專利名稱：一種長效復方磺胺間甲氧嘧啶注射液及其制備方法
技術領域：
本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種長效復方磺胺間甲氧嘧啶注射液及其制備方法。
背景技術：
近年來，我國養殖業呈現快速發展趨勢，尤其是一些經濟發達地區和牧區，引進的畜禽品種也越來越多，隨之而來的疾病問題也接踵而至，各地區各養殖場不斷爆發畜禽疾病，由于各養殖場的技術力量參差不齊，診斷檢測設備也很有限，導致許多臨床獸醫在用藥方面較為混亂，濫用和無針對性的用藥問題成為普遍現象.這樣就進一步促使細菌耐藥株不斷產生，畜禽疾病的預防和治療更加困難，甚至治療無效。隨著我國養殖業工廠化、規模化、集約化的發展壯大，臨床獸醫的工作量大大加強，往往是超負荷工作，所以開發研制長效制劑顯得越來越重要。眾所周知，對畜禽疾病的治療一般情況需每天用藥2 3次.連用3飛天，這樣以來經過多次給病畜禽用藥、捕抓等，給畜禽造成不良刺激，促使畜禽許多應激性疾病發生，進而導致畜禽抗病力下降，造成許多畜禽疾病的發生、蔓延等。此外，每天多次用藥會造成血液中的藥物濃度起伏很大，導致“峰谷”現象，當藥物濃度處于高峰時，超過了最適宜的治療濃度，便引起較多副反應，甚至中毒；反之，藥物濃度降到低谷時，又遠在所需濃度之下，難以發揮作用。目前國內外畜禽養殖普遍發展較快，養殖技術、疾病診斷技術、治療技術都普遍大幅度地提高，獸藥制造技術也不斷更新改進，目前就我國獸藥生產行業來講，大部分生產廠家仍然以生產常規藥物為主，輔以開發一些中藥散劑、針劑，新藥開發方面主要是單方短效制劑。針對目前國內養殖業的用藥狀況，迫切需要研制一種療效高、抗菌譜廣的新型復方抗菌藥物，以滿足廣大養殖業和臨床獸醫要求，解決目前我國養殖業所存在的一些困難問題。

發明內容
本發明目的在于提供一種可持續釋放的長效復方磺胺間甲氧嘧啶注射液及其制備方法。為實現上述目的，本發明采用以下技術方案
一種長效復方磺胺間甲氧嘧啶注射液，其主要由以下重量百分比原料制成磺胺間甲氧嘧啶(SMM) 8 - 12%、甲氧芐啶(TMP) I 一 3%、丙二醇40 — 55%、乙醇8 — 12%、乙醇胺I - 3%、苯甲醇I 一 4%、聚乙烯吡咯烷酮(PVP) I - 4%，余量為注射用水；該注射液pH值為7. O 一 9. 5ο所述長效復方磺胺間甲氧嘧啶注射液的制備方法，其包括如下步驟將苯甲醇與部分注射用水混勻，然后加入聚乙烯吡咯烷酮攪拌溶解，再加入丙二醇和乙醇，于75 -85°C條件下加熱5 — 15min，再加入磺胺間甲氧嘧啶和甲氧芐啶，攪勻，加入乙醇胺后于95 - 100°C繼續加熱25 - 35min，加入剩余的注射用水并混勻，調整其pH值為7. O — 9. 5(可依據注射液的PH，選用乙醇胺或稀鹽酸將pH值調整至所需的7. O — 9. 5范圍內)，過濾后經灌封、滅菌30分鐘即得成品。用法用量豬肌肉注射O. 2ml/Kg體重,一日I次,3 — 5天為一個療程。
本發明長效復方磺胺間甲氧嘧啶注射液添加了聚乙烯吡咯烷酮作為緩釋材料，苯甲醇作為止痛劑，緩釋材料聚乙烯吡咯烷酮均勻分散于治療藥物中，使藥物進入動物機體后能緩慢釋放，使藥物的半衷期延長，長時間維持有效的血藥濃度，減少或避免血藥濃度的“峰谷”波動引起的副作用，達到高效、長效和穩定的目的，減少了每日的給藥次數，使常規的每日多次肌肉注射減少為每日一次肌注，更加方便用藥，同時也減少了工作人員的工作量。本發明的長效復方磺胺間甲氧嘧啶注射液，用于敏感菌引起的呼吸道、泌尿道感染及乳腺炎、子宮內膜炎、腹膜炎、雞白痢、禽霍亂等疾病的治療；對畜禽球蟲病、弓形體病、雞住白細胞蟲病等均有效。
具體實施例方式以下以通過具體實施例對本發明工藝作進一步的詳細說明，但本發明的保護范圍并不局限于此。實施例I 一種長效復方磺胺間甲氧嘧啶注射液，其主要由以下重量份原料制成磺胺間甲氧嘧啶(SMM)8%、甲氧芐啶(TMP)L 6%、丙二醇40%、乙醇8%、乙醇胺1%、苯甲醇1%、聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 1%，余量為注射用水；該注射液pH值為7. O。所述長效復方磺胺間甲氧嘧啶注射液的制備方法，其包括如下步驟將苯甲醇與部分注射用水混勻，然后加入聚乙烯吡咯烷酮攪拌溶解，再加入丙二醇和乙醇，于75°C條件下加熱7min，再加入磺胺間甲氧嘧啶和甲氧芐啶，攪勻，加入乙醇胺后于95°C繼續加熱30min，加入剩余的注射用水并混勻，用少量乙醇胺調整其pH值為7. 0，過濾后經灌封、滅菌即得成品。實施例2
一種長效復方磺胺間甲氧嘧啶注射液，其主要由以下重量份原料制成磺胺間甲氧嘧啶(SMM)12%、甲氧芐啶(TMP)2. 4%、丙二醇55%、乙醇12%、乙醇胺3%、苯甲醇4%、聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 4%，余量為注射用水；該注射液pH值為9. 5。所述長效復方磺胺間甲氧嘧啶注射液的制備方法，其包括如下步驟將苯甲醇與部分注射用水混勻，然后加入聚乙烯吡咯烷酮攪拌溶解，再加入丙二醇和乙醇，于85°C條件下加熱7min，再加入磺胺間甲氧嘧啶和甲氧芐啶，攪勻，加入乙醇胺后于100°C繼續加熱30min，加入剩余的注射用水并混勻，用少量乙醇胺調整其pH值為9. 5，過濾后經灌封、滅菌即得成品。實施例3
一種長效復方磺胺間甲氧嘧啶注射液，其主要由以下重量份原料制成磺胺間甲氧嘧啶(SMM)10%、甲氧芐啶(TMP)2%、丙二醇50%、乙醇10%、乙醇胺2%、苯甲醇3%、聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 3. 5%，余量為注射用水；該注射液pH值為8. 5。所述長效復方磺胺間甲氧嘧啶注射液的制備方法，其包括如下步驟將苯甲醇與部分注射用水混勻，然后加入聚乙烯吡咯烷酮攪拌溶解，再加入丙二醇和乙醇，于82°C條件下加熱9min，再加入磺胺間甲氧嘧啶和甲氧芐啶，攪勻，加入乙醇胺后于97°C繼續加熱30min，加入剩余的注射用水并混勻，用少量乙醇胺調整其pH值為8. 5，過濾后經灌封、滅菌即得成品。
本發明長效復方磺胺間甲氧嘧啶注射液在豬血漿中的濃度監測
I、材料與方法
1.1藥品與試劑 水自制雙蒸水。甲醇分析純廣州化學試劑廠生產。乙腈色譜純，荷蘭進口。其他試劑和有機溶劑均為分析純。溶液配制復方磺胺注射液含磺胺間甲氧嘧啶(SMM) 10%，含甲氧芐氨嘧啶 (TMP)2%，余量為注射用水，由河南亞衛動物藥業有限公司生產。長效復方磺胺間甲氧嘧啶注射液即實施例3所述注射液。lmol/L磷酸緩沖液pH6. 8 :稱取磷酸二氫鉀28. 5275g，磷酸氫二鉀17. 01 125g，置250ml容量瓶中，加水溶解，加水至刻度，即得。O. 01mol/L磷酸二氫鉀溶液稱取磷酸二氫鉀2. 2822g，置100m]容量瓶中，加水使溶解，加水至刻度，即得。磺胺間甲氧嘧啶貯備液取O. 050g磺胺間甲氧嘧啶，置IOOml容量瓶中，力口
O.lmol/L氫氧化鈉溶液5ml，使溶解，再加水稀釋至刻度，搖勻。甲氧芐氨嘧啶貯備液取O. IOOg磺胺間甲氧嘧啶.置50ml容量瓶中，加O. Imol/L鹽酸溶液5ml，使溶解，再加水稀釋至刻度，搖勻。2，4一二氨基甲氧芐氨嘧啶(內標)溶液取O. IOOg 2，4 一二氨基甲氧芐氨嘧啶(0ΜΡ)，置50ml容量瓶中，加O. lmol/L鹽酸溶液5ml，使溶解，再加水稀釋至刻度，搖勻。取此溶液2. 5ml，置IOOml容量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，即得。I. 2動物分組與處理
I.2. I健康瘦肉型白豬，共12只.雌雄兼半，平均體重42. 13±2. 64kg，由正陽豬場提供，隨機分成兩組，每組各6只，第一組(即試驗組)肌肉注射長效復方磺胺間甲氧嘧啶注射液，劑量為0. 25ml/kg (SMM 25mg/kg, TMP 5mg/kg)，第二組(即藥物對照組)肌肉注射復方磺胺注射液，劑量為 0. 25ml/Kg (SMM 25mg/Kg, TMP 5mg/Kg)。I. 2. 2 采樣時間安排分別于 0. 1,0. 25、1、2、4、8、1 2、24、36、48、60、72、84、96 小時，從豬前腔靜脈采取5ml血，分離血漿，置-20°C下保存。I. 3分析方法
主要參考M. Dagom等(1994)方法,作適當修改,具體條件如下
色譜儀Waters
色譜條件色譜柱HypersiI C 18,4. 6X 25cm
柱溫40°C
流動相0. 05mol / L磷酸鹽緩沖液0. 01 mo I / L四丁基溴化銨溶液甲醇乙腈(70 10 12. 5 7. 5)
流速1. 0ml/min。檢測器紫外檢測器，波長為285nm。進樣量20ul。I. 4樣品抽提方法取O. 5ml血漿，置IOml塑料試管中，加入O. 25 ml的lmol/L磷酸鹽緩沖液pH6. 8。再加入25 μ I OMP作為內標，旋渦振搖，混勻，加入4ml乙酸乙酯，旋渦振搖2分種，離心，取上清液于棕色離心管中。在塑料試管中，再加入4ml乙酸乙酯，旋渦振搖2分鐘，離心，合并上清液，在50°C水浴中，用氮氣流吹干。殘留物用Iml的三氯甲烷一正乙烷(I I)混合液溶解，移至I. 5ml塑料離心管中，再加入O. 25ml的O. 01 mol/L磷酸二氫鉀溶液，振搖I分鐘，經15000rpm離心10分鐘。取上清液20 μ 1，注入HPLC分析。I. 5校正標準曲線和回收試驗
先配制濃度為1，2，10，20，100，200，500 μ Ι/ml的對照品溶液。取O. 5 μ 1/ml血漿，置IOml塑料試管中，分別加入前面的系列對照品溶液25 μ 1，使最終血漿藥物濃度分別為
O.05,0. 1、0· 5、1、2、5、1 0、25 μ 1/ml，再加內標溶液各25 μ 1，靜置5分鐘，按上述樣品抽提方法提取，然后，上機分析。以濃度為自變量，藥峰面積與內標峰面積的比值為因變量，作直線回歸，即得校正標準曲線的回歸方程。利用對照品溶液的峰面積，計算加到空白血漿中的藥物的回收量。樣品的制備過程同標準曲線的方法。·I. 6樣品分析
取血漿樣品，解凍后，取O. 5ml，加入內標溶液25 μ 1，按照上述樣品抽提方法進行處理。由校正標準曲線計算藥物濃度。I. 7數據處理與統計分析
根據所得的血漿藥時數據，用MCPKP藥動學分析軟件，計算藥動學參數，并對兩組數據進行檢驗，分析其差異顯著性。2、試驗結果
2. I標準曲線血漿藥物濃度和峰面積的關系見表I表I:標準曲線試驗結果
權利要求
1.一種長效復方磺胺間甲氧嘧啶注射液，其特征在于主要由以下重量百分比原料制成磺胺間甲氧嘧啶8 - 12%、甲氧芐啶I 一 3%、丙二醇40 - 55%、乙醇8 一 12%、乙醇胺I 一3%、苯甲醇I 一 4%、聚乙烯吡咯烷酮I 一 4%，余量為注射用水；該注射液pH值為7. O — 9. 5。
2.權利要求I所述長效復方磺胺間甲氧嘧啶注射液的制備方法，其特征在于，包括如下步驟將苯甲醇與部分注射用水混勻，然后加入聚乙烯吡咯烷酮攪拌溶解，再加入丙二醇和乙醇，于75 — 85°C條件下加熱5 — 15min,再加入磺胺間甲氧喃唳和甲氧節唳,攪勻,力口入乙醇胺后于95 - 100°C繼續加熱25 - 35min，加入剩余的注射用水并混勻，調整其pH值為7. O — 9. 5，過濾后經灌封、滅菌即得成品。
全文摘要
本發明屬于獸藥制劑技術領域，具體公開了一種長效復方磺胺間甲氧嘧啶注射液及其制備方法，本發明由以下重量百分比的原料配制而成磺胺間甲氧嘧啶(SMM)8~12%、甲氧芐啶(TMP)1~3%、丙二醇40~55%、乙醇8~12%、乙醇胺1~3%、苯甲醇1~4%、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)1~4%和余量的注射用水；本發明的長效復方磺胺間甲氧嘧啶注射液添加了聚乙烯吡咯烷酮作為緩釋材料，緩釋材料聚乙烯吡咯烷酮均勻分散于治療藥物中，使藥物進入動物體后能緩慢釋放，使藥物的半衷期延長，長時間維持有效的血藥濃度，減少或避免血藥濃度的“峰谷”波動引起的副作用，達到高效、長效和穩定的目的。
文檔編號A61K31/505GK102885837SQ201210366538
公開日2013年1月23日 申請日期2012年9月28日 優先權日2012年9月28日
發明者賴登明, 張遂平, 董戰杰, 郭菊, 楊慧敏, 楊果 申請人:河南亞衛動物藥業有限公司