊殼溶液壓制軟膠囊，干燥，包裝。
【文檔編號】A61K31/232GK103655511SQ201210366204
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年9月26日 優先權日:2012年9月26日
【發明者】牛鋒, 付書群, 李影, 齊軍彩, 劉曉輝 申請人:石藥集團恩必普藥業有限公司