專利名稱：氯沙坦鉀與氫氯噻嗪固體分散體或包合物的滲透泵控釋片的制作方法
技術領域：
本發明屬于制藥技術領域，具體涉及一種氫氯噻嗪固體分散體和羥丙基_β -環糊精包合物，及一種氯沙坦鉀和氫氯噻嗪為有效成分的制劑。
背景技術：
氯沙坦鉀氫氯噻嗪用于治療高血壓，適用于聯合用藥治療的患者。常用的氯沙坦鉀氫氯噻嗪起始和維持劑量為每日一次，每次一片氯沙坦鉀氫氯噻嗪50-12. 5mg (氯沙坦鉀50mg/氫氯噻嗪12. 5mg)。
氯沙坦鉀氫氯噻嗪片(氯沙坦鉀50 mg+氫氯噻嗪片12. 5 mg)是第I個血管緊張素II受體(ATI型)拮抗劑和利尿劑組成的復方制劑。此復方制劑中的兩種藥物具有不同的作用機制，聯合使用能產生良好的協同作用，并能有效地將限制血壓降低的代償機制降至最低程度。利尿劑能夠誘發激活交感神經系統和腎素醛固酮血管緊張素系統，從而增強外周血管阻力對抗降壓作用，并且降低血鉀含量。正好氯沙坦鉀對利尿劑所激活的交感神經系統和腎素醛固酮血管緊張素系統具有抵消作用，兩者合用使降壓效果更為明顯。此夕卜，氯沙坦鉀和氫氯噻嗪的固定劑量制劑同時還可以選擇性阻斷ATl亞型受體而達到降壓的目的。并且氯沙坦鉀對抗氫氯噻嗪弓I發的血清尿酸升高和血鉀降低。氯沙坦鉀(Losartan Potassium )是一種用于治療原發性高血壓的藥品,適用于聯合用藥治療的患者。屬于血管緊張素II受體拮抗劑(Angiotensin II Antagonists)。可同其他抗高血壓藥物一起使用，臨床試驗發現本品耐受性良好不良反應輕微且短暫，一般不需終止治療。氯沙坦鉀完全溶于水，可溶于乙醇，微溶于普通有機溶劑，如乙腈等。藥代動力學吸收本品口服吸收良好，經首過代謝后形成羧酸型活性代謝物及其它無活性代謝物。生物利用度約為33%。氯沙坦及其活性代謝產物的血藥濃度分別在I小時及3-4小時達到峰值。靜脈注射或口服氯沙坦后，約14%的劑量會轉化為活性代謝產物。口服給藥后，氯沙坦及其活性代謝產物的血漿濃度呈多級指數下降，消除期的半衰期分別為2小時和6-9小時。氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)為利尿藥、抗高血壓藥。主要適用于心原性水腫、肝原性水腫和腎性水腫如腎病綜合征、急性腎小球腎炎、慢性腎功能衰竭以及腎上腺皮質激素與雌激素過多引起的水腫；高血壓；尿崩癥。該品在丙酮中溶解，在乙醇中微溶，在水、氯仿或乙醚中不溶；在氫氧化鈉溶液中溶解。
藥理毒理①利尿作用，尿鈉、鉀、氯、磷和鎂等離子排泄增加，而對尿鈣排泄減少。②降壓作用。除利尿排鈉作用外，可能還有腎外作用機制參與降壓，可能是增加胃腸道對Na+的排泄。藥代動力學口服吸收迅速但不完全，生物利用度為60% 80%，進食能增加吸收量，可能與藥物在小腸的滯留時間延長有關。口服2小時后產生利尿作用，達峰時間為4小時，3 6小時后產生降壓作用，作用持續時間為6 12小時。本藥部分與血漿蛋白結合，蛋白結合率為40%。本品半衰期T1/2為15小時，充血性心力衰竭、腎功能受損者延長。高血壓臨床應用，可單獨或與其他降壓藥聯合應用，主要用于治療原發性高血壓。滲透泵片(Osmotic Pump Tablet，OPT)是緩、控釋制劑的一個典型代表，它以零級釋放動力學為根本釋藥特征，能夠在一定的時間范圍內以恒定的釋藥速度釋放出一定量的治療藥物，釋藥速度一般不受釋放介質PH值、攪拌速度以及胃腸蠕動、食物等因素的影響，體內外相關性較好，可避免普通口服制劑造成的血藥濃度波動較大的現象，極大地提高藥物的安全性和有效性。這種控釋制劑的基本原理是半透膜式的包衣膜表面有一釋藥孔，水分滲入包衣膜后，溶解片芯中的藥物和/或滲透壓促進劑，產生具有很高滲透壓的溶液，從而造成包衣膜內外形成較大的滲透壓差，水分在此滲透壓差的作用下不斷滲透進入包衣膜內部，使包衣膜內部溶液的體積不斷增加，迫使藥物溶液從包衣膜上的釋藥孔中定量恒速 地釋放出來，達到良好的控制釋放效果。氯沙坦鉀氫氯噻嗪滲透泵控釋片發明目的是利用滲透泵控釋技術，達到降低藥物的峰谷波動，延長藥物的有效作用時間，提高藥物的生物利用度。通常難溶性藥物制備滲透泵控釋片多采用雙室或單室多層片技術，使其技術復雜性提高。氫氯噻嗪屬于難溶性藥物，同水溶性性藥物氯沙坦鉀制備滲透泵片時，為了降低制劑的復雜性，需采用單室單層的滲透泵控釋片。
發明內容
本發明所要解決的第一個技術問題是提供一種氫氯噻嗪固體分散體，還提供其制備方法。本發明所要解決的第二個技術問題是提供一種氫氯噻嗪羥丙基-環糊精包合物，還提供其制備方法。本發明所要解決的第三個技術問題是提供一種含有上述氫氯噻嗪固體分散體或氫氯噻嗪包合物的氯沙坦鉀氫氯噻嗪滲透泵控釋片，將難溶性藥物氫氯噻嗪用固體分散體或包合物的形式和氯沙坦鉀壓制于片芯中，并利用滲透泵控釋技術制成最終產品，提高了氫氯噻嗪的溶出性，使氯沙坦鉀和氫氯噻嗪在體外實現0-24小時的控速釋放，具有極高的應用價值。本發明所要解決的第四個技術問題是提供上述氯沙坦鉀氫氯噻嗪滲透泵控釋片的制備方法。本發明所要解決的技術問題通過以下技術方案予以實現
一種氫氯噻嗪固體分散體，
是I重量份的氫氯噻嗪均勻分散在3飛重量份的尿素中形成的氫氯噻嗪-尿素固體分散體；
或者是I重量份的氫氯噻嗪均勻分散在3飛重量份的聚維酮和O. 3^1. 2重量份的泊洛沙姆188中形成的氫氯噻嗪-聚維酮固體分散體。上述氫氯噻嗪固體分散體的制備方法所述氫氯噻嗪-尿素固體分散體的制備方法為稱取氫氯噻嗪和尿素，置于容器中，力口入2 5ml/10mg氫氯噻嗪量的無水乙醇，35 45°C攪拌使完全溶解，置75 85°C水浴蒸去溶齊U，干燥、過篩，得到氫氯噻嗪-尿素固體分散體；
所述氫氯噻嗪-聚維酮固體分散體的制備方 法為稱取氫氯噻嗪、聚維酮和泊洛沙姆188，置于容器中，加入2 5ml/10mg氫氯噻嗪量的 無水乙醇，35 45°C攪拌使完全溶解，置75 85°C水浴蒸去溶劑，干燥、過篩，得到氫氯噻嗪-聚維酮固體分散體。一種氫氯噻嗪-羥丙基環糊精包合物，是氫氯噻嗪均勻包裹在羥丙基-β -環糊精中形成的氫氯噻嗪-羥丙基-β -環糊精包合物，所述羥丙基-β -環糊精與氫氯噻嗪的摩爾比是2 4 :1。上述氫氯噻嗪-羥丙基-環糊精包合物的制備方法為稱取氫氯噻嗪，置于容器中，加入O. 08、. 12mol/LNa0H,電磁攪拌，直至氫氯噻嗪溶解，加入羥丙基-β -環糊精，在35 40°C電磁攪拌下逐滴加入O. 08 0. 12mol/L的HCL，將PH值調至5_7，將上述溶液在65 75°C條件下真空旋轉蒸發水分，55 65°C條件下真空干燥20 30小時，即得氫氯噻嗪-羥丙基-β-環糊精包合物。含有上述氫氯噻嗪固體分散體或者氫氯噻嗪-羥丙基-β -環糊精包合物的氯沙坦鉀氫氯噻嗪滲透泵控釋片，由片芯和包裹片芯的包衣膜組成，包衣膜一側中心處打有O. 3-0. 9mm的釋藥孔，所述片芯由以下重量份數的組分組成
氯沙坦鉀50份；
氫氯噻嗪固體分散體或氫氯噻嗪-羥丙基-β -環糊精包合物，所述氫氯噻嗪固體分散體的質量份數以氫氯噻嗪計為12. 5份，所述氫氯噻嗪-羥丙基-β -環糊精包合物的質量份數為150-250份；
乳糖120 130份；
蔗糖185 190份
還含有占片芯質量O. 8^1. 2%的硬脂酸鎂，以及足以使上述物質粘合的劑量的5%聚維酮的75%乙醇溶液。優選的，所述片芯各組分及含量優選為以下三種中的任意一種
(1)含有氫氯噻嗪-尿素固體分散體的片芯 氯沙坦鉀50份
氫氯噻嗪-尿素固體分散體87. 5份
乳糖125份
蔗糖187. 5份
還含有占片芯質量1%的硬脂酸鎂，以及足以使上述物質制備軟材及制粒的粘合劑； 所述氫氯噻嗪-尿素固體分散體中氫氯噻嗪與尿素的質量比為1:6 ；
(2)含有氫氯噻嗪-聚維酮固體分散體的片芯 氯沙坦鉀50份
氫氯噻嗪-聚維酮固體分散體87. 5份
乳糖125份
蔗糖187. 5份
還含有占片芯質量1%的硬脂酸鎂，以及足以使上述物質制備軟材及制粒的粘合劑；所述氫氯噻嗪-聚維酮固體分散體中氫氯噻嗪與聚維酮的質量比為1:6 ；
(3)含有氫氯噻嗪-羥丙基-β -環糊精包合物固體分散體的片芯 氯沙坦鉀50份
氫氯噻嗪-羥丙基-β-環糊精包合物固體分散體200份 乳糖125份
蔗糖187. 5份
還含有占片芯質量1%的硬脂酸鎂，以及足以使上述物質制備軟材及制粒的粘合劑；所述氫氯噻嗪-羥丙基-β -環糊精包合物中氫氯噻嗪與羥丙基-β -環糊精的摩爾比為 1:3。 進一步的，所述包衣膜的重量占片芯質量的31%，包衣膜所用的包衣液由如下質量份數的組分混合而成
醋酸纖維素25 30份，
聚乙二醇-40001. (Tl. 5 份，
鄰苯二甲酸二乙酯5. 5 6. 5份，
丙酮25 30ml/份醋酸纖維素，
異丙醇占丙酮體積的1/4。優選的，所述各組分比例優選為
醋酸纖維素30份，
聚乙二醇-40001. 2份，
鄰苯二甲酸二乙酯6份，
丙酮800ml,
異丙醇200ml。上述氯沙坦鉀氫氯噻嗪滲透泵控釋片的制備方法為
步驟1、制備片芯
(1)、制備氯沙坦鉀顆粒將氯沙坦鉀、乳糖、蔗糖分別粉碎過60目篩，然后過20目篩混合均勻，加入足以使以上物質粘合的劑量的5%聚維酮的75%乙醇溶液作為黏合劑制軟材，以20目篩制粒，在40°C下干燥lOmin，用20目篩整粒，制得氯沙坦鉀顆粒；
(2)、制備氫氯噻嗪固體分散體顆粒或氫氯噻嗪-羥丙基-β-環糊精包合物顆粒取氫氯噻嗪-尿素固體分散體或氫氯噻嗪-聚維酮固體分散體或氫氯噻嗪-羥丙基_β -環糊精包合物，加入足以使其粘合的劑量的5%的聚維酮的75%乙醇溶液作為黏合劑制軟材，以20目篩制粒，在40°C下干燥lOmin，用20目篩整粒，制得氫氯噻嗪-尿素固體分散體顆粒或氫氯噻嗪-羥丙基-β -環糊精包合物顆粒；
(3)、稱取步驟I(I)和步驟I (2)制備的兩種顆粒，過20目篩混合均勻，加入硬脂酸鎂混勻，壓片制得片芯。步驟2、制備包衣液
將醋酸纖維素用丙酮和異丙醇溶解，加入聚乙二醇-4000和鄰苯二甲酸二乙酯，混勻，作為包衣液。步驟3、包衣
將制得的片芯置于包衣鍋中包衣，包衣鍋轉速10 rmirT1,鍋內溫度40°C，待包衣膜重量為片芯重量的5%時停止包衣過程，然后在40°C下干燥12h，用微型鉆頭在包衣片一側中心處打O. 3-0. 9mm的釋藥孔，即得氯沙坦鉀氫氯噻嗪滲透泵控釋片。本發明具有如下有益效果
本發明旨在利用滲透泵控釋技術，達到降低藥物的峰谷波動，延長藥物的有效作用時間，提高藥物的生物利用度的目的。而氫氯噻嗪屬于難溶性物質，通過固體分散體技術或包合物技術，提高其溶出度或溶解度。因此，本發明將氫氯噻嗪以固體分散體或包合物的形式壓制于片芯中，并利用滲透泵控釋技術制成最終產品，提高了氫氯噻嗪的溶出性，降低了制劑難度，具有極高的應用價值。
圖1為實施例1制備的氫氯噻嗪-尿素固體分散技術的滲透泵控釋片的兩種有效成分的釋放曲線。 圖2為實施例2制備的氫氯噻嗪-PVP固體分散技術的滲透泵控釋片的兩種有效成分的釋放曲線.
圖3為實施例3制備的氫氯噻嗪-HP- β -CD包合物的滲透泵控釋片的兩種有效成分的釋放曲線。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明進行詳細的說明，實施例僅是本發明的優選實施方式，不是對本發明的限定。實施例1
一種氯沙坦鉀氫氯噻嗪滲透泵控釋片，由片芯和包裹片芯的包衣膜組成，包衣一側中心處打有O. 3-0. 9mm的釋藥孔。所述片芯由以下組分組成
氯沙坦鉀50mg
氫氯噻嗪-尿素固體分散體87. 5 mg
乳糖125 mg
鹿糖187. 5 mg
還含有占片芯質量1%的硬脂酸鎂，以及足以使上述物質粘合的劑量的聚維酮；
所述氫氯噻嗪-尿素固體分散體中氫氯噻嗪與尿素的質量比為1:6。所述包衣所用的包衣液占片芯重量的3飛％，包衣液各組分比例為
醋酸纖維素30份，
聚乙二醇-40001. 2份，
鄰苯二甲酸二乙酯6份，
丙酮800ml,
異丙醇200ml。上述氯沙坦鉀氫氯噻嗪滲透泵控釋片的制備方法為
步驟1、制備片芯
(I)制備氫氯噻嗪-尿素固體分散體以1: 6的質量比稱取氫氯噻嗪和尿素,置于容器中，加入3ml/10mg氫氯噻嗪量的無水乙醇，40°C攪拌使完全溶解，置80°C水浴蒸去溶劑，得到氫氯噻嗪-尿素固體分散體，將此氫氯噻嗪-尿素固體分散體置于干燥器中干燥24h，過60目篩，密封備用。(2)制備氯沙坦鉀顆粒將氯沙坦鉀、乳糖、蔗糖分別粉碎過60目篩，然后過20目篩混合均勻，加入足以使以上物質粘合的劑量的5%聚維酮的75%乙醇溶液作為黏合劑制軟材，以20目篩制粒，在40°C下干燥lOmin，用20目篩整粒，制得氯沙坦鉀顆粒；
(3)、制備氫氯噻嗪-尿素固體分散體顆粒取氫氯噻嗪-尿素固體分散體，加入足以使其粘合的劑量的5%聚維酮的75%乙醇溶液作為黏合劑制軟材，以20目篩制粒，在40°C下干燥lOmin，用20目篩整粒，制得氫氯噻嗪-尿素固體分散體顆粒；
(3)、稱取步驟I (2)和步驟I (3)制備的兩種顆粒，過20目篩混合均勻，加入硬脂酸鎂混勻，壓片制得片芯。步驟2、制備包衣液
將醋酸纖維素用丙酮和異丙醇溶解，加入聚乙二醇-4000和鄰苯二甲酸二乙酯，混勻，作為包衣液。步驟3、包衣
將制得的片芯置于包衣鍋中包衣，包衣鍋轉速10 rmirT1,鍋內溫度40°C，待包衣膜使片芯增重5%，然后在40°C下干燥12 h，用微型鉆頭在包衣片一側中心處打O. 3-0. 9mm的釋藥孔，即得氯沙坦鉀氫氯噻嗪滲透泵控釋片。取本實施例制備的氯沙坦鉀氫氯噻嗪滲透泵控釋片，按照中國藥典2010年版二部附錄X D第一法和X C第二法的裝置的規定進行試驗。以900 mL 1%SDS溶液為釋放介質，轉速為100 rpm，介質溫度37±0· 5°C。分別在2，4，6，8，12，16，24h時取樣5 mL，并同時補充等溫等體積的介質溶液。將樣品用O. 45 μ m的微孔濾膜過濾，棄去初濾液，取續濾液稀釋至適宜的濃度，照高效液相色譜法，在272 nm處測定，按氫氯噻嗪的標準曲線計算氫氯噻嗪的濃度，求得累計釋放度。以時間為橫坐標，累計釋放百分率為縱坐標作圖得釋放曲線如圖1所示。
實施例2
將實施例1中的氫氯噻嗪-尿素固體分散體用氫氯噻嗪-聚維酮固體分散體代替，其它和實施例1相同。所述氫氯噻嗪-聚維酮固體分散體的制備方法為稱取氫氯噻嗪、聚維酮和泊洛沙姆188,置于容器中，加入2 5ml/10mg氫氯噻嗪量的無水乙醇，35 45°C攪拌使完全溶解，置75、5°C水浴蒸去溶劑,得干燥固體,然后置干燥器中干燥24小時,過60目篩,密封備用。本實施例制備的氯沙坦鉀氫氯噻嗪滲透泵控釋片的兩種有效成分的釋放度的測試方法和實施例1相同，測得的釋放曲線如圖2。
實施例3
將實施例1中的氫氯噻嗪-尿素固體分散體用氫氯噻嗪-羥丙基-β -環糊精包合物代替，其加入量為200mg，氫氯噻嗪-羥丙基-β-環糊精包合物的制備方法為稱取氫氯噻嗪，置于容器中，加入O.1mol/LNaOH,電磁攪拌，直至氫氯噻嗪溶解，加入羥丙基-β -環糊精，加入的羥丙基-β -環糊精與氫氯噻嗪的摩爾比是3 :1，在38°C電磁攪拌下逐滴加入O. lmol/L的HCLJf PH值調至5_7，將上述溶液在70°C條件下旋轉蒸發水分，60°C條件下真空干燥，即得氫氯噻嗪-羥丙基-β -環糊精包合物固體分散體。其它和實施例1相同。本實施例制備 的氯沙坦鉀氫氯噻嗪滲透泵控釋片的兩種有效成分的釋放度的測試方法和實施例1相同，測得的釋放曲線如圖3。
權利要求
1.一種氫氯噻嗪固體分散體，其特征在于 是I重量份的氫氯噻嗪均勻分散在3飛重量份的尿素中形成的氫氯噻嗪-尿素固體分散體； 或者是I重量份的氫氯噻嗪均勻分散在3飛重量份的聚維酮和0. 3^1. 2重量份的泊洛沙姆188中形成的氫氯噻嗪-聚維酮固體分散體。
2.—種權利要求1所述氫氯噻嗪固體分散體的制備方法，其特征在于 所述氫氯噻嗪-尿素固體分散體的制備方法為稱取氫氯噻嗪和尿素，置于容器中，力口入2 5ml/10mg氫氯噻嗪量的無水乙醇，35 45°C攪拌使完全溶解，置75 85°C水浴蒸去溶齊U，干燥、過篩，得到氫氯噻嗪-尿素固體分散體； 所述氫氯噻嗪-聚維酮固體分散體的制備方法為稱取氫氯噻嗪、聚維酮和泊洛沙姆188，置于容器中，加入2 5ml/10mg氫氯噻嗪量的無水乙醇，35 45°C攪拌使完全溶解，置75 85°C水浴蒸去溶劑，干燥、過篩，得到氫氯噻嗪-聚維酮固體分散體。
3.一種氫氯噻嗪-羥丙基-環糊精包合物，其特征在于是氫氯噻嗪均勻包裹在羥丙基-0 -環糊精中形成的氫氯噻嗪-羥丙基-P -環糊精包合物，所述羥丙基-P -環糊精與氫氯噻嗪的摩爾比是2 4 :1。
4.一種權利要求3所述氫氯噻嗪-羥丙基-3 -環糊精包合物的制備方法，其特征在于稱取氫氯噻嗪，置于容器中，加入0. 08、. 12mol/LNaOH,電磁攪拌，直至氫氯噻嗪溶解，加入羥丙基-P -環糊精，在35 40°C電磁攪拌下逐滴加入0. 08 0. 12mol/L的HCL，將PH值調至5-7，將上述溶液在65 75 °C條件下真空旋轉蒸發水分，55飛5 °C條件下真空干燥20^30小時，即得氫氯噻嗪-羥丙基-環糊精包合物。
5.一種含有權利要求1所述氫氯噻嗪固體分散體或者權利要求3所述氫氯噻嗪-羥丙基-￠-環糊精包合物的氯沙坦鉀氫氯噻嗪滲透泵控釋片，由片芯和包裹片芯的包衣膜組成，其特征在于，包衣膜一側中心處打有0. 3-0. 9mm的釋藥孔，所述片芯由以下重量份數的組分組成 氯沙坦鉀50份； 氫氯噻嗪固體分散體或氫氯噻嗪-羥丙基-3 -環糊精包合物，所述氫氯噻嗪固體分散體的質量份數以氫氯噻嗪計為12. 5份，所述氫氯噻嗪-羥丙基-環糊精包合物的質量份數為150-250份； 乳糖120 130份； 蔗糖185 190份 還含有占片芯質量0. 8^1. 2%的硬脂酸鎂，以及足以使上述物質粘合的劑量的5%聚維酮的75%乙醇溶液。
6.根據權利要求5所述的氯沙坦鉀氫氯噻嗪滲透泵控釋片，其特征在于，所述片芯各組分及含量優選為以下三種中的任意一種 (I)含有氫氯噻嗪-尿素固體分散體的片芯 氯沙坦鉀50份 氫氯噻嗪-尿素固體分散體87. 5份乳糖125份 蔗糖187. 5份還含有占片芯質量1%的硬脂酸鎂，以及足以使上述物質制備軟材及制粒的粘合劑； 所述氫氯噻嗪-尿素固體分散體中氫氯噻嗪與尿素的質量比為1:6 ； (2)含有氫氯噻嗪-聚維酮固體分散體的片芯 氯沙坦鉀50份 氫氯噻嗪-聚維酮固體分散體87. 5份乳糖125份 蔗糖187. 5份 還含有占片芯質量1%的硬脂酸鎂，以及足以使上述物質制備軟材及制粒的粘合劑； 所述氫氯噻嗪-聚維酮固體分散體中氫氯噻嗪與聚維酮的質量比為1:6 ； (3)含有氫氯噻嗪-羥丙基-環糊精包合物固體分散體的片芯 氯沙坦鉀50份 氫氯噻嗪-羥丙基-￠-環糊精包合物固體分散體200份 乳糖125份蔗糖187. 5份 還含有占片芯質量1%的硬脂酸鎂，以及足以使上述物質制備軟材及制粒的粘合劑；所述氫氯噻嗪-羥丙基-P -環糊精包合物中氫氯噻嗪與羥丙基-P -環糊精的摩爾比為 1:3。
7.根據權利要求6所述的氯沙坦鉀氫氯噻嗪滲透泵控釋片，其特征在于，所述包衣膜的重量占片芯質量的3 8%，包衣膜所用的包衣液由如下質量份數的組分混合而成 醋酸纖維素25 30份， 聚乙二醇-40001. (Tl. 5 份， 鄰苯二甲酸二乙酯5. 5 6. 5份， 丙酮25 30ml/份醋酸纖維素， 異丙醇占丙酮體積的1/4。
8.根據權利要求7所述的氯沙坦鉀氫氯噻嗪滲透泵控釋片，其特征在于，各組分比例優選為 醋酸纖維素30份， 聚乙二醇-40001. 2份， 鄰苯二甲酸二乙酯6份， 丙酮800ml, 異丙醇200ml。
9.一種權利要求8所述氯沙坦鉀氫氯噻嗪滲透泵控釋片的制備方法，其特征在于 步驟1、制備片芯 (1)、制備氯沙坦鉀顆粒將氯沙坦鉀、乳糖、蔗糖分別粉碎過60目篩，然后過20目篩混合均勻，加入足以使以上物質粘合的劑量的5%聚維酮的75%乙醇溶液作為黏合劑制軟材，以20目篩制粒，在40°C下干燥lOmin，用20目篩整粒，制得氯沙坦鉀顆粒； (2)、制備氫氯噻嗪固體分散體顆粒或氫氯噻嗪-羥丙基-環糊精包合物顆粒取氫氯噻嗪-尿素固體分散體或氫氯噻嗪-聚維酮固體分散體或氫氯噻嗪-羥丙基-環糊精包合物，加入足以使其粘合的劑量的5%聚維酮的75%乙醇溶液作為黏合劑制軟材，以20目篩制粒，在40°C下干燥lOmin，用20目篩整粒，制得氫氯噻嗪-尿素固體分散體顆粒或氫氯噻嗪-羥丙基-P -環糊精包合物顆粒； (3)、稱取步驟I (I)和步驟I (2)制備的兩種顆粒，過20目篩混合均勻，加入硬脂酸鎂混勻，壓片制得片芯； 步驟2、制備包衣液 將醋酸纖維素用丙酮和異丙醇溶解，加入聚乙二醇-4000和鄰苯二甲酸二乙酯，混勻，作為包衣液； 步驟3、包衣 將制得的片芯置于包衣鍋中包衣，包衣鍋轉速10 rmin'鍋內溫度40°C，待包衣膜重量為片芯重量的5%時停止包衣過程，然后在40°C下干燥12h，用微型鉆頭在包衣片一側中心處打0. 3-0. 9mm的釋藥孔，即得氯沙坦鉀氫氯噻嗪滲透泵控釋片。
全文摘要
本發明屬于制藥技術領域，具體涉及一種氫氯噻嗪固體分散體和羥丙基-β-環糊精包合物，及一種氯沙坦鉀和氫氯噻嗪為有效成分的制劑。氫氯噻嗪固體分散體由氫氯噻嗪和分散介質尿素或聚維酮制備得到，氫氯噻嗪羥丙基-β-環糊精包合物由氫氯噻嗪和羥丙基-β-環糊精包合制備得到。所述制劑是含有氫氯噻嗪的固體分散體及包合物和氯沙坦鉀的滲透泵控釋片，由片芯和包裹片芯的包衣組成，包衣一側中心處打有0.3-0.9mm的釋藥孔。本發明將氫氯噻嗪以固體分散體或包合物的形式與氯沙坦鉀壓制于片芯中，并利用滲透泵控釋技術制成最終產品，提高了氫氯噻嗪的溶出性，使氯沙坦鉀和氫氯噻嗪在體外實現0-24小時的控速釋放，具有極高的應用價值。
文檔編號A61K9/36GK103006566SQ20121057617
公開日2013年4月3日 申請日期2012年12月27日 優先權日2012年12月27日
發明者高崇凱, 黃輝球, 李寧, 江潔 申請人:惠州市九惠制藥股份有限公司