專利名稱：鹵酚類化合物固體分散體的制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥制劑領域，涉及一種鹵酚類化合物固體分散體的制備方法和應用。
背景技術：
動脈粥樣硬化是中老年人最常見的疾病之一，它是引起缺血性心腦血管疾病的病理基礎，是直接危害人類健康的常見病和多發病。目前，應用具有保護血管內皮細胞、控制炎癥、調節血脂、抗氧化以及抗血小板等作用的治療藥物成為抑制動脈粥樣硬化病變形成和穩定斑塊的主要策略。海洋是生命之源，海洋生物中富含多種生物 活性成分，如從海藻中提取到的鹵酚類化合物具有顯著的抗腫瘤、抗菌、降低血脂、降血糖、抗氧化和抗血栓等生物活性，受到了國內外學者的廣泛關注。鹵酚類化合物2，5’ - 二溴-4，5，2’ -三羥基二苯甲酮對H2O2氧化損傷血管內皮細胞具有顯著的保護作用，對動脈粥樣硬化等心腦血管疾病的防治有重要應用前景。然而該化合物存在溶解性差、生物利用度低的缺陷，極大地限制了對其開發和利用。固體分散技術能夠增加難溶性藥物的溶出速度，提高藥物的生物利用度，實現藥物的高效、速效。

發明內容
本發明是為了解決鹵酚類化合物2，5’ - 二溴_4，5，2’ -三羥基二苯甲酮溶解性差、生物利用度低的問題，而提供了一種水溶性好、溶出速度快的鹵酚類化合物固體分散體的制備方法和應用。本發明是采用如下技術方案實現的:
一種鹵酚類化合物的固體分散體的制備方法，包括以下步驟:
按質量比為1:1-1:12，分別稱取2，5’- 二溴-4，5，2’-三羥基二苯甲酮和載體材料，用有機溶劑溶解，使2，5’ - 二溴-4，5，2’ -三羥基二苯甲酮和載體材料完全溶解混勻，60-70°〇水浴加熱，蒸發除去有機溶劑至粘稠狀，置于-20 °C冰箱中冷凍2 h，取出置于真空干燥箱中干燥24 h，待脆化后，粉碎過80目篩，得到淺黃色粉末，即為固體分散體。—種鹵酚類化合物的固體分散體的制備方法，包括以下步驟:
按質量比為1:1-1:12，分別稱取2，5’- 二溴-4，5，2’-三羥基二苯甲酮和載體材料，將載體材料于60-70 1:水浴加熱熔融后，加入預先用有機溶劑溶解的2，5’-二溴-4，5，2’-三羥基二苯甲酮，攪拌均勻，水浴加熱除去有機溶劑，迅速置于冰水浴上，劇烈攪拌，待完全固化后，將固化物置于-20 1:冰箱中冷凍放置4 h，取出置真空干燥箱中放置24 h，待脆化后粉碎過80目篩，得到淺黃色粉末，即為固體分散體。一種鹵酚類化合物的固體分散體的制備方法，包括以下步驟:
按質量比為1:1-1:12，分別稱取2，5’- 二溴-4，5，2’-三羥基二苯甲酮和載體材料，先將載體材料于60-70 °C水浴加熱熔融，待載體完全熔融后加入2，5’ - 二溴-4，5，2’ -三羥基二苯甲酮，攪拌均勻，迅速置于冰水浴上，快速攪拌使固化，將固化物置于-20 °C冰箱冷凍4 h，取出置于真空干燥箱中干燥24 h，待脆化后取出粉碎，過80目篩，得到淺黃色粉末，即為固體分散體。進一步地，所述的2，5’ - 二溴_4，5，2’ -三羥基二苯甲酮和載體材料的質量比為1:9。所述的載體材料為親水性高分子材料，優選PEG4000、PEG6000、PVPK30、或
Poloxemerl88。所述的有機溶劑為無水乙醇、甲醇、或者丙酮。進一步地，本發明還進一步提供了鹵酚類化合物的固體分散體在制備治療和預防高血脂、心腦血管疾病藥物方面的應用。所述的藥物劑型為滴丸、片劑、膠囊、或顆粒劑。本發明所述的鹵酚類化合物2，5’ - 二溴-4，5，2’ -三羥基二苯甲酮固體分散體溶解度測定結果顯示:與2，5’ - 二溴-4，5，2’ -三羥基二苯甲酮原料藥相比，2，5’ - 二溴-4，5，2’ -三羥基二苯甲酮固體分散體在水中的溶解度均明顯提高，并且隨著載體材料比例的增加，溶解度有逐漸增大的趨勢。其中，當活性成分與載體材料的質量比為1:9時，2，5’ - 二溴-4，5，2’ -三羥基二苯甲酮固體分散體在水中的溶解度約為原料藥的40倍。本發明所述的鹵酚類化合物2，5’ - 二溴-4，5，2’ -三羥基二苯甲酮固體分散體及其制劑溶出度測定結果表明:與2，5’- 二溴-4，5，2’-三羥基二苯甲酮原料藥相比，鹵酚類化合物2，5’ - 二溴-4，5，2’ -三羥基二苯甲酮固體分散體及其制劑的溶出速度及程度均有明顯提高，如圖1所 示。對本發明所制的鹵酚類化合物固體分散體進行DSC分析，結果顯示，2，5’ - 二溴-4，5，2’ -三羥基二苯甲酮原料藥在215 V附近有一強的吸熱峰，該峰為2，5’ - 二溴-4，5，2’-三羥基二苯甲酮的熔點峰。在2，5’- 二溴-4，5，2’-三羥基二苯甲酮固體分散體中，2，5’ - 二溴-4，5，2’ -三羥基二苯甲酮的吸熱峰消失，表明在固體分散體中2，5’ - 二溴-4，5，2’ -三羥基二苯甲酮以無定型狀態存在。更進一步的大鼠體內藥代動力學研究比較，結果表明:大鼠分別灌胃給予100mg.kg—1的2，5’ -二溴_4，5，2’ -三羥基二苯甲酮固體分散體與2，5’ -二溴_4，5，2’ -三羥基二苯甲酮原料藥后，與原料藥組相比，2，5’-二溴-4，5，2’-三羥基二苯甲酮固體分散體組的6_及均顯著提高(P < 0.05)，如圖3所示。本發明還提供了一種藥物組合物，其含有本發明所述的固體分散體和其他藥效學上可接受的載體或輔料。所述的藥物組合物包括滴丸、片劑、膠囊、顆粒劑。化合物與親水性載體形成的固體分散體可制成滴丸，或與其他賦型劑混合制成片劑、膠囊、顆粒等高效口服制劑，更好的用于臨床。本發明制備方法簡便，所制備的2，5’ - 二溴-4，5，2’ -三羥基二苯甲酮固體分散體水溶性好、溶出速度快，可更好的用于臨床。


圖1為本發明鹵酚類化合物2，5’ - 二溴-4，5，2’ -三羥基二苯甲酮固體分散體和2，5’ - 二溴-4，5，2’ -三羥基二苯甲酮原料藥的溶出曲線圖；圖2為以PVPK30為載體材料的鹵酚類化合物2，5’ - 二溴-4，5，2’ -三羥基二苯甲酮固體分散體的DSC曲線 圖3為鹵酚類化合物2，5’ -二溴_4，5，2’ -三羥基二苯甲酮制劑的溶出曲線 圖4為大鼠灌胃(100 mg ^kg4)給予鹵酹類化合物2，5’- 二溴-4，5，2’-三輕基二苯甲酮固體分散體及原料藥的血藥濃度-時間曲線圖。
具體實施例方式實施例1:
稱取1.0034 g 2，5’- 二溴-4,5，2’-三羥基二苯甲酮和L 0075 g PVPK30，分別用無水乙醇溶解，待完全溶解后，將二者混勻，于65°C水浴加熱蒸發除去無水乙醇至粘稠狀，置于-20 °C冰箱中冷凍2 h，取出置于真空干燥箱中干燥24 h，待脆化后，粉碎過80目篩，得到淺黃色粉末，即為2，5’-二溴-4，5，2’-三羥基二苯甲酮固體分散體，置于干燥器中保存。實施例2:
稱取1.0034 g 2，5’- 二溴-4,5，2’-三羥基二苯甲酮和6.0005 g PVPK30，分別用甲醇溶解，待完全溶解后，將二者混勻，于 60°C水浴加熱蒸發除去甲醇至粘稠狀，置于-20 0C冰箱中冷凍2 h，取出置于真空干燥箱中干燥24 h，待脆化后，粉碎過80目篩，得到淺黃色粉末，即為2，5’ - 二溴-4，5，2’ -三羥基二苯甲酮固體分散體，置于干燥器中保存。實施例3:
稱取1.0034 g 2，5’- 二溴-4,5，2’-三羥基二苯甲酮和9.0035 g PVPK30，分別用無水乙醇溶解，待完全溶解后，將二者混勻，于70 1:水浴加熱蒸發除去無水乙醇至粘稠狀，置于-20 °C冰箱中冷凍2 h，取出置于真空干燥箱中干燥24 h，待脆化后，粉碎過80目篩，得到淺黃色粉末，即為2，5’-二溴-4，5，2’-三羥基二苯甲酮固體分散體，置于干燥器中保存。實施例4:
稱取 1.0045 g 2，5’-二溴-4，5，2’-三羥基二苯甲酮和 L 0025 g PEG6000，將PEG6000于60 °C水浴加熱熔融，待PEG6000完全熔融后加入2，5’ - 二溴-4，5，2’ -三羥基二苯甲酮，攪拌均勻，迅速置于冰水浴上，快速攪拌使固化，將固化物置于-20 1:冰箱冷凍4 h，取出置于真空干燥箱中干燥24 h，待脆化后取出粉碎過80目篩，得淺黃色粉末，即為2，5’_ 二溴_4，5，2’ -三羥基二苯甲酮固體分散體，置于干燥器中保存。實施例5:
稱取 1.0045 g 2，5’-二溴-4，5，2’-三羥基二苯甲酮和6.0015 g PEG6000，將PEG6000于70 °C水浴加熱熔融，待PEG6000完全熔融后加入2，5’ - 二溴-4，5，2’ -三羥基二苯甲酮，攪拌均勻，迅速置于冰水浴上，快速攪拌使固化，將固化物置于_20°C冰箱冷凍4 h，取出置于真空干燥箱中干燥24 h，待脆化后取出粉碎過80目篩，得淺黃色粉末，即為2，5’ - 二溴_4，5，2’ -三羥基二苯甲酮固體分散體，置于干燥器中保存。實施例6:
稱取 1.0045 g 2，5’-二溴-4，5，2’-三羥基二苯甲酮和9.0025 g PEG6000，將PEG6000于70 °C水浴加熱熔融，待PEG6000完全熔融后加入2，5’ - 二溴-4，5，2’ -三羥基二苯甲酮，攪拌均勻，迅速置于冰水浴上，快速攪拌使固化，將固化物置于-20 1:冰箱冷凍4 h，取出置于真空干燥箱中干燥24 h，待脆化后取出粉碎過80目篩，得淺黃色粉末，即為2，5’_ 二溴-4，5，2’ -三羥基二苯甲酮固體分散體，置于干燥器中保存。實施例7:
稱取 1.0045 g 2，5’-二溴-4，5，2’-三羥基二苯甲酮和6.0025 g PEG4000，將PEG4000于60 °C水浴加熱熔融，待PEG4000完全熔融后加入2，5’ - 二溴-4，5，2’ -三羥基二苯甲酮，攪拌均勻，迅速置于冰水浴上，快速攪拌使固化，將固化物置于-20 1:冰箱冷凍4 h，取出置于真空干燥箱中干燥24 h，待脆化后取出粉碎過80目篩，得淺黃色粉末，即為2，5’_ 二溴_4，5，2’ -三羥基二苯甲酮固體分散體，置于干燥器中保存。實施例8:
稱取 1.0045 g 2，5’-二溴-4，5，2’-三羥基二苯甲酮和9.0032 g PEG4000，將PEG4000于70 °C水浴加熱熔融，待PEG4000完全熔融后加入2，5’ -二溴-4，5，2’ -三羥基二苯甲酮，攪拌均勻，迅速置于冰水浴上，快速攪拌使固化，將固化物置于-20 1:冰箱冷凍4 h，取出置于真空干燥箱中干燥24 h，待脆化后取出粉碎過80目篩，得淺黃色粉末，即為2，5’-二溴-4，5，2’ -三羥基二苯甲酮固體分散體，置于干燥器中保存。實施例9:
稱取 1.0045 g 2,5’- 二溴-4,5,2’-三羥基二苯甲酮和 3.0021 g Poloxemerl88，將Poloxemerl88于65 °C水浴加熱熔融，待完全熔融后，加入預先用少量甲醇溶解2，5’ - 二溴-4，5，2’ -三羥基二苯甲酮，攪拌均勻，水浴加熱除去甲醇，迅速置于冰水浴上，劇烈攪拌，待完全固化后，將 固化物置于-20 1:冰箱中冷凍放置4 h，取出置真空干燥箱中放置24h，待脆化后粉碎過80目篩，得到淺黃色粉末，即為2，5’ - 二溴_4，5，2’ -三羥基二苯甲酮固體分散體，置于干燥器中保存。實施例10:
稱取 1.0045 g 2,5’- 二溴-4,5,2’-三羥基二苯甲酮和 9.0051 g Poloxemerl88，將Poloxemerl88于70 °C水浴加熱熔融，待完全熔融后，加入預先用少量丙酮溶解2，5’ - 二溴-4，5，2’ -三羥基二苯甲酮，攪拌均勻，水浴加熱除去丙酮，迅速置于冰水浴上，劇烈攪拌，待完全固化后，將固化物置于-20 1:冰箱中冷凍放置4 h，取出置真空干燥箱中放置24h，待脆化后粉碎過80目篩，得到淺黃色粉末，即為2，5’ - 二溴_4，5，2’ -三羥基二苯甲酮固體分散體，置于干燥器中保存。實施例11:
稱取 1.0045 g 2，5’-二溴-4，5，2’-三羥基二苯甲酮和 12.0041 g Poloxemerl88，將Poloxemerl88于70 °C水浴加熱熔融，待完全熔融后，加入預先用少量丙酮溶解2，5’ - 二溴-4，5，2’ -三羥基二苯甲酮，攪拌均勻，水浴加熱除去丙酮，迅速置于冰水浴上，劇烈攪拌，待完全固化后，將固化物置于-20 1:冰箱中冷凍放置4 h，取出置真空干燥箱中放置24h，待脆化后粉碎過80目篩，得到淺黃色粉末，即為2，5’ - 二溴-4，5，2’ -三羥基二苯甲酮固體分散體，置于干燥器中保存。實施例12:
取實施例3所制的2，5’ - 二溴-4，5，2’ -三羥基二苯甲酮固體分散體100 g、乳糖200g、微晶纖維素200 g、5 g硬脂酸鎂，均過80目篩，按等量遞加法混合均勻后，采用粉末直接壓片法壓制成片，即得2，5’ - 二溴-4，5，2’ -三羥基二苯甲酮片劑。實施例13:取實施例10所制的2，5’ - 二溴-4，5，2’ -三羥基二苯甲酮固體分散體100 g，硬脂酸鎂10 g，按等量遞加法混合均勻，直接填充于空膠囊中，即得2，5’ - 二溴_4，5，2’ -三羥基二苯甲酮膠囊劑。實施例14:
取PEG6000 6.5045 g，于70°C水浴上加熱熔融，待其完全熔融后，加入2，5’- 二溴-4，5，2’-三羥基二苯甲酮1.0034 g，充分攪拌混勻，將熔融物倒入滴丸器中，保溫5 min后，滴入二甲基硅油冷凝液中，成型后取出，擦去滴丸表面的二甲基硅油，置于真空干燥器干燥24 h后即得2，5’ - 二溴-4，5，2’ -三羥基二苯甲酮滴丸劑。實施例15:
取實施例8所制的2，5’ - 二溴-4，5，2’ -三羥基二苯甲酮固體分散體20 g，糖粉100g，粉碎過100目篩,按等量遞 加法混勻,加入70%乙醇少許,制成軟材,過14目篩制粒,干燥后過篩整粒，即得2，5’ - 二溴-4，5，2’ -三羥基二苯甲酮顆粒劑，所制的顆粒劑可以填充于
空膠囊中。實施例16:溶解度測定
分別取過量的2，5’ - 二溴-4，5，2’ -三羥基二苯甲酮原料藥、2，5’ - 二溴-4，5，2’ -三羥基二苯甲酮固體分散體于具塞三角燒瓶中，加入10 mL去離子水，置于37 °C水浴中振蕩72 h后，取5 mL飽和水溶液于5000 r.mirT1離心15 min,取上清液用0.45 μ m微孔濾膜濾過，取續濾液于261 nm波長下測定吸光度，計算不同樣品在37°C水中的溶解度。結果表明:與2，5’-二溴-4，5，2’-三羥基二苯甲酮原料藥相比，2，5’-二溴-4，5，2’-三羥基二苯甲酮固體分散體在水中的溶解度顯著提高，并且隨著載體比例的增加，溶解度也逐漸增，以PVPK30為載體材料時溶解度增加最大，當活性成分與載體材料質量比為1:9時，2，5’-二溴-4，5，2’ -三羥基二苯甲酮固體分散體在水中的溶解度為360 mg.L_\約為原料藥的80倍。實施例17:溶出度測定
參照2010年版《中華人民共和國藥典》二部附錄XC溶出度測定第二法測定實施例1-11所制的固體分散體的溶出度。轉速為100 ! 1^11_1，溫度(37 土 0.5) °C，溶出介質為900 mL煮沸脫氣15 min放冷至室溫的蒸懼水，稱取實施例1_11所制的固體分散體適量，分別置于裝有溶出介質的杯中，分別于0，5，10，20，30，45，60，120 min時取樣6.0mL,同時補充同溫同體積的新鮮溶出介質，樣品用0.45 μ m的微孔濾膜濾過，取續濾液作為供試品液。另精密稱取2，5’ - 二溴-4，5，2’ -三羥基二苯甲酮對照品適量，用無水乙醇溶解制成濃度為1.0 mg -mr1的對照品溶液，精密量取適量，加蒸餾水稀釋制成系列濃度的標準液，照紫外-可見分光光度法，在261 nm波長處測定吸光度，以質量濃度為橫坐標，吸光度為縱坐標，用最小二乘法進行線性回歸，得到回歸方程；同法測定供試品液，測定結果代入標準曲線計算濃度，并換算成累積釋放百分率，繪制溶出曲線。結果如圖1所示。結果表明:與2，5’ - 二溴-4，5，2’ -三羥基二苯甲酮原料藥相比，2，5’ - 二溴-4，5，2’ -三羥基二苯甲酮固體分散體的溶出速度與程度均有顯著提高，其中以PVPK30為載體材料時效果最好，當藥物與PVP K30重量比為1:9時，2，5’-二溴-4，5，2’-三羥基二苯甲酮固體分散體在20 min內累積釋放量達到了 98.5%以上。實施例18:參照2010年版《中華人民共和國藥典》二部附錄XC溶出度測定第一法測定實施例12-14所制的2，5’ -二溴-4，5，2’ -三羥基二苯甲酮制劑的溶出度，如圖3所示。結果表明:本發明所制的2，5’_ 二溴-4，5，2’_三羥基二苯甲酮制劑30 min的溶出度遠遠大于采用2，5’-二溴-4，5，2’-三羥基二苯甲酮原料藥制成的制劑，高出約40%。說明本發明提供的藥劑能夠提高藥物的溶出速度，利于藥物的吸收利用。實施例19:
DSC分析
以空鋁鉗為參比物，另一鋁鉗放入約5 mg樣品，升溫速度10 °C ^irT1,掃描范圍40 300 V,分別對2，5’-二溴-4，5，2’-三羥基二苯甲酮固體分散體及其原料藥進行DSC分析。結果如圖2所示。結果表明:2，5’_ 二溴-4，5，2’_三羥基二苯甲酮原料藥在215°C附近有一個特征吸熱峰，物理混合物中2，5’ - 二溴-4，5，2’ -三羥基二苯甲酮的特征吸熱峰仍存在，在2，5’ - 二溴-4，5，2’ -三羥基二苯甲酮固體分散體中其特征吸熱峰消失，表明2，5’ - 二溴-4，5，2’ -三羥基二苯甲酮在固體分散體中以無定型狀態存在。實施例20:
大鼠體內試驗
根據上述研究結果，選取2，5’ - 二溴-4，5，2’ -三羥基二苯甲酮與載體PVPK30 (按質量比1:9)制備的固體分散體為受試藥物，進行大鼠體內藥動學試驗。取SD大鼠，雄性，12只，體重180-220 g，每組6只，以2，5’ - 二溴-4，5，2’ -三羥基二苯甲酮原料藥為參比樣品，按100 mg -kg-1劑量灌胃給藥，于不同時間點大鼠眼眶靜脈叢采集血樣，用HPLC法測定血藥濃度，結果用DAS軟件處理，計算藥代動力學參數。以血藥濃度為縱坐標，時間為橫坐標，繪制血藥濃度-時間曲線 ，結果如圖4所示。
權利要求
1.一種鹵酚類化合物的固體分散體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: 按質量比為1:1-1:12，分別稱取2，5’- 二溴-4，5，2’-三羥基二苯甲酮和載體材料，用有機溶劑溶解，使2，5’ - 二溴-4，5，2’ -三羥基二苯甲酮和載體材料完全溶解混勻，60-70°〇水浴加熱，蒸發除去有機溶劑至粘稠狀，置于-20 °C冰箱中冷凍2 h，取出置于真空干燥箱中干燥24 h，待脆化后，粉碎過80目篩，得到淺黃色粉末，即為固體分散體。
2.一種鹵酚類化合物的固體分散體的制備方法，其特征在于包括以下步驟: 按質量比為1:1-1:12，分別稱取2，5’- 二溴-4，5，2’-三羥基二苯甲酮和載體材料，將載體材料于60-70 1:水浴加熱熔融后，加入預先用有機溶劑溶解的2，5’-二溴-4，5，2’-三羥基二苯甲酮，攪拌均勻，水浴加熱除去有機溶劑，迅速置于冰水浴上，劇烈攪拌，待完全固化后，將固化物置于-20 1:冰箱中冷凍放置4 h，取出置真空干燥箱中放置24 h，待脆化后粉碎過80目篩，得到淺黃色粉末，即為固體分散體。
3.一種鹵酚類化合物的固體分散體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: 按質量比為1:1-1:12，分別稱取2，5’- 二溴-4，5，2’-三羥基二苯甲酮和載體材料，先將載體材料于60-70 °C水浴加熱熔融，待載體完全熔融后加入2，5’ - 二溴-4，5，2’ -三羥基二苯甲酮，攪拌均勻，迅速置于冰水浴上，快速攪拌使固化，將固化物置于-20 °C冰箱冷凍4 h，取出置于真空干燥箱中干燥24 h，待脆化后取出粉碎，過80目篩，得到淺黃色粉末，即為固體分散體。
4.根據權利要求1或2或3所述的鹵酚類化合物的固體分散體的制備方法，其特征在于，所述的2，5’ - 二溴-4，5，2’ -三羥基二苯甲酮和載體材料的質量比為1:9。
5.根據權利要求1或2或3所述的鹵酚類化合物的固體分散體的制備方法，其特征在于，所述的載 體材料為親水性高分子材料，優選PEG4000、PEG6000、PVPK30、或Poloxemerl88。
6.根據權利要求1或2所述的鹵酚類化合物的固體分散體的制備方法，其特征在于，所述的有機溶劑為無水乙醇、甲醇、或者丙酮。
7.權利要求1-6任一項鹵酚類化合物的固體分散體的制備方法在制備治療和預防高血脂、心腦血管疾病藥物方面的應用。
8.根據權利要求7所述的應用，其特征在于，所述的藥物劑型為滴丸、片劑、膠囊、或顆粒劑。
全文摘要
本發明公開了一種鹵酚類化合物固體分散體的制備方法和應用，屬于醫藥制劑技術領域。包括以下步驟按質量比為1:1-1:12，分別稱取2,5’-二溴-4,5,2’-三羥基二苯甲酮和載體材料，用有機溶劑溶解，使2,5’-二溴-4,5,2’-三羥基二苯甲酮和載體材料完全溶解混勻，60-70℃水浴加熱，蒸發除去有機溶劑至粘稠狀，置于-20℃冰箱中冷凍2h，取出置于真空干燥箱中干燥24h，待脆化后，粉碎過80目篩，得到淺黃色粉末，即為固體分散體。本發明制備方法簡便，所制備的固體分散體水溶性好、溶出速度快，可更好的用于臨床。
文檔編號A61P9/00GK103169666SQ201210565510
公開日2013年6月26日 申請日期2012年12月24日 優先權日2012年12月24日
發明者李青山, 李勇, 馮秀娥, 班樹榮, 韓玲革 申請人:山西醫科大學