專利名稱：一種新型頭孢美唑鈉化合物及其藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種第二代頭孢菌素化合物及其藥物組合物，尤其是一種新型頭孢美唑鈉化合物及其藥物組合物。
背景技術：
頭孢美唑鈉(Cefmetazole)又稱氰唑甲氧頭孢菌素、頭孢美他唑、先鋒密林、頭孢甲氧氰唑，為第二代頭孢菌素，對陰性桿菌產生的廣譜內酰胺酶有較好的穩定性，是一種廣譜、高效、低毒抗生素。大量臨床試驗表明，頭孢美唑鈉對革蘭氏陽性及陰性菌均具有良好的抗菌效能，對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、脆弱擬桿菌以及厭氧菌也有良好的抗菌活性，對各種內酰胺酶有很強耐受性和穩定性，體內分布好，不良反應少，可用于敏感菌引起的呼吸系統感染、膽道感染、泌尿系感染、婦產科細菌感染、皮膚軟組織感染及手術后預防感染等。作為內酰胺類抗生素藥物，頭孢美唑鈉也具有抗生素藥物的缺陷，即較容易發生不良反應。根據文獻報道，抗生素類藥物使較易發生不良反應的藥物之一，臨床中抗菌藥物較常見的一類不良反應是藥物所致的過敏反應，內酰胺類抗生素、氨基糖苷類即喹諾酮類抗菌藥均可引發不同類型的過敏反應，但以內酰胺類抗生素最為嚴重。但是多年研究證明，內酰胺類抗生素的過敏反應并非藥物本身所致，而是與藥物中所產生的微量高分子雜質有關。頭孢美唑鈉對光、熱不穩定，高溫、潮濕都會使其發生氧化分解等化學反應，使頭孢美唑鈉含量降低，總雜質增加，增加了不良反應機會。因此，對頭孢美唑鈉的質量控制，尤其是高分子雜質的控制顯得非常重要。
發明內容
本發明的目的在于克服現有技術的不足之處而提供一種新型頭孢美唑鈉化合物，同時提供所述頭孢美唑鈉化合物的藥物組合物，所述藥物組合物對光、熱穩定，不易發生氧化分解，使用時不易發生不良反`應。為實現上述目的，本發明采取的技術方案為一種新型頭孢美唑鈉化合物，所述化合物的結構式為
O O-Na+ fcl μ O II N
LJ Λ IJ I 所述頭孢美唑鈉化合物的純度大于99. 5% ;所述頭孢美唑鈉化合物采用以下方法精制而成( I)將頭孢美唑鈉和鹽酸反應，析出不溶物頭孢美唑；(2)將頭孢美唑溶解于乙醇中，經大孔吸附樹脂后用甲醇洗脫純化，收集洗脫液，活性炭吸附，過濾(3)將純化的頭孢美唑和氫氧化鈉反應,生成頭孢美唑鈉。另外，本發明還提供一種頭孢美唑鈉的藥物組合物，所述組合物由以下重量份的組分組成頭孢美唑鈉6(Γ90份、甘露醇O. 5^2份、瓜氨酸2 7份、枸櫞酸鈉I飛份。作為本發明所述頭孢美唑鈉的藥物組合物的優選實施方式，所述甘露醇、瓜氨酸和枸櫞酸鈉的質量比為1:3:2。作為本發明所述頭孢美唑鈉的藥物組合物的優選實施方式，所述組合物由以下重量份的組分組成頭孢美唑鈉65份、甘露醇2份、瓜氨酸6份、枸櫞酸鈉4份。作為本發明所述頭孢美唑鈉的藥物組合物的優選實施方式，所述組合物為注射劑。作為本發明所述頭孢美唑鈉的藥物組合物的優選實施方式，所述注射劑的制備方法由以下步驟組成(I)將頭孢美唑鈉、甘露醇、瓜氨酸和枸櫞酸鈉溶于注射用水中，加水至1000ml，攪拌均勻；(2)在步驟(I)攪拌均勻后的溶液中加入活性炭攪拌，用氫氧化鈉調節pH=6，脫碳過濾后經膜精濾，灌裝；(3)將步驟(2)中灌裝好的溶液在冷凍干燥機內迅速降溫至凍結，在-40°C至-30°C維持冷凍3-5小時，抽真空，冷凍真空干燥24小時，真空壓膠蓋，軋蓋，即得頭孢美唑鈉注射劑。
作為本發明所述頭孢美唑鈉的藥物組合物的優選實施方式，所述注射劑裝于西林瓶中，每瓶lg。作為本發明所述頭孢美唑鈉的藥物組合物的優選實施方式，所述注射劑中甘露醇、瓜氨酸和枸櫞酸鈉的質量比為1:3:2。作為本發明所述頭孢美唑鈉的藥物組合物的優選實施方式，所述注射劑由以下重量份的組分組成頭孢美唑鈉65份、甘露醇2份、瓜氨酸6份、枸櫞酸鈉4份。本發明所述新型頭孢美唑鈉化合物，采用所述精制方法純化所得，其純度可達到99. 5%以上。本發明所述頭孢美唑鈉化合物的藥物組合物，頭孢美唑鈉與甘露醇、瓜氨酸和枸櫞酸鈉組合復配，發明人意外發現，甘露醇。瓜氨酸和枸櫞酸三者之間產生協同作用，可大大提高所得頭孢美唑鈉組合物對光、熱的穩定性，不易發生氧化分解，雜質較少，使用時不易發生不良反應。
具體實施例方式為更好的說明本發明的目的、技術方案和優點，下面將結合具體實施例對本發明作進一步說明。實施例1一種頭孢美唑鈉的藥物組合物，所述藥物組合物為注射劑，所述注射劑的制備方法由以下步驟組成(I)將頭孢美唑鈉6g、甘露醇O. 05g、瓜氨酸O. 2g和枸櫞酸鈉O.1g溶于注射用水中，加水至1000ml，攪拌均勻；
(2)在步驟(I)攪拌均勻后的溶液中加入活性炭攪拌，用氫氧化鈉調節pH=6，脫碳過濾后經膜精濾，灌裝；(3)將步驟(2)中灌裝好的溶液在冷凍干燥機內迅速降溫至凍結，在-40°C至-30°C維持冷凍3-5小時，抽真空，冷凍真空干燥24小時，真空壓膠蓋，軋蓋，即得頭孢美唑鈉注射劑。實施例2一種頭孢美唑鈉的藥物組合物，所述藥物組合物為注射劑，所述注射劑的制備方法由以下步驟組成(I)將頭孢美唑鈉8g、甘露醇O. 2g、瓜氨酸O. 7g和枸櫞酸鈉O. 5g溶于注射用水中，加水至1000ml，攪拌均勻；(2)在步驟(I)攪拌均勻后的溶液中加入活性炭攪拌，用氫氧化鈉調節pH=6，脫碳過濾后經膜精濾，灌裝；(3)將步驟(2)中灌裝好的溶液在冷凍干燥機內迅速降溫至凍結，在-40°C至-30°C維持冷凍3-5小時，抽真空，冷凍真空干燥24小時，真空壓膠蓋，軋蓋，即得頭孢美唑鈉注射劑。實施例3一種頭孢美唑鈉的藥物組合物，所述藥物組合物為注射劑，所述注射劑的制備方法由以下步驟組成(I)將頭孢 美唑鈉9g、甘露醇O. 08g、瓜氨酸O. 5g和枸櫞酸鈉O. 25g溶于注射用水中，加水至1000ml，攪拌均勻；(2)在步驟(I)攪拌均勻后的溶液中加入活性炭攪拌，用氫氧化鈉調節pH=6，脫碳過濾后經膜精濾，灌裝；(3)將步驟(2)中灌裝好的溶液在冷凍干燥機內迅速降溫至凍結，在-40°C至-30°C維持冷凍3-5小時，抽真空，冷凍真空干燥24小時，真空壓膠蓋，軋蓋，即得頭孢美唑鈉注射劑。實施例4一種頭孢美唑鈉的藥物組合物，所述藥物組合物為注射劑，所述注射劑的制備方法由以下步驟組成(I)將頭孢美唑鈉7g、甘露醇O. lg、瓜氨酸O. 3g和枸櫞酸鈉O. 2g溶于注射用水中，加水至1000ml，攪拌均勻；(2)在步驟(I)攪拌均勻后的溶液中加入活性炭攪拌，用氫氧化鈉調節pH=6，脫碳過濾后經膜精濾，灌裝；(3)將步驟(2)中灌裝好的溶液在冷凍干燥機內迅速降溫至凍結，在-40°C至-30°C維持冷凍3-5小時，抽真空，冷凍真空干燥24小時，真空壓膠蓋，軋蓋，即得頭孢美唑鈉注射劑。實施例5一種頭孢美唑鈉的藥物組合物，所述藥物組合物為注射劑，所述注射劑的制備方法由以下步驟組成(I)將頭孢美唑鈉6. 5g、甘露醇O. 2g、瓜氨酸O. 6g和枸櫞酸鈉O. 4g溶于注射用水中，加水至1000ml，攪拌均勻；(2)在步驟(I)攪拌均勻后的溶液中加入活性炭攪拌，用氫氧化鈉調節pH=6，脫碳過濾后經膜精濾，灌裝；(3)將步驟(2)中灌裝好的溶液在冷凍干燥機內迅速降溫至凍結，在-40°C至-30°C維持冷凍3-5小時，抽真空，冷凍真空干燥24小時，真空壓膠蓋，軋蓋，即得頭孢美唑鈉注射劑。實施例6一種頭孢美唑鈉的藥物組合物，所述藥物組合物為注射劑，所述注射劑的制備方法由以下步驟組成(I)將頭孢美唑鈉7. 5g、甘露醇O. 15g、瓜氨酸0.45g和枸櫞酸鈉O. 3g溶于注射用水中，加水至1000ml，攪拌均勻；(2)在步驟(I)攪拌均勻后的溶液中加入活性炭攪拌，用氫氧化鈉調節pH=6，脫碳過濾后經膜精濾，灌裝；(3)將步驟(2)中灌裝好的溶液在冷凍干燥機內迅速降溫至凍結，在-40°C至-30°C維持冷凍3-5小時，抽真空，冷凍真空干燥24小時，真空壓膠蓋，軋蓋，即得頭孢美唑鈉注射劑。
實施例7注射劑分別在高溫、高濕和強光下的穩定性分別設置實驗組、對照組和空白組，實驗組1-6分別采用實施例1-6所得注射劑成
品O對照組I采用的注射劑由頭孢美唑鈉6. 5g、甘露醇O. 2g按照實施例1_6中的方法制備而成。對照組2采用的注射劑由頭孢美唑鈉6. 5g、瓜氨酸O. 6g按照實施例1_6中的方法制備而成。對照組3采用的注射劑由頭孢美唑鈉6. 5g、枸櫞酸鈉O. 4g按照實施例1_6中的方法制備而成。對照組4采用的注射劑由頭孢美唑鈉6. 5g、甘露醇O. 2g和瓜氨酸O. 6g按照實施例1-6中的方法制備而成。對照組5采用的注射劑由頭孢美唑鈉6. 5g、甘露醇O. 2g和枸櫞酸鈉O. 4g按照實施例1-6中的方法制備而成。對照組6采用的注射劑由頭孢美唑鈉6. 5g、瓜氨酸O. 6g和枸櫞酸鈉O. 4g按照實施例1-6中的方法制備而成。空白組采用的注射劑由頭孢美唑鈉6. 5g按照實施例1-6中的方法制備而成。將實驗組、對照組和空白組的注射劑均在40°C下放置一個月，檢測頭孢美唑鈉分解的有關物質，結果見表I。表I注射劑在高溫下的穩定性
權利要求
1. 一種新型頭孢美唑鈉化合物，其特征在于，所述化合物的結構式為所述頭孢美唑鈉化合物的純度大于99. 5% ;所述頭孢美唑鈉化合物采用以下方法精制而成(1)將頭孢美唑鈉和鹽酸反應，析出不溶物頭孢美唑；(2)將頭孢美唑溶解于乙醇中，經大孔吸附樹脂后用甲醇洗脫純化，收集洗脫液，活性炭吸附，過濾(3)將純化的頭孢美唑和氫氧化鈉反應,生成頭孢美唑鈉。
2.一種頭孢美唑鈉的藥物組合物，其特征在于，所述組合物由以下重量份的組分組成 頭孢美唑鈉6(Γ90份、甘露醇O. 5^2份、瓜氨酸I 份、枸櫞酸鈉I飛份。
3.如權利要求2所述頭孢美唑鈉的藥物組合物，其特征在于，所述甘露醇、瓜氨酸和枸櫞酸鈉的質量比為1:3:2。
4.如權利要求3所述頭孢美唑鈉的藥物組合物，其特征在于，所述組合物由以下重量份的組分組成頭孢美唑鈉65份、甘露醇2份、瓜氨酸6份、枸櫞酸鈉4份。
5.如權利要求2所述頭孢美唑鈉的藥物組合物，其特征在于，所述組合物為注射劑。
6.如權利要求5所述頭孢美唑鈉的藥物組合物，其特征在于，所述注射劑的制備方法由以下步驟組成(1)將頭孢美唑鈉、甘露醇、瓜氨酸和枸櫞酸鈉溶于注射用水中，加水至1000ml，攪拌均勻；(2)在步驟(I)攪拌均勻后的溶液中加入活性炭攪拌，用氫氧化鈉調節pH=6，脫碳過濾后經膜精濾，灌裝；(3)將步驟(2)中灌裝好的溶液在冷凍干燥機內迅速降溫至凍結，在-40°C至-30°C 維持冷凍3-5小時，抽真空，冷凍真空干燥24小時，真空壓膠蓋，軋蓋，即得頭孢美唑鈉注射劑。
7.如權利要求6所述頭孢美唑鈉的藥物組合物，其特征在于，所述注射劑裝于西林瓶中，每瓶lg。
8.如權利要求5或6所述頭孢美唑鈉化合物的組合物，其特征在于，所述注射劑中甘露醇、瓜氨酸和枸櫞酸鈉的質量比為1:3:2。
9.如權利要求8所述頭孢美唑鈉化合物的組合物，其特征在于，所述注射劑由以下重量份的組分組成頭孢美唑鈉65份、甘露醇2份、瓜氨酸6份、枸櫞酸鈉4份。
全文摘要
本發明公開一種新型頭孢美唑鈉化合物，所述化合物的純度大于99.5%。本發明還公開了一種頭孢美唑鈉化合物的藥物組合物，所述組合物由以下重量份的組分組成頭孢美唑鈉60~90份、甘露醇0.5~2份、瓜氨酸2~7份、枸櫞酸鈉1~5份。所述組合物中含有的甘露醇、瓜氨酸和枸櫞酸鈉三者之間產生協同作用，可大大提高頭孢美唑鈉組合物對光、熱的穩定性，不易發生氧化分解，有效降低頭孢美唑鈉的副作用概率。
文檔編號A61P31/04GK103044459SQ201210584248
公開日2013年4月17日 申請日期2012年12月28日 優先權日2012年12月28日
發明者吳秋萍 申請人:吳秋萍