專利名稱：扎來普隆雙釋放膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域關(guān)于藥物制劑的制備方法，特別是涉及一種扎來普隆雙釋放膠囊制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
在早期，失眠的治療通常使用中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥巴比妥類和苯二氮卓類鎮(zhèn)靜劑，但其具有公認的副作用，如嗜睡、抑郁、成癮等。最近，失眠的治療已經(jīng)開始使用非苯二氮卓類化合物，Ambien (唑吡坦)和Sonata (扎來普隆)是批準的藥品的實例。盡管可用的原料藥取得了很大的進步，但是這類原料藥的固有性質(zhì)如半衰期短等將在很大程度上影響其有效性、副作用情況以及患者的認同感。該類藥物的速釋劑型通常是有效的，速釋劑型提供了攝食后不久藥物的快速釋放，引起快速入睡；然而，短的藥物半衰期導致短的睡眠持續(xù)時間或頻繁的夜間的醒來事件，使得病人將在夜間需要服用另外的制劑來維持睡眠。 扎來普隆是鎮(zhèn)靜催眠藥，化學名為N-[3- (3-氰基吡唑[1，5-a]嘧啶_7_基)苯基]-N-乙基乙酰胺。其分子式為=C17H15N5O,分子量為305. 34，結(jié)構(gòu)式為
CU
JK J
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L Jl I
--C H.
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扎來普隆為白色或類白色粉末；在乙醇或丙二醇中微溶，在水中幾乎不溶，在正辛醇/水中的分配系數(shù)為I. 23。扎來普隆為鎮(zhèn)靜催眠藥，適用于入睡困難的失眠癥的短期治療，其通過作用于體內(nèi)Y氨基丁酸-苯二氮卓(GABA-BZ)受體復合物而發(fā)揮其藥理作用。對于扎來普隆普通制劑，扎來普隆很快地被吸收，達峰時間大約為I小時，消除半衰期(t1/2)大約為I小時，臨床研究結(jié)果顯示扎來普隆能縮短入睡時間，但未能增加睡眠時間和減少清醒次數(shù)。由于扎來普隆有較高的脂溶性和血漿蛋白結(jié)合率，普通制劑釋放過快使血藥濃度偏高，誘發(fā)副作用(癥狀諸如頭痛、嗜睡、眩暈、惡心嘔吐、乏力、記憶困難、多夢等不良反應)的機率增加。因此，需要一種新的劑型和規(guī)格能夠改善上述問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種以扎來普隆為活性成分的雙釋放膠囊制劑及其制備方法。通過本發(fā)明技術(shù)方案制備的扎來普隆雙釋放膠囊制劑用來治療失眠，可以增加睡眠時間、減少清醒次數(shù)，從而提高患者的治療效果。并且，通過本發(fā)明制備方法生產(chǎn)扎來普隆雙釋放膠囊，可以減少扎來普隆的毒副作用，改善用藥的依從性。為了解決上述問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是本發(fā)明提供一種扎來普隆雙釋放膠囊，包括速釋微丸和遲釋微丸，所述速釋微丸和遲釋微丸二者所占的重量百分含量分別為20 60%和80 40% ；
相對于扎來普隆雙釋放膠囊中速釋部分來說，所述速釋微丸由以下重量百分比的原輔料組成扎來普隆5 35%，空白微丸10 60%，填充劑O 30%，粘合劑I 15%，崩解劑A O. 5 5%，隔離層成膜材料O 35%，崩解劑B O 8%和增溶劑A O 3% ;
相對于扎來普隆雙釋放膠囊中遲釋部分來說，所述遲釋微丸由以下重量百分比的原輔料組成扎來普隆5 35%，空白微丸10 50%，填充劑O 30%，粘合劑I 15%，崩解劑A O. 5 5%，隔離層成膜材料O 30 %，崩解劑B O 8 %，增溶劑A O 3 %，遲釋材料5 30%，增塑劑O 5%，抗粘劑O 10%和增溶劑B O 1%。根據(jù)上述的扎來普隆雙釋放膠囊，所述速釋微丸由以下重量百分比的原輔料組成扎來普隆10 30%，空白微丸20 50%，填充劑5 20%，粘合劑5 15%，崩解劑A I 5%，隔離層成膜材料5 20%，崩解劑B O 7%和增溶劑A O 3% ;
所述遲釋微丸由以下重量百分比的原輔料組成扎來普隆10 30%，空白微丸20 50%，填充劑5 20%，粘合劑5 15%，崩解劑A I 5%，隔離層成膜材料5 15%，崩解劑B O 7%，增溶劑A O 3%，遲釋材料8 25%，增塑劑O 3%，抗粘劑O 8%和增溶劑B O I%。根據(jù)上述的扎來普隆雙釋放膠囊，所述空白微丸為蔗糖微丸、微晶纖維素微丸、淀粉微丸、乳糖-微晶纖維素微丸、淀粉-微晶纖維素微丸、蔗糖-淀粉微丸中的任一種或一種以上；
所述填充劑為蔗糖、乳糖、甘露醇、淀粉、微晶纖維素、海藻多糖和殼聚糖中的任一種或一種以上；
所述粘合劑為水、無水乙醇、水和乙醇混合、歐巴代、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮、聚乙烯醇和羧甲基纖維素鈉中的任一種或一種以上；
所述崩解劑A為羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素和羧甲基纖維素鈣中的任一種或一種以上；
所述隔離層成膜材料為歐巴代、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮和聚乙烯醇中的任一種或一種以上；
所述崩解劑B為羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素和羧甲基纖維素鈣中的任一種或一種以上；
所述增溶劑A為十二烷基硫酸鈉、山梨糖醇酐脂肪酸酯、泊洛沙姆、十二烷基磺酸鈉、聚山梨酯、熊去氧膽酸、十二烷基硫酸鋰和聚山梨酯中的任一種或一種以上；
所述遲釋材料為乙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚丙烯酸樹脂、聚丙烯酸樹脂水分散體、乙基纖維素水分散體、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素醋酸纖維素酯、蟲膠、鄰苯二甲酸醋酸纖維素酯、醋酸纖維素酞酸酯、醋酸乙烯酞酸酯、羥丙甲纖維素酞酸酯、雅克宜、羥丙甲纖維素琥珀酸酯、聚乳酸和棕櫚蠟中的任一種或一種以上；
所述增塑劑為枸櫞酸三乙酯、乙酰檸檬酸三乙酯、乙酰檸檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、三乙酸甘油酯、聚乙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、硬脂酸甘油酯、枸櫞酸三丁酯、丁二酸二乙酯、精餾椰子油和丙二醇中的任一種或一種以上；
所述抗粘劑為滑石粉、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硅酸鎂和單硬脂酸甘油酯中的任一種或一種以上；
所述增溶劑B為十二烷基硫酸鈉、山梨糖醇酐脂肪酸酯、泊洛沙姆、十二烷基磺酸鈉、聚山梨酯、熊去氧膽酸、十二烷基硫酸鋰、聚山梨酯、聚乙二醇和羥丙甲纖維素中的任一種或一種以上。根據(jù)上述的扎來普隆雙釋放膠囊，所述速釋微丸原輔料組成中空白微丸為蔗糖微丸，填充劑為甘露醇，粘合劑為羥丙甲纖維素，崩解劑A為交聯(lián)聚維酮，隔離層成膜材料為羥丙甲纖維素或歐巴代，崩解劑B為交聯(lián)聚維酮，增溶劑A為十二烷基硫酸鈉；
所述遲釋微丸原輔料組成中空白微丸為蔗糖微丸，填充劑為甘露醇，粘合劑為羥丙甲纖維素，崩解劑A為交聯(lián)聚維酮，隔離層成膜材料為羥丙甲纖維素或歐巴代，崩解劑B為交聯(lián)聚維酮，增溶劑A為十二烷基硫酸鈉，遲釋材料為聚丙烯酸樹脂、聚丙烯酸樹脂水分散體或乙基纖維素水分散體，增塑劑為聚乙二醇或枸櫞酸三乙酯，抗粘劑為滑石粉，增溶劑B為聚山梨酯或羥丙甲纖維素。
根據(jù)上述的扎來普隆雙釋放膠囊，所述速釋微丸和遲釋微丸二者所占的重量百分含量分別為20 60%和80 40% ；
相對于扎來普隆雙釋放膠囊中速釋部分來說，所述速釋微丸由以下重量百分比的原輔料組成扎來普隆10 30%，蔗糖微丸20 50%，填充劑甘露醇5 20%，粘合劑羥丙甲纖維素5 15%，崩解劑A交聯(lián)聚維酮I 5%，隔離層成膜材料羥丙甲纖維素或歐巴代5 20%，崩解劑B交聯(lián)聚維酮O 7%和增溶劑A十二烷基硫酸鈉O 3% ;
相對于扎來普隆雙釋放膠囊中遲釋部分來說，所述遲釋微丸由以下重量百分比的原輔料組成扎來普隆10 30%，蔗糖微丸20 50%，填充劑甘露醇5 20%，粘合劑羥丙甲纖維素5 15%，崩解劑A交聯(lián)聚維酮I 5%，隔離層成膜材料羥丙甲纖維素或歐巴代5 15%，崩解劑B交聯(lián)聚維酮O 7%，增溶劑A十二烷基硫酸鈉O 3%，遲釋材料聚丙烯酸樹脂、聚丙烯酸樹脂水分散體或乙基纖維素水分散體8 25%，增塑劑聚乙二醇或枸櫞酸三乙酯O 3%，抗粘劑滑石粉O 8%和增溶劑B聚山梨酯或羥丙甲纖維素O 1%。根據(jù)上述的扎來普隆雙釋放膠囊，所述速釋微丸和遲釋微丸二者所占的重量百分含量分別為40%和60% ；
相對于扎來普隆雙釋放膠囊中速釋部分來說，所述速釋微丸由以下重量百分比的原輔料組成扎來普隆16. 1%，蔗糖微丸36. 6%，填充劑甘露醇14. I %，粘合劑羥丙甲纖維素8.1%,崩解劑A交聯(lián)聚維酮2. 0%，隔離層成膜材料羥丙甲纖維素13. 9%，崩解劑B交聯(lián)聚維酮6. 9%和增溶劑A十二烷基硫酸鈉2. 3% ;
相對于扎來普隆雙釋放膠囊中遲釋部分來說，所述遲釋微丸由以下重量百分比的原輔料組成扎來普隆14.3%，蔗糖微丸32. 4%，填充劑甘露醇12. 5%，粘合劑羥丙甲纖維素7. 1%，崩解劑A交聯(lián)聚維酮1.8%，隔離層成膜材料羥丙甲纖維素12.3%，崩解劑B交聯(lián)聚維酮6.1%，增溶劑A十二烷基硫酸鈉2.0%，遲釋材料乙基纖維素水分散體11.5%。一種上述的扎來普隆雙釋放膠囊的制備方法，首先制備載藥丸芯，由載藥丸芯制備速釋微丸，然后由速釋微丸制備遲釋微丸，最后將制備的速釋微丸和遲釋微丸分別填充膠囊，得到扎來普隆雙釋放膠囊；
(I)、載藥丸芯的制備載藥丸芯的組方為扎來普隆92. 4g，蔗糖微丸(30-40目)210g，填充劑甘露醇80. 85g，粘合劑羥丙甲纖維素46. 2g，崩解劑A交聯(lián)聚維酮11. 55g，10%乙醇水溶液924g ；
制備過程首先在不斷攪拌的條件下將羥丙甲纖維素和甘露醇加入到質(zhì)量百分濃度為10%的乙醇水溶液中充分溶解，溶解至澄清；溶解后加入原料扎來普隆和崩解劑A交聯(lián)聚維酮，繼續(xù)攪拌l_2h，過40目篩網(wǎng)，得到含藥層包衣液；
取30-40目的蔗糖微丸作為丸芯放入流化床內(nèi)，調(diào)節(jié)物料溫度至40°C，調(diào)整進風量約δΟπι3#!—1，將得到的含藥層包衣液用蠕動泵通過底噴方式以3ml/min的流速加入至霧化室霧化包衣，霧化壓力為l.Obar，逐漸提高供液速率到9ml/min，直至包衣液包完，包衣結(jié)束后放置鼓風烘箱中50°C干燥2h，即得微丸；取24-35目篩的微丸進行含量均勻度和含水量檢查，合格后，作為載藥丸芯備用；
(2)速釋微丸制備
速釋微丸的組方為載藥丸芯400g，隔離層成膜材料羥丙甲纖維素72g，崩解劑B交聯(lián)聚維酮36g，增溶劑A十二烷基硫酸鈉12g，去離子水1080g ；
制備過程在不斷攪拌下將羥丙甲纖維素和十二烷基硫酸鈉加入去離子水中溶解至澄清，溶解后加入崩解劑B交聯(lián)聚維酮，繼續(xù)攪拌lh，過40目篩網(wǎng)，得隔離層包衣液；取載藥丸芯放入流化床內(nèi)，調(diào)節(jié)物料溫度至40°C，調(diào)整進風量約δδπι3#^，將得到的隔離層包衣液用蠕動泵通過底噴方式以2ml/min的流速加入至霧化室霧化包衣，霧化壓力為I. 4bar，逐漸提高供液速率到6ml/min，直至包衣液包完，包衣結(jié)束后放置鼓風烘箱中50°C干燥2h，即得速釋微丸；
(3)遲釋微丸的制備
遲釋微丸的組方為速釋微丸300g，25%固含量的乙基纖維素水分散體156g，去離子水I
56g ；
制備過程取25%固含量的乙基纖維素水分散體，在不斷攪拌狀態(tài)下加入去離子水中，繼續(xù)攪拌lh，過40目篩網(wǎng)，得遲釋層包衣液；取速釋微丸置于流化床中，調(diào)節(jié)物料溫度至35°C，調(diào)整進風流量約SOm3^T1,取得到的遲釋層包衣液，用蠕動泵以底噴方式I ml/min泵入霧化室霧化包衣、霧化壓力為I. 6bar，逐步提高供液速率到4ml/min，直至包衣液包完，包衣結(jié)束后放置鼓風烘箱中50°C干燥2h，選取20-30目篩網(wǎng)范圍內(nèi)的微丸，檢查性狀和釋放度，合格后即得遲釋微丸；
(4)扎來普隆雙釋放膠囊的灌裝
以扎來普隆計，將速釋微丸和遲釋微丸按2 3的比例混合均勻后填充入膠囊，即得扎來普隆雙釋放膠囊。根據(jù)上述的扎來普隆雙釋放膠囊，所述速釋微丸和遲釋微丸二者所占的重量百分含量分別為40%和60% ；
相對于扎來普隆雙釋放膠囊中速釋部分來說，所述速釋微丸由以下重量百分比的原輔料組成扎來普隆19. 1%，蔗糖微丸43. 3%，填充劑甘露醇16. 7%，粘合劑羥丙甲纖維素9. 5%，崩解劑A交聯(lián)聚維酮2. 4%，隔離層成膜材料歐巴代9. 0% ;
相對于扎來普隆雙釋放膠囊中遲釋部分來說，所述遲釋微丸由以下重量百分比的原輔料組成扎來普隆14. 7%，蔗糖微丸33. 3%，填充劑甘露醇12. 8%，粘合劑羥丙甲纖維素
7.3 %，崩解劑A交聯(lián)聚維酮I. 8%，隔離層成膜材料歐巴代7. O %，遲釋材料聚丙烯酸樹脂16. 3%，增塑劑聚乙二醇4. 9%，抗粘劑滑石粉I. 6%和增溶劑B聚山梨酯O. 3%。一種上述的扎來普隆雙釋放膠囊的制備方法，首先制備載藥丸芯，由載藥丸芯制備速釋微丸，然后由速釋微丸制備遲釋微丸，最后將制備的速釋微丸和遲釋微丸分別填充膠囊，得到扎來普隆雙釋放膠囊；
(I)、載藥丸芯制備
載藥丸芯組方蔗糖微丸(30-40目)210g，扎來普隆92. 4g，填充劑甘露醇80. 85g，粘合劑羥丙甲纖維素46. 2g，崩解劑A交聯(lián)聚維酮11. 55g，10%乙醇水溶液924g ；
制備過程在不斷攪拌下向10%乙醇水溶液中加入羥丙甲纖維素和甘露醇，溶解至澄 清，溶解后加入扎來普隆和交聯(lián)聚維酮，繼續(xù)攪拌lh，過40目篩網(wǎng)，得含藥層包衣液；
取蔗糖微丸放入流化床內(nèi)，調(diào)節(jié)物料溫度至40 V，調(diào)整進風量約δΟπι3#^，將所得含藥層包衣液用蠕動泵通過底噴方式以3ml/min的流速加入至霧化室霧化包衣，霧化壓力l.Obar，逐漸提高供液速率到9ml/min，直至包衣液包完，包衣結(jié)束后放置鼓風烘箱中50°C干燥2h，即得微丸丸芯；取24-35目篩的微丸丸芯進行含量均勻度和含水量檢查，合格后，作為載藥丸芯備用；
(2)、速釋微丸制備
速釋微丸組方載藥丸芯400g,歐巴代40g,去離子水360g ；
制備過程向去離子水中在攪拌狀態(tài)下加入歐巴代，繼續(xù)攪拌lh，過40目篩網(wǎng)，得隔離層包衣液；取載藥丸芯放入流化床內(nèi)，調(diào)節(jié)物料溫度至45°C，進風量約SOm3^T1,將所得隔離層包衣液用蠕動泵通過底噴方式先以1.5ml/min的流速加入至霧化室霧化包衣、霧化壓力1.8bar，逐漸提高供液速率到6ml/min，直至包衣液包完；包衣結(jié)束后放置鼓風烘箱中50°C干燥2h，即得速釋微丸；
(3)、遲釋微丸制備
遲釋微丸組方速釋微丸250g，30%固含量的聚丙烯酸樹脂水分散體176g，滑石粉
15.Sg，聚乙二醇5. 3g，聚山梨酯I. lg，去離子水211g;
制備過程將去離子水在不斷攪拌狀態(tài)下加入聚乙二醇和聚山梨酯，溶解至澄清，緩慢加入聚丙烯酸樹脂水分散體和滑石粉，繼續(xù)攪拌lh，過40目篩網(wǎng)，得遲釋層包衣液；取速釋微丸置于流化床中，調(diào)節(jié)物料溫度至35°C，調(diào)整進風流量約SOm3^T1,取所得遲釋層包衣液用蠕動泵以底噴方式1.5ml/min泵入霧化室霧化包衣，霧化壓力為I. 4bar，逐步提高供液速率到5ml/min至包衣液包完，包衣結(jié)束后放置鼓風烘箱中50°C干燥2h，選取20-30目篩網(wǎng)范圍內(nèi)的微丸，檢查性狀和釋放度，合格后即得遲釋微丸；
(4)、扎來普隆雙釋放膠囊灌裝
以扎來普隆計，將速釋微丸和遲釋微丸按2 3的比例混合均勻后填充入膠囊，即得扎來普隆雙釋放膠囊。根據(jù)上述的扎來普隆雙釋放膠囊，所述扎來普隆雙釋放膠囊中的扎來普隆的有效劑量為5 40mg。利用本發(fā)明技術(shù)方案制備的扎來普隆雙釋放膠囊中的扎來普隆的有效劑量為5 40mg，扎來普隆的有效劑量優(yōu)選為10 30mg。本發(fā)明的積極有益效果
I、通過本發(fā)明技術(shù)方案制備的扎來普隆雙釋放膠囊制劑用來治療失眠，可以增加睡眠時間、減少清醒次數(shù)，從而提高患者的治療效果。并且，通過本發(fā)明制備方法生產(chǎn)扎來普隆雙釋放膠囊，可以減少扎來普隆的毒副作用，改善用藥的依從性。2、按照本發(fā)明扎來普隆雙釋放膠囊有效劑量進行服用(有效劑量優(yōu)選10_30mg)，每服用一次即可保證整晚睡眠時間8小時體內(nèi)有效藥物濃度，并能減少普通制劑所帶來的血藥濃度峰值偏高引起的中樞神經(jīng)副反應；同時采用本發(fā)明藥物配方和制備方法生產(chǎn)扎來普隆雙釋放膠囊，可顯著減低批間差異。3、本發(fā)明制備的扎來普隆雙釋放膠囊，雙釋放制劑中扎來普隆的有效劑量在5-40mg之間，優(yōu)選為10-30mg，以適應不同體重人群的使用，不同規(guī)格對應不同人群時具有相近或相同的體內(nèi)藥代動力學特征。4、本發(fā)明產(chǎn)品扎來普隆雙釋放膠囊，是以周期性間隔給藥即時釋放(IR)劑型的給 藥方案，這種劑量方案通常引起脈沖式血漿特性，具有與它們有關(guān)的特殊藥理學和治療效應。例如，在峰之間活性成分的血漿濃度所提供的清洗期被認為是降低或預防患者對各類型藥物耐受的貢獻因素。5、本發(fā)明產(chǎn)品扎來普隆雙釋放制劑，其在體內(nèi)提供脈沖式釋放分布，借此一旦給藥，其中速釋部分在短時間內(nèi)產(chǎn)生釋放，在給藥后O. 1-1. 5小時內(nèi)提供最大血漿藥物濃度。此后，在約2-5小時的第二次脈沖釋放第二個最大血漿藥物濃度之前，血漿濃度在給藥之后約I. 5-3小時到達極小值，其中兩次血漿藥物濃度峰值的濃度應相近。最終，在8小時之后，剩余不超過第二次血漿峰值藥物濃度10%的血漿藥物濃度。6、本發(fā)明產(chǎn)品扎來普隆雙釋放制劑，其人體內(nèi)試驗表明每服用一次扎來普隆雙釋放制劑可產(chǎn)生兩次藥物釋放，其治療效果與每次服用普通制劑相當，并且能穩(wěn)定控制血漿藥物濃度峰值，減少藥物帶來的副作用和成癮性，提高藥物的生物利用度以保證療效。以下通過試驗數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果試驗采用實施例I制備的扎來普隆雙釋放膠囊，進行常規(guī)藥物穩(wěn)定性考察中影響因素試驗(參見中華人民共和國藥典2010版二部附錄XIX C)，體現(xiàn)本發(fā)明扎來普隆雙釋放膠囊的配方具有極高的穩(wěn)定性，和現(xiàn)有產(chǎn)品以及現(xiàn)有技術(shù)相比具有意料不到的技術(shù)效果。
權(quán)利要求
1.一種扎來普隆雙釋放膠囊，包括速釋微丸和遲釋微丸，其特征在于所述速釋微丸和遲釋微丸二者所占的重量百分含量分別為20 60%和80 40% ； 相對于扎來普隆雙釋放膠囊中速釋部分來說，所述速釋微丸由以下重量百分比的原輔料組成扎來普隆5 35%，空白微丸10 60%，填充劑O 30%，粘合劑I 15%，崩解劑A O. 5 5%，隔離層成膜材料O 35%，崩解劑B O 8%和增溶劑A O 3% ; 相對于扎來普隆雙釋放膠囊中遲釋部分來說，所述遲釋微丸由以下重量百分比的原輔料組成扎來普隆5 35%，空白微丸10 50%，填充劑O 30%，粘合劑I 15%，崩解劑A O. 5 5%，隔離層成膜材料O 30%，崩解劑B O 8%，增溶劑A O 3%，遲釋材料5 30%，增塑劑O 5%，抗粘劑O 10%和增溶劑B O 1%。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的扎來普隆雙釋放膠囊，其特征在于，所述速釋微丸由以下重量百分比的原輔料組成扎來普隆10 30%，空白微丸20 50%，填充劑5 20%，粘合劑5 15%，崩解劑A I 5%，隔離層成膜材料5 20%，崩解劑B O 7%和增溶劑AO 3% ; 所述遲釋微丸由以下重量百分比的原輔料組成扎來普隆10 30%，空白微丸20 50%，填充劑5 20%，粘合劑5 15%，崩解劑A I 5%，隔離層成膜材料5 15%，崩解劑B O 7%，增溶劑A O 3%，遲釋材料8 25%，增塑劑O 3%，抗粘劑O 8%和增溶劑B O I%。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的扎來普隆雙釋放膠囊，其特征在于所述空白微丸為蔗糖微丸、微晶纖維素微丸、淀粉微丸、乳糖-微晶纖維素微丸、淀粉-微晶纖維素微丸、蔗糖-淀粉微丸中的任ー種或ー種以上； 所述填充劑為蔗糖、乳糖、甘露醇、淀粉、微晶纖維素、海藻多糖和殼聚糖中的任ー種或ー種以上； 所述粘合劑為水、無水こ醇、水和こ醇混合、歐巴代、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮、聚こ烯醇和羧甲基纖維素鈉中的任ー種或ー種以上； 所述崩解劑A為羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素和羧甲基纖維素鈣中的任ー種或ー種以上； 所述隔離層成膜材料為歐巴代、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮和聚こ烯醇中的任ー種或ー種以上； 所述崩解劑B為羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素和羧甲基纖維素鈣中的任ー種或ー種以上； 所述增溶劑A為十二烷基硫酸鈉、山梨糖醇酐脂肪酸酷、泊洛沙姆、十二烷基磺酸鈉、聚山梨酷、熊去氧膽酸、十二烷基硫酸鋰和聚山梨酯中的任ー種或ー種以上； 所述遲釋材料為こ基纖維素、羥丙甲纖維素、聚丙烯酸樹脂、聚丙烯酸樹脂水分散體、こ基纖維素水分散體、羥丙基纖維素、羥こ基纖維素醋酸纖維素酷、蟲膠、鄰苯ニ甲酸醋酸纖維素酷、醋酸纖維素酞酸酯、醋酸こ烯酞酸酷、羥丙甲纖維素酞酸酷、雅克宜、羥丙甲纖維素琥珀酸酷、聚乳酸和棕櫚蠟中的任ー種或ー種以上； 所述增塑劑為枸櫞酸三こ酷、こ酰檸檬酸三こ酷、こ酰檸檬酸三丁酷、癸ニ酸ニ丁酷、三こ酸甘油酷、聚こニ醇、鄰苯ニ甲酸ニこ酷、鄰苯ニ甲酸ニ丁酷、硬脂酸甘油酷、枸櫞酸三丁酷、丁ニ酸ニこ酷、精餾椰子油和丙ニ醇中的任ー種或ー種以上；所述抗粘劑為滑石粉、膠態(tài)ニ氧化硅、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硅酸鎂和單硬脂酸甘油酯中的任ー種或ー種以上； 所述增溶劑B為十二烷基硫酸鈉、山梨糖醇酐脂肪酸酷、泊洛沙姆、十二烷基磺酸鈉、聚山梨酷、熊去氧膽酸、十 二烷基硫酸鋰、聚山梨酷、聚こニ醇和羥丙甲纖維素中的任ー種或ー種以上。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的扎來普隆雙釋放膠囊，其特征在于所述速釋微丸原輔料組成中空白微丸為蔗糖微丸，填充劑為甘露醇，粘合劑為羥丙甲纖維素，崩解劑A為交聯(lián)聚維酮，隔離層成膜材料為羥丙甲纖維素或歐巴代，崩解劑B為交聯(lián)聚維酮，增溶劑A為十二烷基硫酸鈉； 所述遲釋微丸原輔料組成中空白微丸為蔗糖微丸，填充劑為甘露醇，粘合劑為羥丙甲纖維素，崩解劑A為交聯(lián)聚維酮，隔離層成膜材料為羥丙甲纖維素或歐巴代，崩解劑B為交聯(lián)聚維酮，增溶劑A為十二烷基硫酸鈉，遲釋材料為聚丙烯酸樹脂、聚丙烯酸樹脂水分散體或こ基纖維素水分散體，增塑劑為聚こニ醇或枸櫞酸三こ酷，抗粘劑為滑石粉，增溶劑B為聚山梨酯或羥丙甲纖維素。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的扎來普隆雙釋放膠囊，其特征在于所述速釋微丸和遲釋微丸二者所占的重量百分含量分別為20 60%和80 40% ； 相對于扎來普隆雙釋放膠囊中速釋部分來說，所述速釋微丸由以下重量百分比的原輔料組成扎來普隆10 30%，蔗糖微丸20 50%，填充劑甘露醇5 20%，粘合劑羥丙甲纖維素5 15%，崩解劑A交聯(lián)聚維酮I 5%，隔離層成膜材料羥丙甲纖維素或歐巴代5 20%，崩解劑B交聯(lián)聚維酮O 7%和增溶劑A十二烷基硫酸鈉O 3% ; 相對于扎來普隆雙釋放膠囊中遲釋部分來說，所述遲釋微丸由以下重量百分比的原輔料組成扎來普隆10 30%，蔗糖微丸20 50%，填充劑甘露醇5 20%，粘合劑羥丙甲纖維素5 15%，崩解劑A交聯(lián)聚維酮I 5%，隔離層成膜材料羥丙甲纖維素或歐巴代5 15%，崩解劑B交聯(lián)聚維酮O 7%，增溶劑A十二烷基硫酸鈉O 3%，遲釋材料聚丙烯酸樹脂、聚丙烯酸樹脂水分散體或こ基纖維素水分散體8 25%，增塑劑聚こニ醇或枸櫞酸三こ酯O 3%，抗粘劑滑石粉O 8%和增溶劑B聚山梨酯或羥丙甲纖維素O 1%。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的扎來普隆雙釋放膠囊，其特征在于所述速釋微丸和遲釋微丸二者所占的重量百分含量分別為40%和60% ； 相對于扎來普隆雙釋放膠囊中速釋部分來說，所述速釋微丸由以下重量百分比的原輔料組成扎來普隆16. 1%，蔗糖微丸36. 6%，填充劑甘露醇14. I %，粘合劑羥丙甲纖維素8.I %，崩解劑A交聯(lián)聚維酮2. 0%，隔離層成膜材料羥丙甲纖維素13. 9%，崩解劑B交聯(lián)聚維酮6. 9%和增溶劑A十二烷基硫酸鈉2. 3% ; 相對于扎來普隆雙釋放膠囊中遲釋部分來說，所述遲釋微丸由以下重量百分比的原輔料組成扎來普隆14. 3%，蔗糖微丸32. 4%，填充劑甘露醇12. 5%，粘合劑羥丙甲纖維素7.1%,崩解劑A交聯(lián)聚維酮I. 8%，隔離層成膜材料羥丙甲纖維素12.3%，崩解劑B交聯(lián)聚維酮6.1%，增溶劑A十二烷基硫酸鈉2.0%，遲釋材料こ基纖維素水分散體11.5%。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的扎來普隆雙釋放膠囊，其特征在于所述速釋微丸和遲釋微丸二者所占的重量百分含量分別為40%和60% ；相對于扎來普隆雙釋放膠囊中速釋部分來說，所述速釋微丸由以下重量百分比的原輔料組成扎來普隆19. 1%，蔗糖微丸43. 3%，填充劑甘露醇16. 7%，粘合劑羥丙甲纖維素9.5%，崩解劑A交聯(lián)聚維酮2. 4%，隔離層成膜材料歐巴代9. 0% ; 相對于扎來普隆雙釋放膠囊中遲釋部分來說，所述遲釋微丸由以下重量百分比的原輔料組成扎來普隆14.7%，蔗糖微丸33. 3%，填充劑甘露醇12.8%，粘合劑羥丙甲纖維素7.3%，崩解劑A交聯(lián)聚維酮I. 8%，隔離層成膜材料歐巴代7. O %，遲釋材料聚丙烯酸樹脂16. 3%，增塑劑聚こニ醇4. 9%，抗粘劑滑石粉I. 6%和增溶劑B聚山梨酯O. 3%。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的扎來普隆雙釋放膠囊，其特征在于所述扎來普隆雙釋放膠囊中的扎來普隆的有效劑量為5 40mg。
9.一種權(quán)利要求6所述的扎來普隆雙釋放膠囊的制備方法，其特征在于首先制備載藥丸芯，由載藥丸芯制備速釋微丸，然后由速釋微丸制備遲釋微丸，最后將制備的速釋微丸和遲釋微丸分別填充膠囊，得到扎來普隆雙釋放膠囊； (I)、載藥丸芯的制備 載藥丸芯的組方為扎來普隆92. 4g，蔗糖微丸(30-40目)210g，填充劑甘露醇80. 85g，粘合劑羥丙甲纖維素46. 2g，崩解劑A交聯(lián)聚維酮11. 55g，10%こ醇水溶液924g ； 制備過程首先在不斷攪拌的條件下將羥丙甲纖維素和甘露醇加入到質(zhì)量百分濃度為10%的こ醇水溶液中充分溶解，溶解至澄清；溶解后加入原料扎來普隆和崩解劑A交聯(lián)聚維酮，繼續(xù)攪拌l_2h，過40目篩網(wǎng)，得到含藥層包衣液； 取30-40目的蔗糖微丸作為丸芯放入流化床內(nèi)，調(diào)節(jié)物料溫度至40°C，調(diào)整進風量約δΟπι3#!—1，將得到的含藥層包衣液用蠕動泵通過底噴方式以3ml/min的流速加入至霧化室霧化包衣，霧化壓カ為l.Obar，逐漸提高供液速率到9ml/min，直至包衣液包完，包衣結(jié)束后放置鼓風烘箱中50°C干燥2h，即得微丸；取24-35目篩的微丸進行含量均勻度和含水量檢查，合格后，作為載藥丸芯備用； (2)速釋微丸制備 速釋微丸的組方為載藥丸芯400g，隔離層成膜材料羥丙甲纖維素72g，崩解劑B交聯(lián)聚維酮36g，增溶劑A十二烷基硫酸鈉12g，去離子水1080g ； 制備過程在不斷攪拌下將羥丙甲纖維素和十二烷基硫酸鈉加入去離子水中溶解至澄清，溶解后加入崩解劑B交聯(lián)聚維酮，繼續(xù)攪拌lh，過40目篩網(wǎng)，得隔離層包衣液；取載藥丸芯放入流化床內(nèi)，調(diào)節(jié)物料溫度至40°C，調(diào)整進風量約65!!!3*!!'將得到的隔離層包衣液用蠕動泵通過底噴方式以2ml/min的流速加入至霧化室霧化包衣，霧化壓カ為I. 4bar，逐漸提高供液速率到6ml/min，直至包衣液包完，包衣結(jié)束后放置鼓風烘箱中50°C干燥2h，即得速釋微丸； (3)遲釋微丸的制備 遲釋微丸的組方為速釋微丸300g，25%固含量的こ基纖維素水分散體156g，去離子水I56g ； 制備過程取25%固含量的こ基纖維素水分散體，在不斷攪拌狀態(tài)下加入去離子水中，繼續(xù)攪拌lh，過40目篩網(wǎng)，得遲釋層包衣液；取速釋微丸置于流化床中，調(diào)節(jié)物料溫度至35°C，調(diào)整進風流量約SOm3^T1,取得到的遲釋層包衣液，用蠕動泵以底噴方式I ml/min泵入霧化室霧化包衣、霧化壓カ為I. 6bar，逐步提高供液速率到4ml/min，直至包衣液包完，包衣結(jié)束后放置鼓風烘箱中50°C干燥2h，選取20-30目篩網(wǎng)范圍內(nèi)的微丸，檢查性狀和釋放度，合格后即得遲釋微丸； (4)扎來普隆雙釋放膠囊的灌裝 以扎來普隆計，將速釋微丸和遲釋微丸按2 3的比例混合均勻后填充入膠囊，即得扎來普隆雙釋放膠囊。
10.一種權(quán)利要求7所述的扎來普隆雙釋放膠囊的制備方法，其特征在于首先制備載藥丸芯，由載藥丸芯制備速釋微丸，然后由速釋微丸制備遲釋微丸，最后將制備的速釋微丸和遲釋微丸分別填充膠囊，得到扎來普隆雙釋放膠囊； (I)、載藥丸芯制備 載藥丸芯組方蔗糖微丸(30-40目)210g，扎來普隆92. 4g，填充劑甘露醇80. 85g，粘合劑羥丙甲纖維素46. 2g，崩解劑A交聯(lián)聚維酮11. 55g，10%こ醇水溶液924g ； 制備過程在不斷攪拌下向10%こ醇水溶液中加入羥丙甲纖維素和甘露醇，溶解至澄清，溶解后加入扎來普隆和交聯(lián)聚維酮，繼續(xù)攪拌lh，過40目篩網(wǎng)，得含藥層包衣液； 取蔗糖微丸放入流化床內(nèi)，調(diào)節(jié)物料溫度至40°C，調(diào)整進風量約δΟπι3#^，將所得含藥層包衣液用蠕動泵通過底噴方式以3ml/min的流速加入至霧化室霧化包衣，霧化壓力l.Obar，逐漸提高供液速率到9ml/min，直至包衣液包完，包衣結(jié)束后放置鼓風烘箱中50°C干燥2h，即得微丸丸芯；取24-35目篩的微丸丸芯進行含量均勻度和含水量檢查，合格后，作為載藥丸芯備用； (2)、速釋微丸制備 速釋微丸組方載藥丸芯400g,歐巴代40g,去離子水360g ； 制備過程向去離子水中在攪拌狀態(tài)下加入歐巴代，繼續(xù)攪拌lh，過40目篩網(wǎng)，得隔離層包衣液；取載藥丸芯放入流化床內(nèi)，調(diào)節(jié)物料溫度至45°C，進風量約SOm3^T1,將所得隔離層包衣液用蠕動泵通過底噴方式先以1.5ml/min的流速加入至霧化室霧化包衣、霧化壓力1.8bar，逐漸提高供液速率到6ml/min，直至包衣液包完；包衣結(jié)束后放置鼓風烘箱中50°C干燥2h，即得速釋微丸； (3)、遲釋微丸制備 遲釋微丸組方速釋微丸250g，30%固含量的聚丙烯酸樹脂水分散體176g，滑石粉·15. Sg，聚こニ醇5. 3g，聚山梨酷I. lg，去離子水211g; 制備過程將去離子水在不斷攪拌狀態(tài)下加入聚こニ醇和聚山梨酷，溶解至澄清，緩慢加入聚丙烯酸樹脂水分散體和滑石粉，繼續(xù)攪拌lh，過40目篩網(wǎng)，得遲釋層包衣液；取速釋微丸置于流化床中，調(diào)節(jié)物料溫度至35°C，調(diào)整進風流量約SOm3^T1,取所得遲釋層包衣液用蠕動泵以底噴方式1.5ml/min泵入霧化室霧化包衣，霧化壓カ為I. 4bar，逐步提高供液速率到5ml/min至包衣液包完，包衣結(jié)束后放置鼓風烘箱中50°C干燥2h，選取20-30目篩網(wǎng)范圍內(nèi)的微丸，檢查性狀和釋放度，合格后即得遲釋微丸； (4)、扎來普隆雙釋放膠囊灌裝 以扎來普隆計，將速釋微丸和遲釋微丸按2 3的比例混合均勻后填充入膠囊，即得扎來普隆雙釋放膠囊。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種扎來普隆雙釋放膠囊及其制備方法。扎來普隆雙釋放膠囊包括速釋微丸和遲釋微丸，速釋微丸由扎來普隆、空白微丸、填充劑、粘合劑、崩解劑A、隔離層成膜材料、崩解劑B0～8％和增溶劑A組成；遲釋微丸由扎來普隆、空白微丸、填充劑、粘合劑、崩解劑A、隔離層成膜材料、崩解劑B、增溶劑A、遲釋材料、增塑劑、抗粘劑和增溶劑B、組成。首先制備載藥丸芯，由載藥丸芯制備速釋微丸，由速釋微丸制備遲釋微丸，最后將速釋微丸和遲釋微丸分別填充膠囊，得到扎來普隆雙釋放膠囊。通過本發(fā)明制備的扎來普隆雙釋放膠囊制劑用來治療失眠，可以增加睡眠時間、減少清醒次數(shù)，從而提高患者的治療效果。
文檔編號A61K9/50GK102824331SQ20121036653
公開日2012年12月19日 申請日期2012年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月28日
發(fā)明者王軍, 任逢曉 申請人:河南中帥醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司