用于治療癌癥的藥劑和方法
【專利摘要】本發明公開了治療癌癥的藥劑和方法。
【專利說明】用于治療癌癥的藥劑和方法
[0001]本申請的交叉參引
[0002]本申請要求美國臨時申請第61/486,783號的優先權，該臨時申請以參引的方式納入本說明書。
【技術領域】
[0003]本發明總體而言涉及治療癌癥的方法，具體涉及一種給藥方案和包含反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]的劑量單元。
【背景技術】
[0004]本領域已知許多釕酸鹽化合物可用作抗腫瘤化合物。參見，例如美國專利第4，843，069號；PCT出版物第W09736595號和美國專利申請出版物第2005032801號。特別地，釕絡合物鹽吲唑鎗-反式-[四氯二(1H-吲唑)釕(III)酸鹽]和反式_[四氯二(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]已在特定類型的癌癥中誘導細胞凋亡方面顯示出極強的藥效。參見美國專利第7，338，946號。

【發明內容】

[0005]本發明至少部分基于為治療癌癥向患者給予反式_[四氯雙(1H-噴唑)釕(III)酸鈉]的最小有效劑量和最大耐受劑量的發現。本發明至少部分基于為治療癌癥向患者靜脈給予反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]的優異給藥方案的發現。
[0006]因此，在一方面，本發明提供一種藥物單元劑型，其具有大于約500mg的反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]并且基本上不含吲唑鎗鹽酸鹽。優選地，所述藥物單元劑型具有約600至約1000mg的反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]并且基本上不含吲唑鎗鹽酸鹽。該藥物單元劑型還優選含有約650至約1000mg的反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]。該藥物單元劑型可為例如小瓶中的凍干粉。關于這一方面，本發明還提供一種藥劑，其具有約600mg至約1600mg的反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]。
[0007]在另一方面，提供一種治療癌癥的方法，所述方法包括向需要治療癌癥的患者靜脈給予包含反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]的藥物組合物，給藥量為約500mg以上至約1562.5mg，優選約600mg`以上。還優選地，該藥物組合物基本上不含吲唑鎗鹽酸鹽。在一些實施方案中，該反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]以一周一次給藥，優選每28天或月周期中的每個第I天、第8天或第15天給藥一次。
[0008]在另一方面，提供一種治療癌癥的方法，所述方法包括向需要治療癌癥的患者靜脈給予治療有效量的反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]，給藥方案為一周一次，優選在每28天或月周期中的每個第I天、第8天或第15天給藥一次。優選地，基于患者的體表面積(BSA)計，以至少約320mg/m2的量給予反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]，優選地，基于患者的體表面積(BSA)計，以約320mg/m2至約625mg/m2的量給予反式-[四氯雙(1H-B引P坐)釕(III)酸鈉]。[0009]本發明還提供一種治療癌癥的方法，所述方法包括向需要治療的患者以約320mg/m2至約625mg/m2的量(基于患者的體表面積(BSA)計)給予化合物反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]，優選通過靜脈輸液給藥。
[0010]在另一方面，提供一種治療癌癥的方法，所述方法包括向患者給予預防輸液發熱的藥劑，然后再向患者靜脈給予反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]。所述預防發熱藥物可為留族化合物，例如強的松(prednisone)或地塞米松(dexamethasone)。
[0011]通過考慮下文本發明的詳細描述并結合所附的示例性地描述實施方案的實施例，本發明的前述及其它優點和特征以及實現該優點和特征的方式將會變得更顯而易見。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0012]圖1 是從底部至頂部分別對應于 20mg/m2、40mg/m2、80mg/m2、160mg/m2、320mg/m2 和420mg/m2劑量排列的PK曲線圖；
[0013]圖2:通過ICP-MS測定的總釕水平。A)周期I第I天(C1D1)、周期I第8天(C1D8)和周期2第I天(C2D1)的血漿釕水平；B) 的藥物劑量均衡性；C) AUCch24的藥物劑量均衡性。
【具體實施方式】
[0014]本發明提供一種治療癌癥的方法，所述方法包括以每周一次的給藥方案向需要治療癌癥的患者靜脈給予治療有效量的反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]。優選地，所述反式-[四氯雙(1H-噴唑)釕(III)酸鈉]在基本上不含吲唑鎗鹽酸鹽的藥物組合物中。此處及說明書下文中所 使用的術語“基本上不含吲唑鎗鹽酸鹽”意為在藥物組合物中，反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]與吲唑鎗鹽酸鹽的摩爾比為至少4比I。在優選的實施方案中，反式_[四氯雙(1H-噴唑)釕(III)酸鈉]與吲唑鎗鹽酸鹽的摩爾比為至少10:1或更大，更優選20:1或更大。
[0015]在一些實施方案中，反式-[四氯雙(1H-噴唑)釕(III)酸鈉]的每次給藥量為至少約400或500mg,或至少約320mg/m2,基于患者的體表面積(BSA)計。在優選的實施方案中，以每28天周期的每個第I天、第8天和第15天向患者給藥一次，優選每次給藥量為至少約320mg/m2，基于患者的體表面積計，或為至少約400或500mg的絕對量。用ModifiedDubois 可計算 BSA,即 BSA(m2) =0.007184x 身高(cm)a 725x 體重(kg) 0.425。
[0016]在優選的實施方案中，在每次給藥時(例如在第一天的一次)向患者給予的反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]的量為至少約320mg/m2，優選為約320mg/m2至約625mg/m2。
[0017]所述約320mg/m2至約625mg/m2的劑量范圍是在人劑量遞增臨床試驗期間發現的，由該試驗確定320mg/m2為通常用于治療癌癥的最小有效劑量，而625mg/m2為最大耐受劑量。
[0018]因此，在另一方面，本發明提供一種治療癌癥的方法，所述方法包括向需要治療癌癥的患者靜脈給予反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]，給藥量為至少約320mg/m2，優選約320mg/m2至約625mg/m2，基于患者的BSA計。正常成年人的BSA通常為1.5至約2.5m2。因此，在一些實施方案中，治療癌癥的方法包括向需要治療癌癥的患者靜脈給予反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]，給藥量為約400mg至約1600mg、或約400mg至約1500mg、或約 400mg 至約 1400mg、或約 400mg 至約 1200mg,優選 480mg 至約 1600mg、500mg 至約1562.5mg,優選約600mg以上但優選小于約1600mg的量。優選地，反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]在基本上不含吲唑鎗鹽酸鹽的藥物組合物中給藥。優選地，一周給予一次該藥物組合物，優選每28天周期的每個第I天、第8天和第15天給藥一次。在一些實施方案中，以600mg以上的量，例如從600mg以上至約1200mg的量靜脈給予反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]。例如，在優選的實施方案中，一周一次靜脈給予600mg以上至約1200或1400mg的量,或根據以下給藥方案給藥:每28天或月周期的第I天給予600mg以上至約1200或1400mg、第8天給予600mg以上至約1200或1400mg并在第15天給予600mg以上至約1200或1400mg。即，在一個28天或一個月周期后——其中在該28天周期的第I
天、第8天和第15天向患者給予600mg以上至約1200或1400mg-在下一個28天周期的
第I天、第8天和第15天向患者給予相同的量，如果必要，重復該給藥周期。在優選的實施方案中，該反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]在基本上不含吲唑鎗鹽酸鹽的藥物組合物中。
[0019]在另一方面，本發明提供一種治療癌癥的方法，所述方法包括向需要治療癌癥的患者靜脈給予反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]，給藥量足以達到至少約30 μ g/ml的血漿C最大和/或至少2500 μ g/ml.hr的血漿AUCch192 (給藥后192小時期間內的AUC)，其通過釕(III)測量。優選地，如此給予反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]以使血漿C最大小于約50 μ g/ml和/或血漿AUCch192小于約4500 μ g/ml -hr (給藥后192小時期間內的AUC),其通過釕(III)測量。圖1-2示出了患者體內反式-[四氯雙(1H-H引唑)釕(III)酸鈉]的藥代動力學行為。在優選的實施方案中，該反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸]鈉在基本上不含吲唑鎗鹽酸鹽的藥物組合物中。
[0020]反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]可以本領域已知的任何方法制備。例如，PCT出版物第TO/2008/154553號公開了一種制備反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]的有效方法。
[0021]本發明提供了反式-[四氯雙(1Η-Π引唑)釕(III)酸鈉]以約400mg至約1200mg、約1500mg或約2000mg,優選500mg以上至約1000mg或1200mg,更優選約600mg或650mg至約1000mg或1200mg的量用于制造對治療癌癥有用的可靜脈注射藥劑的用途?？勺⑸湫问绞潜绢I域公知的，例如以緩沖溶液或懸浮液的形式。
[0022]在另一方面，本發明提供一種藥物單元劑型，其具有大于約500mg的反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸]鈉并且基本不含無吲唑鎗鹽酸鹽。優選地，所述藥物單元劑型具有約600mg或650mg至約1600mg,優選約600至約1000mg的反式-[四氯雙(1H- Π引唑)釕(III)酸鈉]并且基本上不含吲唑鎗鹽酸鹽。所述藥物單元劑型可為例如小瓶中的凍干粉。還提供一種藥劑，其具有約600mg至約1600mg的反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]。
[0023]已發現反式-[四氯雙(1H-噴唑)釕(III)酸鈉]以治療有效劑量靜脈輸液時與發熱或傷風的較高發病率有關，`其可通過預給予留體化合物來預防。因此，在另一方面，提供一種治療癌癥的方法，所述方法包括向患者給予對于預防或減少輸液發熱有效的藥劑，然后再給予治療有效量的反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]。兩種不同給藥之間的間隔可為O至約2小時，優選30分鐘至I小時。換言之，本發明提供反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]用于制造治療癌癥患者的藥劑的用途，所述癌癥患者在例如30分鐘至約2小時前已經用對于預防或減少輸液發熱有效的藥劑進行了治療。用于預防或緩解發熱的藥劑在本領域是已知的。最通常使用留體化合物，例如強的松和地塞米松，它們為公知的藥物，并且技術人員應知曉如何給予所述藥物以預防或減少發熱。例如，地塞米松可以4-10mg的量IV給藥。還可以在給予反式-[四氯雙(1H-B引唑)釕(III)酸鈉]之前給予其它前驅藥劑，例如5HT3拮抗劑(5-輕色胺拮抗劑),如昂丹司瓊(ondansetron)和格拉司瓊(granisetron)。
[0024]在另一方面,本發明提供治療頭頸癌癥(cancer),尤其是頭頸癌(carcinoma)的方法，所述方法包括向需要治療的患者給予有效量的反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]。在一個實施方案中，頭頸癌癥患者預先已用鉬藥劑(例如卡鉬)和/或紫杉烷(例如紫杉醇、多西他賽(docetaxol))進行了治療。患者可能對這些其它藥劑有抗性，或用其它藥劑難于治療。待使用的反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]的量可以本文中所描述的量為依據。
[0025]實施例
[0026]進行了兩項涉及反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉](“試驗藥物”)的I期劑量遞增臨床研究。兩項研究的主要目的在于確定試驗藥物的安全性、耐受性和最大耐受劑量(MTD)。次要目的在于評估PK參數、確定試驗藥物在晚期癌癥患者中的抗腫瘤活性的初步跡象以及探索藥效學(PD )終點，其可用于試驗藥物的進一步開發。
[0027]第一項試驗在美國的兩個中心進行，在該試驗中，向患有難于治療的晚期實體腫瘤的患者一周靜脈給予一次“試驗藥物”，即在每28天周期的第I天、第8天和第15天給予一次。患者患有晚期實體腫瘤并預先已經進行了很大程度上的治療，所述患者在先前的平均7線化療中失敗，并且進行試驗時病情仍在發展。標準3+3設計為在最大耐受劑量(MTD)時具有擴大的最多達25例的患者群。
[0028]主要納入/排除標準:
[0029].經組織學或細胞學確診為晚期實體腫瘤且用標準療法難于治療的> 18歲的患者
[0030].ECOG PS 為 O 或 I
[0031]?血液、肝、腎功能正常
[0032].無癥狀性中樞神經系統轉移，無原發性腦腫瘤
[0033].無缺血、近期MI或ECG明顯異常跡象
[0034].無外周神經病變≤2級
[0035]?最短生存時間≤12周
[0036]劑量限制性毒性(DLT)的定義:
[0037]根據CTCAE (3.0版本)對毒性嚴重程度分級；在第I周期發生并且與試驗藥物相關:
[0038].4級中性粒細胞減少≤7天
[0039].發熱性中性粒細胞減少
[0040].4級血小板減少或等級[0041].> 2級神經毒性
[0042].≥2級心臟毒性
[0043].2級過敏反應或輸液反應
[0044].除惡心/嘔吐或脫發外的任何其它3級或4級非血液性毒性
[0045].由于認為與試驗藥物相關的任何毒性都而不能夠完成第一周期。
[0046]入選患者的統計數據總結于下表1:
[0047]表1
[0048]
【權利要求】
1.一種藥物單元劑型，其具有大于約500mg的反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]并且基本上不含吲唑鎗鹽酸鹽。
2.權利要求1的藥物單元劑型，其具有約600至約1000mg的反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]并且基本上不含吲唑鎗鹽酸鹽。
3.藥物單元劑型，其具有約650至約1000mg的反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]。
4.權利要求1-3任一項的藥物單元劑型，其中所述單元劑型為小瓶中的凍干粉。
5.一種藥劑，其具有約600mg至約1600mg的反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]。
6.反式-[四氯雙(1H-噴唑)釕(III)酸鈉]用于制造藥劑的用途，所述藥劑向需要治療癌癥的患者靜脈給予以向患者提供約400mg至約1562.5mg量的反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]。
7.反式-[四氯雙(1H-噴唑)釕(III)酸鈉]用于制造藥劑的用途， 所述藥劑向需要治療癌癥的患者靜脈給予以向患者提供大于約500mg至約1562.5mg量的反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]。
8.權利要求7的用途，其中給予患者大于約600mg的量的反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]。
9.權利要求6-8任一項的用途，其中所述藥劑基本上不含吲唑鎗鹽酸鹽。
10.權利要求6-8任一項的用途，其中一周給予一次反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]。
11.權利要求11的用途，其中每28天或月周期的每個第I天、第8天和第15天向患者給藥一次。
12.—種治療癌癥的方法，所述方法包括以一周一次的給藥方案向需要治療癌癥的患者靜脈給予治療有效量的反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]。
13.權利要求12的方法，其中每28天或月周期的每個第I天、第8天和第15天向患者給藥一次。
14.權利要求13的方法，其中以至少約320mg/m2的量給予反式_[四氯雙(1H-噴唑)釕(III)酸鈉]，基于所述患者的體表面積(BSA)計。
15.權利要求14的方法,其中以約320mg/m2至約625mg/m2的量給予反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]，基于所述患者的體表面積(BSA)計。
16.一種治療癌癥的方法，所述方法包括向需要治療的患者以約320mg/m2至約625mg/m2的量給予化合物反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]，基于所述患者的體表面積(BSA)計。
17.權利要求16的方法，其中所述化合物以靜脈給予。
18.一種治療癌癥的方法，所述方法包括向需要治療的患者以約320mg/m2至約625mg/m2的量給予化合物反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]，基于所述患者的體表面積(BSA)計。
19.反式-[四氯雙(1H-噴唑)釕(III)酸鈉]用于制造治療癌癥的藥劑的用途，其中在給予所述藥劑之前先向患者給予預防輸液發熱的藥劑。
20.權利要求19的用途，其中所述用于預防輸液發熱的藥劑為留體化合物。
21.權利要求20的用途，其中所述留體化合物為地塞米松。
22.權利要求19的用途,其中以約320mg/m2至約625mg/m2的量給予化合物反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]，基于所述患者的體表面積(BSA)計。
【文檔編號】A61K31/495GK103561745SQ201280025840
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2012年5月17日 優先權日:2011年5月17日
【發明者】H·舍巴拉德蘭 申請人:尼基制藥收購公司2