用于治療癌癥的方法
【專利摘要】TH-302或其他缺氧激活前藥與下調或抑制同源定向修復（HDR）的藥理學藥劑聯合給藥用于治療癌癥。
【專利說明】用于治療癌癥的方法
[0001]相關申請的交叉引用
[0002]本申請根據35U.S.C.119(e)要求于2011年4月I日提交的美國臨時申請號61/470, 921的優先權，其全部內容以引用方式結合于本文。
【技術領域】
[0003]本發明涉及利用缺氧激活前藥與同源定向修復抑制劑組合治療癌癥。
【背景技術】
[0004]TH-302是一種臨床上開發用于治療癌癥的缺氧激活前藥。參見PCT公開第 2007/002931 號；第 2008/083101 號；第 2010/048330 號；第 2012/006032 號；和第2012/009288號；以及2011年4月15日提交的美國專利公開第61/475，844號，每一篇專利均以引用方式結合于本文作為參考。TH-302在缺氧條件下釋放DNA交聯溴代異磷酰胺(Br-1PM，溴代異氨基磷酸酯)。TH-302是一種缺氧激活前藥(HAP)，其作用機制包括DNA烷基化，導致DNA交聯。盡管臨床實驗已經對TH-302的抗癌效力作出了有前景的報道，但是在單藥療法和與其他抗癌劑組合治療中，仍然需要使利用TH-302和其他缺氧激活前藥治療癌癥的效力增加。本發明滿足了這種需要。

【發明內容】

[0005]在一方面，本發明提供了利用TH-302和具有相同或相似作用機制的其他缺氧激活前藥來治療癌癥的方法，這樣的方法包括將治療有效量的TH-302或其他缺氧激活前藥結合一種治療有效量的藥物，包括FDA或其他管理機構批準的下調(或抑制)DNA的同源定向修復(HDR)的藥物(其在本文中可被稱為“HDR抑制劑”)來給予。
[0006]在不同的實施方式中，該缺氧激活前藥為式I的化合物或其可藥用鹽:
[0007]
【權利要求】
1.一種治療癌癥的方法，包括向有需要的患者聯合給予治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽和治療有效量的下調或抑制DNA的同源定向修復(HDR)的藥理學藥劑:
2.根據權利要求1所述的方法，其中，所述下調或抑制DNA的同源定向修復的藥理學藥劑為硼替佐米、伏立諾他、伊馬替尼、吉非替尼或厄洛替尼。
3.根據權利要求1或2所述的方法，其中，所述式I化合物為TH-302。
4.根據權利要求1-3任一項所述的方法，其中，所述癌癥為血癌、GIST、胰腺癌或肺癌。
5.一種可藥用制劑，包含式I的化合物:
6.根據權利要求5所述的可藥用制劑，其中，所述下調或抑制DNA同源定向修復的藥理學藥劑為硼替佐米、伏立諾他、伊馬替尼、吉非替尼或厄洛替尼。
7.根據權利要求5或6所述的可藥用制劑，其中，所述式I化合物為TH-302。
8.根據權利要求5-7中任一項所述的可藥用制劑，其含有治療有效量的式I化合物。
9.根據權利要求5-8中任一項所述的可藥用制劑，其含有治療有效量的所述下調或抑制DNA同源定向修復的藥理學藥劑。
10.式I的化合物或其可藥用鹽與下調或抑制DNA同源定向修復的藥理學試劑聯用在制備用于治療癌癥的藥物中的用途:
11.根據權利要求10所述的用途，其中，所述下調或抑制DNA同源定向修復的藥理學藥劑為硼替佐米、伏立諾他、伊馬替尼、吉非替尼或厄洛替尼。
12.根據權利要求10或11所述的用途，其中，所述式I化合物為TH-302。
13.根據權利要求12所述 的用途，其中，所述癌癥為血癌、GIST、胰腺癌或肺癌。
【文檔編號】A61K31/66GK103458896SQ201280015900
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2012年3月30日 優先權日:2011年4月1日
【發明者】查爾斯·哈特, 馬克·馬泰烏齊, 約翰·柯爾德 申請人:施瑞修德制藥公司