治療癌癥的化合物和方法
【專利摘要】本發明涉及一種治療癌癥的化合物和方法。本發明提供了有機砷化物。許多這樣的化合物對眾多的實體或血液源性人腫瘤細胞系，以及對白血病患者的有害血細胞都具有有效的體外細胞毒性。
【專利說明】治療癌癥的化合物和方法
[0001]本申請是申請日為2005年7月15日、申請號為200580030371.3、發明名稱為“治療癌癥的化合物和方法”的專利申請的分案申請。

【技術領域】
[0002]本發明一般性涉及抗癌治療領域。更具體地說，它提供了有機砷化合物和將它們用于治療癌癥(例如白血病和實體瘤)的方法。

【背景技術】
[0003]盡管白血病治療已經取得了進展，但大多數患有白血病的成年患者仍然會死于疾病的發展。已經證明，無機化合物三氧化二砷可以治療復發性或頑固性急性早幼粒細胞白血病(APL)，也對于它對其他類型的白血病的治療進行了評價。但是，中國和近來在美國試驗的初步數據指出，三氧化二砷在其他的血液性癌癥中也具有作用。因此，近來作為抗白血病藥的三氧化二砷的活性也在許多類型的白血病中進行了研究。盡管就所研究的一些白血病中應答率的結果看起來比較良好，但三氧化二砷的全身性毒性一直是個問題(Soignet等人，1999 ；ffiernik 等人，1999 ；Geissler 等人，1999 ；Rousselot 等人，1999)。
[0004]所制備的人用有機砷化物僅有美拉胂醇，已經評價了其抗白血病活性(W09924029, EP1002537)。不幸的是，當以治療錐蟲病的濃度使用時，該化合物對患有白血病的患者有非常大的毒性。因此，需要鑒別出這樣的砷的衍生物，其可以用于一般性治療血液性惡性腫瘤和癌癥，其具有與三氧化二砷相似或更大的活性，并且毒性較低。


【發明內容】

[0005]本發明提供一種具有抗癌性質的有機砷化合物。在一些實施方案中，本發明提供具有通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽
[0006]

【權利要求】
1.一種具有通式(I)結構的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中 X是S或Se ; W是(R) (R)，其中出現的每個R獨立地是H或Cm烷基； η是I ; R1和R2分別獨立地是C1,烷基； R3 是-H、C1^10 烷基，或 CQ_6 烷基-COOR6 ； R3’是H、氨基、氰基、鹵素、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、羧基、C1,烷基、C1,烯基、或C1^0炔基； R4 是-OH、-H、-CH3、氨基、-OC (O) C1^0 芳烷基、-OC (O) C^10 烷基、或-OC (O)芳基； R5是-0Η、氰基、C1^6烷氧基、氨基、O-C1,烷基、O-芳烷基、-OC (O) C1,芳烷基、-OC (O)C1,烷基、或-OC(O)芳基、或甘氨酸取代基；和R6是H或C1,烷基。
2.權利要求1的化合物，其中R3和R3’都是H。
3.權利要求1的化合物，其中R3是CQ_6烷基-C00R6，選自-C00R6、CH2COOR6、CH2CH2COOR6、CH (CH3) COOR6、CH (CH2CH3) COORR6JP CH2CH2CH2COOr6。
4.權利要求3的化合物，其中R6是C1,烷基。
5.權利要求1，3或4的化合物，其中R3’選自氨基、氰基、鹵素、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、羧基、C1,烷基、C1,烯基、和C1,炔基。
6.前述權利要求任一項的化合物，其中X是S并且η是I。
7.前述權利要求任一項的化合物，其中W是(R)(R)并且出現的每個R都是H。
8.前述權利要求任一項的化合物，其中R1和R2相同，都選自甲基、乙基、丙基、和異丙基。
9.前述權利要求任一項的化合物，其中R4和R5分別獨立地選自-OH、-OC(O)C1,芳烷基、-OC (O) Chc1 烷基、和-OC (O)芳基。
10.前述權利要求任一項的化合物，其中R4和R5相同并且都選自-OKC(O)C1,芳烷基、-OC (O) Chc1 烷基、和-OC (O)芳基。
11.權利要求10的化合物，其中R4和R5是OH0
12.權利要求1的化合物，其中R3是C1,烷基。
13.權利要求12的化合物，其中R3選自甲基、乙基、丙基、和異丙基。
14.權利要求13的化合物，其中R3是甲基。
15.權利要求1的化合物，其中R4是氨基。
16.權利要求15的化合物，其中R4是ΝΗ2。
17.權利要求1的化合物，選自:
18.一種具有通式(IV)結構的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中 X是S或Se ; W是O、S或(R) (R)，其中出現的每個R獨立地是H或Cp2烷基； Z是CH或N ; R1和R2獨立地是C1,烷基，優選R1和R2獨立地選自甲基、乙基、丙基、和異丙基；和R5是-OH、氰基、C1,烷氧基、氨基、O-芳烷基、O-芳烷基、-OC(O)C1^10芳烷基、-OC(O)C1,烷基、-OC(O)芳基、或甘氨酸取代基； R6是H或C1,烷基； R7選自鹵素、-OH、Cch6烷基-C00R6、C1^6烷基、C1^6烷氧基、氨基、酰胺基、氰基、和硝基； m是O到4的整數。
19.權利要求18的化合物，選自
20.一種治療癌癥的方法，包括施用治療有效量的前述權利要求任一項的化合物。
21.權利要求20的方法，其中所述癌癥包含實體瘤。
22.權利要求21的方法，其中所述癌癥是腦、肺、肝、脾、腎、淋巴結、小腸、胰、血細胞、骨、結腸、胃、乳腺、子宮內膜、前列腺、睪丸、卵巢、中樞神經系統、皮膚、頭和頸、食管或骨髓癌。
23.權利要求20的方法，其中所述癌癥是血液性癌癥。
24.權利要求23的方法，其中所述癌癥是白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、脊髓發育不良、骨髓組織增生性疾病、或頑固性貧血。
25.權利要求24的方法，其中所述癌癥是急性早幼粒細胞性白血病。
26.權利要求20到25任一項的方法，其中所述化合物是每日施用的。
27.權利要求20到26任一項的方法，其中所述化合物是通過注射施用的。
28.權利要求20到27任一項的方法，其中給所述患者施用一種另外的藥劑。
29.—種藥物組合物，包含權利要求1到19任一項的化合物和藥學上可接受的載體或稀釋劑。
30.權利要求29的藥物組合物，其中所述組合物是pH大于5的水溶液。
31.權利要求29或30的藥物組合物，其中所述組合物是pH范圍為5到7的水溶液。
【文檔編號】A61P7/00GK104163833SQ201310451346
【公開日】2014年11月26日 申請日期:2005年7月15日 優先權日:2004年7月16日
【發明者】R·A·辛加羅, H·達茲卡爾, E·J·弗雷瑞克, H·坎塔爾吉安, M·索特羅－勒瑪, S·福斯托弗塞克, M·高 申請人:得克薩斯州A&M大學系統, 得克薩斯大學體系董事會