專利名稱：N(2)-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N⑵-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(分子式為:C8H15N304)的化合物。
背景技術(shù)：
N (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(分子式為=C8H15N3O4)是一種較理想的靜脈補(bǔ)充谷氨酰胺的物質(zhì)，在體內(nèi)能迅速轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺而被利用。N (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺可在體內(nèi)分解為谷氨酰胺和丙氨酸的特性使經(jīng)由腸外營(yíng)養(yǎng)輸液補(bǔ)充谷氨酰胺成為可能。雙肽分解釋放出的氨基酸作為營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)各自儲(chǔ)存在身體的相應(yīng)部位并隨機(jī)體的需要進(jìn)行代謝。在嚴(yán)重的應(yīng)激狀態(tài)下，機(jī)體組織細(xì)胞對(duì)其利用量增加，并超過(guò)生成量。因此，若不補(bǔ)充足夠的谷氨酰胺，將產(chǎn)生谷氨酰胺的相對(duì)缺乏。用N(2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺強(qiáng)化后的腸外營(yíng)養(yǎng)不僅能明顯促進(jìn)患者蛋白質(zhì)的合成，恢復(fù)正氮平衡，而且能較快地提高機(jī)體的免疫指標(biāo)，防治免疫功能障礙。同時(shí)，N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺還可減少單純腸外營(yíng)養(yǎng)對(duì)肝功能的損害，減少血葡萄糖的波動(dòng)、促進(jìn)葡萄糖的利用，提高機(jī)體對(duì)營(yíng)養(yǎng)支持的耐受性，對(duì)減少并發(fā)癥、改善預(yù)后均有積極意義。現(xiàn)有技術(shù)中，一些文獻(xiàn)公開了 N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(分子式為=C8H15N3O4)本身的合成；在結(jié)晶方面，ZL 200510009619.X中公開了 N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺無(wú)菌粉末制劑，及其制備方法，經(jīng)過(guò)加水、加熱攪拌、溶解、加活性炭等步驟，最后得到白色結(jié)晶粉末。ZL 200610076056.0中公開了 N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制備方法，經(jīng)過(guò)4個(gè)步驟的制備后，最后精制得到白色結(jié)晶。本發(fā)明人在生產(chǎn)實(shí)踐中，經(jīng)過(guò)悉心研究，發(fā)現(xiàn)了不同于現(xiàn)有技術(shù)的N(2)-L_丙氨酰-L-谷氨酰胺的新結(jié)晶，它具有良好的醫(yī)藥性能，適合用于臨床。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了 N(2)-L_丙氨酰-L-谷氨酰胺(分子式為=C8H15N3O4)的新型結(jié)晶，為臨床應(yīng)用提供了更好的選擇。首先，相對(duì)于上述兩種結(jié)晶，本發(fā)明提供N(2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的III型結(jié)晶，使用Cu K a 射線(波長(zhǎng)=1.5406埃)獲得的它的粉末X-射線衍射圖，具有以4.08，
4.77,5.73,6.80,7.17,7.91,8.27,9.62,9.99，11.66，12.70，13.70，14.30，15.42，15.90，16.80，17.51，18.06，18.42，20.48，20.95，23.27，23.72，24.78，25.18，25.82，26.10，26.64，26.96，27.90，28.85，29.70，31.08，34.18 的 2 Θ 角度數(shù)(±0.1 度)表示的峰。更具體地，具有如圖1所示的粉末X-射線衍射圖。本發(fā)明的另一方面，提供了制備N(2)-L_丙氨酰-L-谷氨酰胺(分子式為:C8H15N3O4)的III型結(jié)晶的方法，它包括:i)在30°C -約50°C的溫度下，將N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粉末溶于適當(dāng)溶劑中；ii)在約30°C -約50°C的溫度下攪拌該溶液10到15小時(shí)；iii)降溫至5-10°C，收集析出的III型結(jié)晶。其中所述溶劑選自二噁烷或二甲基甲酰胺。
如果需要，還可以加入III型結(jié)晶的晶種來(lái)誘導(dǎo)結(jié)晶。此外，本發(fā)明提供包含所述III型結(jié)晶的藥物組合物。更具體地，該藥物組合物進(jìn)一步包含藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。所施用的化合物的量的范圍為約0.001到100mg/kg動(dòng)物體重，一次或分次給予。可以單獨(dú)施用或者與一種或多種其它藥物聯(lián)合施用。通常，它以與一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑結(jié)合的制劑形式施用。在本發(fā)明中，賦形劑是指除了本發(fā)明化合物之外的任何成分。賦形劑的選擇將主要取決于以下因素，例如具體的給藥方式、賦形劑對(duì)溶解度和穩(wěn)定性的影響以及劑型的特性等。本發(fā)明的組合物可口服或注射給藥。給藥時(shí)，可以采用包含所述活性化合物膠囊或片劑形式的口服制劑。通過(guò)將活性成分與適當(dāng)?shù)南♂寗├绲矸邸⑷樘恰⒒邸⒂仓徭V和植物膠等混合而制備這些劑型。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物可胃腸外給動(dòng)物施用，例如，通過(guò)胃內(nèi)、肌內(nèi)或皮下注射，在這種情況下，將活性成分溶于或分散于液體載體中。對(duì)于胃腸外給藥來(lái)說(shuō)，可以將活性物質(zhì)與可接受的載體例如水、植物油等適當(dāng)?shù)鼗旌稀Ｒ彩褂闷渌改c外載體，例如使用丙二醇、甘油等有機(jī)制劑。可以將活性化合物溶于或懸浮于胃腸外制劑中，這些制劑通常包含
0.005到5%重量的活性化合物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供N(2)-L_丙氨酰-L-谷氨酰胺(分子式為:C8H15N3O4)的III型結(jié)晶的注射液。本發(fā)明的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(分子式為:C8H15N304)的III型結(jié)晶具有更好的性能，特別是在溶解性和穩(wěn)定性方面表現(xiàn)優(yōu)良。特別適合作為注射液來(lái)用于臨床。而其制備方法簡(jiǎn)單易控，適合工業(yè)化生產(chǎn)。


圖1是本發(fā)明的N(2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺III型結(jié)晶的粉末X-射線衍射圖。實(shí)施例下列實(shí)施例更詳細(xì)地描述了本發(fā)明，但是本發(fā)明并不僅限于此。實(shí)施例1在35°C下，將4.0gN(2)-L-丙氨酰_L_谷氨酰胺粉末緩慢加入到50ml 二噁烷中，攪拌使之溶解，然后在該溫度下攪拌該溶液14小時(shí)，降溫開始析出結(jié)晶，降至5°C，結(jié)晶大量析出，過(guò)濾，用丙醇洗滌，干燥，收集得到3.2g的III型結(jié)晶。該固體的粉末X-射線衍射圖如圖1所示。使用Scintag X2 Advanced DiffractionSystem (由 ScintagDMS/NT1.30a和 Microsoft Windows NT 4.0 軟件操作)進(jìn)行粉末 X-身寸線衍射。該系統(tǒng)使用Cu X-射線源(45kV和40mA)來(lái)提供1.5406 A的Cu K a i射線，以及固態(tài)Peltier冷卻檢測(cè)器。使用2和4_的管發(fā)散縫隙和抗散射縫隙以及0.5和0.2mm寬的檢測(cè)器抗散射縫隙和接受縫隙來(lái)控制射束孔徑。使用計(jì)數(shù)時(shí)間為每步I秒，0.03° /步的分步掃描來(lái)收集2到50° (2 Θ )的數(shù)據(jù)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，各個(gè)峰的相對(duì)強(qiáng)度會(huì)由于許多因素而改變，例如結(jié)晶在X-射線束中的定向效應(yīng)、物質(zhì)的純度等等。峰位也可移位，但是相對(duì)峰位將基本保持如圖1中所示的峰位。實(shí)施例2在40°C下，將5.0g N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粉末緩慢加入到50ml 二甲基甲酰胺中，攪拌使之溶解，然后在該溫度下攪拌該溶液12小時(shí)，降溫開始析出結(jié)晶，降至8°C，結(jié)晶大量析出，過(guò)濾，用丙醇洗滌，干燥，收集得到4.2g的III型結(jié)晶。該結(jié)晶的粉末X-射線衍射圖與圖1相似。實(shí)施例3在50°C下，將l0.0g N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粉末緩慢加入到IOOml 二甲基甲酰胺中，攪拌使之溶解，然后在該溫度下攪拌該溶液15小時(shí)，降溫開始析出結(jié)晶，降至5°C，結(jié)晶大量析出，過(guò)濾，用丙醇洗滌，干燥，收集得到8.3g的III型結(jié)晶。該結(jié)晶的粉末X-射線衍射圖與圖1相似。實(shí)施例4在40°C下，將10.0g N(2) -L-丙氨酰_L_谷氨酰胺粉末緩慢加入到IlOml 二噁烷中，攪拌使之溶解，然后在該溫度下攪拌該溶液12小時(shí)，降溫開始析出結(jié)晶，降至8°C，結(jié)晶大量析出，過(guò)濾，用丙醇洗滌，干燥，收集得到7.6g的III型結(jié)晶。該結(jié)晶的粉末X-射線衍射圖與圖1相似。實(shí)施例5注射液
權(quán)利要求
1.N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的III型結(jié)晶化合物(分子式為=C8H15N3O4X
2.權(quán)利要求1的化合物，由CuKa1X-射線(波長(zhǎng)=1.5406埃)獲得的它的粉末X-射線衍射圖，具有以 4.08，4.77，5.73，6.80，7.17，7.91，8.27，9.62，9.99，11.66，12.70，13.70，14.30，15.42，15.90，16.80，17.51，18.06，18.42,20.48,20.95,23.27,23.72，24.78，25.18，25.82，26.10，26.64，26.96，27.90，28.85，29.70，31.08，34.18 的 2 Θ 角度數(shù)(±0.1度)表不的峰。
3.權(quán)利要求1的化合物，其具有如圖1所示的粉末X-射線衍射圖。
4.制備權(quán)利要求1-3的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(分子式為=C8H15N3O4)的III型結(jié)晶的方法，包括:i)在30°C -約50°C的溫度下，將N(2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粉末溶于適當(dāng)溶劑中；ii)在約30°C -約50°C的溫度下攪拌該溶液10到15小時(shí)；iii)降溫至5-10°C，收集析出的III型結(jié)晶。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述溶劑選自二噁烷或二甲基甲酰胺。
6.權(quán)利要求5的方法，還可以加入III型結(jié)晶的晶種來(lái)誘導(dǎo)結(jié)晶。
7.—種藥物組合物，包含上述N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(分子式為=C8H15N3O4)的III型結(jié)晶化合物。
8.權(quán)利要求8的藥物組合物，進(jìn)一步包含藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。
9.權(quán)利要求7-8的藥物組合物，其為注射液。
10.權(quán)利要求9 的藥物組合物，其中所述注射液為IOOml規(guī)格。
全文摘要
本發(fā)明提供N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(分子式為C8H15N3O4)的III型結(jié)晶，其溶解性和穩(wěn)定性更好。同時(shí)，本發(fā)明還提供了所述新晶體的制備方法，包含它的藥物組合物及制劑，特別是注射液。
文檔編號(hào)A61K38/05GK103073617SQ20121057981
公開日2013年5月1日 申請(qǐng)日期2012年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月27日
發(fā)明者王震, 楊朝福, 鄭方曄, 李成利, 鄧洪麗 申請(qǐng)人:西安萬(wàn)隆制藥股份有限公司