專利名稱：黃連素或其衍生物在制備腫瘤診斷顯像劑中的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及黃連素或其衍生物在制備腫瘤診斷顯像劑中用途。
背景技術：
腫瘤是危害人們生命和健康的主要疾病之一。為提高腫瘤病人的生存率，腫瘤的早期診斷尤為重要。放射性核素腫瘤顯像對腫瘤早期診斷有臨床應用價值，對于良惡性腫瘤鑒別，復發和殘留組織的檢測及轉移灶的探查有獨特的優勢。目前采用的腫瘤顯像劑有一、67Ga 67Ga的物理半衰期為78h，生物半衰期2 3周，發射以下能量的Y射線93keV(40%), 184keV (24%), 296keV (22%)和 388keV (7%)。67Ga 在血中的半清除時間約為 12h。胃腸道是注藥24h后的主要排泄途徑，小部分經肝和膽道清除。在延遲顯像前應給輕瀉藥，以清除結腸放射性。67Ga必須無載體，因大量的載體鎵會改變67Ga在體內的生物分布，導致骨骼放射性增加。、1311-*1231-MIBG :MIBG類似去甲腎上腺素和呱乙啶，用于腎 上腺髓質和富交感神經的組織顯像，可用1231或1311標記，如用1231-MIBG，注射量比1311-MIBG大7倍，這樣24hl23I的光子流量比1311高10倍，48h則高3倍。123I159keV的光子能量易在Y相機上獲得高的空間分辨率，然而2種示蹤劑對神經母細胞瘤的診斷效果無明顯差異。三、201H :20111主要積聚在腫瘤活細胞內，在含炎性細胞的結締組織內也有少量積聚，而壞死組織則不濃聚201T1。201H在腫瘤內的濃聚是多因素的，包括血流、腫瘤活性、鈉-鉀ATP酶系統、非能量依賴性轉運系統、鈣離子通道系統和細胞膜通透性等。201H的攝取不受類固醇、化療或放療的影響，但放療和化療可抑制67Ga的積聚。治療前測定腫瘤對201T1的親和力是判斷治療反應的重要因素。201H腫瘤顯像的最佳時間是注藥后20 60min，淋巴瘤則為注藥后3h，因此時201H病灶與本底比值較高。一般劑量為111 148MBq。正常情況下201H分布在側腦室脈絡叢、淚腺、甲狀腺、心肌、肝、脾、腎、腸等，肌肉攝取均勻，骨髓無放射性，愈合傷口處有少量放射性攝取。201H的清除較慢，生物半衰期10d。201T1診斷腫瘤的靈敏度為100%，組織細胞增多癥、良性骨腫瘤、應力性骨折和炎癥患者可出現假陽性。四、99Tcm-MIB1:99Tcm用于閃爍顯像與201T1比較有許多優點，99Tcm-MIBI已顯示出對多種腫瘤有診斷價值。(丁虹，等，常用腫瘤顯像劑及其臨床應用，《中華核醫學雜志》，1999年19卷I期)。五、18F-FDG已用于腫瘤的分期、療效判斷及預后評估，但18F-FDG不具有腫瘤特異性，炎癥、感染性疾病也可攝取18F-FDG15目前，為了提高PET/CT對腫瘤診斷的特異性，非18F-FDG腫瘤靶向正電子核素標記化合物的研發正在緊鑼密鼓地進行中。黃連素是一種傳統口服抗菌藥物，據近年的研究報告，黃連素通過與腺嘌呤核苷酸的易位發生相互作用，誘導線粒體功能障礙，抑制腫瘤細胞的生長。黃連素可以抑制多種腫瘤細胞，包括結腸癌、前列腺癌、膠質母細胞瘤、胃癌、表皮樣癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、口腔癌、舌癌、白血病和黑色素瘤等多種腫瘤細胞的生長。雖然已有大量體外細胞實驗證實黃連素具有抗腫瘤活性，尚無任何科學研究能證實其在活體動物內仍具有腫瘤靶向性及其分布、代謝特征。目前，黃連素抗腫瘤研究還處于起步階段，尚無18F標記黃連素用于腫瘤靶向分子顯像的相關研究報導。

發明內容
本發明的技術方案是提供了黃連素或其衍生物在制備腫瘤診斷顯像劑中的用途。本發明的另一技術方案是提供了 18F標記黃連素或其衍生物在制備腫瘤診斷顯像劑中的用途。本發明提供 了黃連素或其衍 生物在制備腫瘤診斷顯像劑中的用途。其中，18F標記黃連素或其衍生物在制備腫瘤診斷顯像劑中的用途。其中，所述的腫瘤為鱗狀上皮細胞癌。所述的18F標記的黃連素衍生物的結構式為
權利要求
1.黃連素或其衍生物在制備腫瘤診斷顯像劑中的用途。
2.18F標記的黃連素或其衍生物在制備腫瘤診斷顯像劑中的用途。
3.根據權利要求2所述的用途，其特征在于所述腫瘤為鱗狀上皮細胞癌。
4.根據權利要求2所述的用途，其特征在于所述18F標記的黃連素衍生物的結構式為
5.—種18F標記黃連素前體化合物，其結構式為
6.根據權利要求5所述的18F標記黃連素前體化合物，其特征在于所述離去基團為-OTs 或-OTf。
7.—種18F標記的黃連素衍生物，其結構式為
8.根據權利要求7所述的18F標記的黃連素衍生物，其特征在于所述化合物結構式為
9.一種合成權利要求7所述18F標記黃連素衍生物的方法，其特征在于所述化合物的合成方法包括如下步驟 a、取式I化合物，與R-O-(CH2) n-0-R在堿性環境中生成前體化合物；
10.一種合成權利要求8所述18F標記黃連素衍生物的方法，其特征在于所述化合物的合成方法包括如下步驟 a、利用全合成的單取代黃連素鹽酸鹽(I)作為底物進行衍生化，與對甲基苯磺酰基保護的1，3-丙二醇(Propane-1, 3-ditosylate, 2)在堿性環境中對接生成用于正電子標記的前體化合物(3)；
全文摘要
本發明提供了黃連素或其衍生物在制備腫瘤診斷顯像劑中的用途。本發明還提供了18F標記黃連素或其衍生物在制備腫瘤診斷顯像劑中的用途。本發明還提供了一種18F標記黃連素前體化合物。本發明還提供了一種18F標記黃連素衍生物以及該衍生物的合成方法。本發明對黃連素的結構特性進行剖析，對其進行衍生化，在不改變黃連素關鍵活性基團結構基礎上，制備出能夠進行18F標記的黃連素衍生物，并完成18F核素標記。建立兔VX2肌肉腫瘤模型，進一步研究放射性核素18F標記黃連素衍生物在活體腫瘤動物模型體內的分布、代謝與顯像特性，首次初步實現18F標記黃連素衍生物活體荷瘤動物的腫瘤靶向分子顯像，為進一步開發廣譜腫瘤靶向放射性新藥奠基。
文檔編號A61K101/02GK102989017SQ20121056451
公開日2013年3月27日 申請日期2012年12月24日 優先權日2011年12月23日
發明者范成中, 吳小艾, 梅小莉, 梁正路, 李云春, 何菱, 肖恒怡 申請人:四川大學華西醫院