適用于植入物的耐用高強度聚合物復合材料及其制品的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種薄的、生物相容的、高強度復合材料，所述復合材料適用于各種植入構件。一方面，所述復合材料在高循環彎曲應用中能維持柔性，使得它特別適用于高彎曲植入物如心臟起搏導線或心臟瓣膜瓣葉。所述復合材料包括多孔膨脹含氟聚合物膜和彈性體，其中，彈性體存在于多孔膨脹含氟聚合物的基本上所有孔中，且所述復合材料包括以重量計小于約80%的含氟聚合物。
【專利說明】適用于植入物的耐用高強度聚合物復合材料及其制品
發明背景發明領域
[0001]本發明涉及用于醫學植入物的材料。更具體的，本發明涉及生物相容材料，所述生物相容材料適用于高循環彎曲應用包括人工心臟瓣膜。
進旦
[0002]人工心臟瓣膜優選的應在體內堅持至少十年。為了堅持那么久，人工心臟瓣膜應展現足夠的耐久性，至少能循環4億次或以上。所述瓣膜，更具體的為心臟瓣膜瓣葉，必須抵御結構退化和不良生物學結果，前者包括形成孔、裂縫等，后者包括鈣化和血栓癥。
[0003]含氟聚合物，如膨脹和非膨脹形式的聚四氟乙烯(PTFE)、改性PTFE和PTFE的共聚物，提供了許多所需的性能，包括優異的化學惰性和優越的生物相容性，并且，因此成為理想的候選材料。PTFE和膨脹PTFE (ePTFE)已用于產生心臟瓣膜瓣葉。然而，已證明，PTFE反復彎曲后會硬化，這會導致不可接受的流動性能。還觀察到因在材料中形成孔和裂縫而導致的失效。此前已有多種聚合物材料用作人工心臟瓣膜瓣葉。但這些瓣葉在植入兩年內就因發生硬化或形成孔而失效。人們嘗試通過加厚瓣葉以提高瓣葉耐用性，卻導致了瓣膜的不可接受的血流動力學性能，即，穿過張開瓣膜的壓力降過高。
[0004]因此，仍需要提供一種生物相容的人工心臟瓣膜設計，所述人工心臟瓣膜能在體內堅持超過十年并且有足夠的耐久性，能循環至少4億次或更多。
發明概述
[0005]根據本發明的一個方面，提供了一種可植入制品，所述可植入制品用于調節人類患者中的血流方向。在某實施方式中，所述可植入制品包括辦葉，
所述瓣葉包括復合材料，該復合材料包括具有多個孔的至少一層含氟聚合物、存在于所述至少一層含氟聚合物基本所有孔中的彈性體，其中，所述復合材料包括以重量計小于約80%的含氟聚合物。
[0006]在另一實施方式中，所述可植入制品包括支撐結構；瓣葉，其支撐在支撐結構上，且能在張開和閉合位置之間運動，從而調節通過所述可植入制品的血流；以及緩沖元件，所述緩沖元件位于支撐結構的至少一部分以及瓣葉的至少一部分之間，其中，所述緩沖元件形成由復合材料形成，所述復合材料包括具有多個孔的至少一層含氟聚合物、存在于基本上所有孔中的彈性體。[0007]在另一實施方式中，所述可植入制品包括基本為環形的支撐結構，所述環形支撐結構具有第一端部和相反的第二端部。所述支撐結構的第一端部有縱向延伸桿。瓣葉片材，其沿著支撐結構的的外圍延伸，形成第一和第二瓣葉，它們各自沿著與桿的相對面延伸。桿上連接了緩沖元件，所述緩沖元件為桿和瓣葉之間提供緩沖，從而將瓣葉的應力、瓣葉在張開和閉合位置循環時對自身的磨損最小化。
附圖簡要說明
[0008]附圖用來幫助進一步理解本發明，納入說明書中，構成說明書的一部分，附圖顯示了本發明的實施方式，與說明書一起用來解釋本發明的原理。
[0009]圖1A、1B、1C和ID分別為形成心臟瓣膜瓣葉的工具的前視圖、側視圖、俯視圖和透視圖；
[0010]圖2A是緩沖墊的透視圖，所述緩沖墊正處于在瓣葉工具上伸展的狀態；
[0011]圖2B為釋放層的透視圖，所述釋放層正處于在如圖2A所示的覆蓋了緩沖墊的瓣葉工具上伸展的狀態；
[0012]圖3A、3B和3C分別為說明形成瓣膜瓣葉步驟時的俯視圖、側視圖和前視圖，其中，覆蓋了緩沖墊和釋放層(分別如圖2A和2B所示)的瓣葉工具置于復合材料上，以便切割和
進一步裝配；
[0013]圖4為切割過量瓣葉材料前三瓣葉組件的俯視圖；
[0014]圖5A為三瓣葉組件和基底工具的透視圖；
[0015]圖5B為三瓣葉組件和基底工具對齊并裝配形成基底工具組件的俯視圖；
[0016]圖6A為支架框架或支撐結構的平面展開圖；
[0017]圖6B為覆蓋了 聚合物涂層的支撐結構的平面視圖；
[0018]圖7A、7B和7C是用于形成瓣膜瓣葉的膨脹含氟聚合物膜的掃描電鏡圖片；
[0019]圖8是瓣膜組件的透視圖；
[0020]圖9A和9B分別為如圖8所示的心臟瓣膜組件示例性的處于閉合和張開位置的俯視圖；
[0021]圖10為從心臟流動脈沖復制器系統所測輸出數據的圖譜，所述心臟流動脈沖復制器系統用于測量瓣膜組件的性能；
[0022]圖1lA和IlB分別為從高速疲勞試驗機所測輸出的圖譜和數據表，所述高速疲勞試驗機用于測量瓣膜組件的性能；
[0023]圖12A和12B分別為根據本發明測試瓣膜組件時，所述瓣膜組件循環O次和2.07億次后從心臟流動脈沖復制器系統所測輸出的圖譜；
[0024]圖13A和13B分別為測試瓣膜組件時，所述瓣膜組件循環0.79億次和1.98億次后從心臟流動脈沖復制器系統所測輸出的圖譜；
[0025]圖14為用于制造心臟瓣膜組件的心軸的透視圖；
[0026]圖15為用于心臟瓣膜的瓣膜框架的透視圖；
[0027]圖16為如圖15所示的瓣膜框架與如圖14所示的心軸嵌入在一起后的透視圖；
[0028]圖17是模制瓣膜的透視圖；
[0029]圖18為模制瓣膜的透視圖，所述模制瓣膜具有附件用以增強相鄰瓣膜瓣葉和瓣膜框架上桿之間的連接；
[0030]圖19是瓣膜框架的透視圖；
[0031]圖20為如圖19所示的瓣膜支架的透視圖，所述瓣膜框架的桿都已包覆了緩沖元件；
[0032]圖21是立體光刻技術形成的心軸的透視圖。
[0033]圖22為如圖20所示的將緩沖元件包覆的瓣膜框架組件安裝至如圖21所示的心軸的透視圖:以及
[0034]圖23為瓣膜的透視圖，所述瓣膜的瓣膜瓣葉連接在如圖20所示的包覆了緩沖元件的瓣膜框架上并被其支撐。
【具體實施方式】詳述
[0035]本文所用術語的定義在下文的附錄中列出。
[0036]本發明解決了業界長期以來的需求，開發了能滿足高循環彎曲植入物應用如心臟瓣膜瓣葉中的耐用性和生物相容性要求的材料。現已證明，心臟瓣膜瓣葉形成于多孔含氟聚合物或者，更具體的，不含彈性體的ePTFE時，其缺陷是在高循環彎曲測試和動物體內植入時會硬化。
[0037]在某實施方式中，下文將進一步詳細描述，通過在孔中加入相對高百分比卻具有相對低強度的彈性體可以顯著提高多孔含氟聚合物心臟瓣膜瓣葉的彎曲耐用性。任選的，在復合材料層之間可以加入額外的彈性體層。令人驚訝的是，在某些實施方式中，多孔含氟聚合物膜吸收了彈性體，該彈性體的存在增加了瓣葉的總厚度，但因添加所述彈性體而使含氟聚合物膜變厚的厚度并沒有妨害或降低彎曲耐用性。此外，當彈性體以重量計達到最低百分數后，我們發現含氟聚合物膜的性能一般隨著彈性體百分比的升高而變好，結果是顯著提高了循環壽命，可在體外循環超過4千萬次，且在某些可控的實驗室條件下沒有顯示隹丐化的跡象。
[0038]根據某實施方式的材料包括復合材料，所述復合材料包括膨脹含氟聚合物膜和彈性體材料。本領域的技術人員應理解，在本發明的精神范圍內，多種類型的含氟聚合物和多種類型的彈性材料皆可組合。本領域的技術人員也應理解，在本發明的精神范圍內，所述彈性材料可包括多種彈性體、多種類型的非彈性組分如無機填料、治療劑、輻射不透明標記物
等等
[0039]在某實施方式中 ，所述復合材料包括多孔ePTFE膜制成的膨脹含氟聚合物材料，如美國專利N0.7，306，729所一般描述的。
[0040]用于形成所述膨脹含氟聚合物材料的可膨脹含氟聚合物，可包括PTFE均聚物。在另一實施方式中，也可使用PTFE混合物、可膨脹的改性PTFE和/或膨脹PTFE的共聚物。合適的含氟聚合物材料的非限制例子如以下專利文件所描述，例如，布萊克(Branca)的美國專利N0.5，708，044、百利(Baillie)的美國專利N0.6，541，589、沙波拉(Sabol)等的美國專利N0.7，531，611、福特(Ford)的美國專利申請N0.11/906，877和徐(Xu )等的美國專利申請 N0.12/410，050。
[0041]本發明所述的膨脹含氟聚合物包括任何合適的微結構以獲得所需的瓣葉性能。在某實施方式中，所述膨脹含氟聚合物的微結構為小纖維相互連接的節點，如戈爾(Gore)在美國專利N0.3，953，566所述。在某實施方式中，所述膨脹含氟聚合物膜的微結構包括小纖維相互連接的節點，如圖7A的掃描電鏡圖片所示。小纖維從節點沿著多個方向延伸，因此所述膜基本為均勻結構。通常，具有這種微結構的膜在兩正交方向上的基質抗張強度之比小于2,且可能小于1.5。
[0042]在另一實施方式中，所述膨脹含氟聚合物膜的微結構為基本只有小纖維，例如，圖7B和7C所示，如百西諾(Bacino)在美國專利N0.7，306, 729所一般描述的。圖7C的放大倍數比圖7B高，也是膨脹含氟聚合物膜的掃描電鏡圖片，且更加清楚的顯示了基本只含小纖維的均勻結構。含有如圖7B和7C所示基本只含小纖維的膨脹含氟聚合物，可具有高表面積，如大于20m2/g或大于25m2/g，并且在某些實施方式中可提供高度平衡的強度材料，在兩正交方向上基質抗張強度的乘積至少為1.5xlOsMPa2，和/或兩正交方向上基質抗張強度之比小于2，且可能小于1.5。
[0043]本發明所述膨脹含氟聚合物可定制成任何合適的厚度和重量以獲得所需的瓣葉性能。在某些情況下，可能需要使用非常薄的膨脹含氟聚合物膜，其厚度小于1.0 μ m。在其他的某些實施方式中，可能需要使用膨脹含氟聚合物膜，其厚度大于0.1 μ m且小于20 μ m。所述膨脹含氟聚合物膜的單位質量可為小于約lg/m2至大于約50g/m2。
[0044]根據本發明某實施方式，所述膜具有的基質抗張強度范圍在約50MPa至約400MPa或者更大，基于密度為2.2g/cm3的PTFE。
[0045]為了提高瓣葉的性能，可在孔中、組成膜的材料中或者膜的層與層之間結合額外的材料。根據某實施方式的復合材料，包括膨脹含氟聚合物膜且該膜的厚度范圍為從約500 μ m 至小于 0.3 μ m。
[0046]結合了彈性體的含氟聚合物膜，賦予了本發明的元件用于高循環彎曲植入物應用(如心臟瓣膜瓣葉)所需的性能特征，至少在幾個比較明顯的方面。例如，彈性體的加入提高了瓣葉的疲勞性能，消除或減少了僅用ePTFE材料時觀察到的硬化現象。此外，它降低了所述材料進行永久固定變形的可能性，例如起皺或留下折痕，這些永久固定變形會損害瓣葉的性能。在某實施方式中，所述彈性體基本占據了含氟聚合物膜中的所有孔隙體積或者孔狀結構之間的空間。在另一實施方式中，所述彈性體存在于至少一層含氟聚合物基本上所有的孔中。因為彈性體填充了孔隙體積或存在于基本上所有孔中，所以減少了外來物質結合進入復合材料的空間，所述結合是不希望發生的。這種外來物質的例子之一是鈣。如果鈣結合進入所述復合材料，例如，在心臟瓣膜瓣葉中使用時，會在循環中發生機械損壞，并因此導致在瓣葉上形成孔且使其血流動力學性能下 降。
[0047]在某實施方式中，所述與ePTFE結合的彈性體是四氟乙烯(TFE)和全氟甲基乙烯基醚(PMVE)熱塑性共聚物，如美國專利N0.7，462，675所述。如上文所述，所述彈性體與膨脹含氟聚合物膜向結合，因此該彈性體占據了基本上所有的孔隙空間或者膨脹含氟聚合物膜里面的孔。可用多種方法向膨脹含氟聚合物膜的孔里填充彈性體。在某實施方式中，填充含氟聚合物膜的孔的方法包括以下步驟:用合適的溶劑溶解彈性體以制備具有適當粘度和表面張力的溶液，該溶液應能部分的或全部流入含氟聚合物膜的孔中，以及使溶劑蒸發，將填料留在孔中。
[0048]在另一實施方式中，填充含氟聚合物膜的孔的方法包括以下步驟:通過分散來遞送填料，部分或全部填充含氟聚合物膜的孔。
[0049]另一實施方式中，填充膨脹含氟聚合物膜的孔的方法包括以下步驟:在使彈性體流入膨脹含氟聚合物膜的孔中的熱或壓力的條件下，使使多孔膨脹含氟聚合物膜與彈性體片相接觸。
[0050]另一實施方式中，填充膨脹含氟聚合物膜的孔的方法包括以下步驟:使彈性體在膨脹含氟聚合物膜的孔中聚合，首先在所述孔中加入彈性體的預聚合物，然后至少部分的固化該彈性體。
[0051]當彈性體的重量百分數達到最小值后，由含氟聚合物材料或ePTFE建造成的瓣葉，通常隨著彈性體百分數的升高而具備更好的性能，結果是顯著延長了循環壽命。在某實施方式中，所述與ePTFE結合的彈性體是四氟乙烯和全氟甲基乙烯基醚熱塑性共聚物，如美國專利N0.7，462，675所述，以及如本領域技術人員所知曉的其他引用所述。例如，在實施例I所示的某實施方式中，瓣葉形成于復合材料并經過了循環測試，所述復合材料中以重量計彈性體為ePTFE的53%。在大約2億次測試循環后，觀察到了硬化現象，但只對血流動力學產生了微小的影響。當彈性體的重量分數以重量計提高至83%時，如實施例2的實施方式所述，在約2億次循環時沒有觀察到硬化現象，也沒有觀察到血流動力學有負面變化。相反，由非復合材料制成的瓣葉，即，全為不含彈性體的ePTFE，如比較例B所述，在4千萬次測試循環時就有非常明顯的嚴重硬化現象。如這些實施例所證明，通過在含氟聚合物膜的孔中加入相對高百分數卻具有相對低強度的彈性體可以顯著提高多孔含氟聚合物膜的耐用性。含氟聚合物膜的高材料強度，使得具體的構造可以非常薄。
[0052]其他可能適用于本發明的生物相容性聚合物包括但不限于以下組:聚氨酯、聚硅氧烷(有機多分子硅醚)、聚硅氧烷一聚氨酯共聚物、苯乙烯/異丁二烯共聚物、聚異丁二烯、聚乙烯-共聚-聚醋酸乙烯酯、聚酯共聚物、尼龍共聚物、氟化烴聚合物和共聚物或前述聚合物的混合物。[0053]提供下面的非限制性實施例來進一步闡述本發明的實施方式。
[0054]實施例1
[0055]根據某實施方式，心臟瓣膜瓣葉形成于復合材料并與金屬性可膨脹球囊支架連接，所述復合材料包括膨脹含氟聚合物膜和彈性材料，過程如下文所述:
[0056]I)形成厚的、犧牲性工具緩沖墊或緩沖層，通過重復折疊同一 ePTFE層，共形成四層。所述ePTFE層寬約為5cm(2”)、厚約為0.5mm(0.02”)且具有高度的壓縮性，形成緩沖墊。參考圖1和圖2，所述緩沖墊200然后在瓣葉工具上伸展(圖2)，該瓣葉工具用100概括標注。所述瓣葉工具100含瓣葉部分102、主體部分104和底部端部106。所述瓣葉工具100的瓣葉部分102通常有一弧形、突出端部表面103。所述緩沖墊200在瓣葉工具100瓣葉部分102的端部表面103伸展和平滑，方法為按箭頭所示的方向(圖2A)壓迫瓣葉工具100。所述緩沖墊200的外周邊緣202則在瓣葉工具100的底部端部106上伸展，并且纏繞以把緩沖墊200固定在正確位置(圖2B)。
[0057]2)參考圖2B，然后把釋放層204在瓣葉工具100瓣葉部分102伸展，所述瓣葉部分102在前一步驟中已經被緩沖墊200覆蓋。在某實施方式中，所述釋放層204由基本為非孔ePTFE制成，且沿其外部表面和側面沉積了一層聚氟化乙烯丙烯(FEP)。所述釋放層204在瓣葉工具100伸展，使得FEP層面向緩存墊200，而基本為非孔ePTFE制成的一面向外或遠離緩沖墊200。所述釋放層厚約為25 μ m,且具有足夠的長度和寬度以使所述釋放層204伸展時能蓋住瓣葉工具100的端部106。和上一步驟拉伸緩沖墊200類似，將釋放層204的外周邊緣206拉向瓣葉工具100的底部端部106，并且纏繞在所述瓣葉工具100的底部端部106上以將持釋放層204保持或固定在正確位置。然后，釋放層204的FEP層局部熔化，并因此固定在緩沖墊200上，需要時，可以使用電烙鐵。
[0058]3)重復步驟I)和步驟2)分別制備三個瓣葉工具，每個工具都有覆蓋了釋放層的緩沖墊。
[0059]4)根據某實施方式，瓣葉材料形成于復合材料，該復合材料包括吸收了含氟彈性體的ePTFE膜。將一塊約IOcm寬的所述復合材料包裹在圓形心軸上形成管。所述復合材料包括三層:兩外層ePTFE以及沉積在它們之間的含氟彈性體內層。所述ePTFE膜是根據一般技術制造的，如美國專利N0.7，306，729所述。所述含氟彈性體是根據一般技術制造的，如美國專利N0.7，462，675所述。其他含氟彈性體也可能是適用，如美國出版號N0.2004/0024448 所述。
[0060]所述ePTFE膜具有以下性質:厚度=約15 μ m、在最高拉伸方向的MTS=約400MPa、正交方向上拉伸的MTS=約250MPa、密度=約0.34g/cm3、IBP=約660KPa。
[0061 ] 該共聚物主要由以下組分組成:約65至70重量百分數的全氟甲基乙烯基醚、互補的約35至30重量百分數的四氟乙烯。
[0062]含氟彈性體相對于ePTFE的重量百分數為約53%。
[0063]所述多層復合材料具有以下性質:厚度為約40 μ m、密度為約1.2g/cm3、斷裂力/最高強度方向寬度=約0.953kg/cm、最高強度方向的拉伸強度=約23.5MPa(3, 400psi)、斷裂力/正交方向寬度=約0.87kg/cm、正交方向的拉伸強度=約21.4MPa (3100psi)、IPA泡點大于12.3MPa、格瑞指數(Gurley Number)大于約1，800秒、以及質量/面積=約14g/m2。
[0064]下述測試方法用 于表征ePTFE層和多層復合材料。
[0065]厚度是用日本造的三豐絕對卡規(Mutitoyo Snap Gage Absolute)測量的，所述三豐絕對卡規根端直徑( diameter foot)為12.7mm (0.50〃)，型號為ID-C112E,序列號為10299。密度的測定通過重量/體積計算得出，且使用了購自美國新澤西州的梅特勒分析天平PM400 (Analytical Balance Mettler PM400)。斷裂力和拉伸強度是在英斯特朗(Instron) 5500R型試驗機測試的，測試條件如下:載荷傳感器質量為50kg、標準長度=25.4cm、十字頭速度=25mm/分鐘(應變速率=100%每分鐘)以及帶有平面夾片。IPA泡點用購自美國猶他州鹽湖城的IPA泡點測試儀測量的，具體為壓力調節工業數據系統模型LG-AP0K，且升壓速率為1.38KPa/s (0.2psi/s)，測試區域為3.14cm2。格瑞指數(GurleyNumber)測定的是IOOcm3空氣在124mm水壓下流經6.45cm2樣品所花費的以秒為單位的時間，所用測試儀器為購自美國紐約特洛伊的#4110型格瑞測試儀(Gurley Tester)。
[0066]除非另有說明，否則這些測試方法用于產生下面實施例的數據。
[0067]將多層復合材料，所述復合材料均包括兩外層ePTFE以及沉積在它們之間的含氟彈性體內層，包覆至直徑為約28mm(l.1”)的心軸上，從而所述膜的拉伸強度更高的方向會沿著心軸的軸向取向。在某實施方式中，將四層所述復合材料以非螺旋的、基本為圓周的方式包覆至心軸上。所述復合材料有少許粘性，使該材料可與自身相黏附。當復合材料仍在心軸上的時，基本上沿心軸的長軸方向縱向切開所述復合材料，從而形成約10cm(4”)X約90mm (3.5”)的片材。
[0068]5)然后，將得到的瓣葉材料(或來自步驟4的復合材料)片材包覆至瓣葉工具100上，所述瓣葉工具100具有覆蓋了釋放層204的緩沖墊200。更具體的，如圖3A-3C所示，該瓣葉材料300位于平坦的切割表面。具有緩沖墊200和釋放層204的瓣葉工具100，大約按圖示位置與瓣葉材料300對齊。然后用刀片在瓣葉材料300上形成四道裂縫302、304、306和308。其中，一對裂縫302、304從瓣葉工具100的一側延伸出來并終止于瓣葉材料300 —側邊緣300a，而且另一對裂縫306、308從瓣葉工具100的相反一側延伸出來并終止于瓣葉材料300相反一側邊緣300b。裂縫302、304、306和308被瓣葉工具100的瓣葉部分102隔開。裂縫302、304、306和308在瓣葉工具100下方沒有延伸。應理解每個裂縫的寬度并不是按比例顯示的。瓣葉材料300中的裂縫302、304、306和308致使形成了折疊部分310、一對綁帶312和314、以及過量的瓣葉材料315。然后，折疊部分310沿著圖3中箭頭316概括顯示的方向折疊，并在瓣葉工具100上平滑，所述瓣葉工具100在前面的步驟中已經覆蓋了緩沖層200和釋放層204。
[0069]6)然后，瓣葉材料315在瓣葉部分102伸展和平滑，具體為瓣葉工具100的端部表面103。重復步驟4)和5)形成三個分開的瓣葉組件。然后，將所述三個瓣葉組件402、404和406夾在一起，形成三瓣葉組件400，如圖4所示。所示的為三個分開的瓣葉組件402、404和406，每個組件都有過量的瓣葉材料315沿著徑向延伸，且超出三瓣葉組件400的外周。
[0070]7)然后提供基底工具，所述基底工具具有嚙合三瓣葉組件中瓣葉工具端部表面的空腔，并可以裁剪過量的瓣葉區域從而形成三片瓣葉。參考圖5A，基底工具通常概括標注為500，并從一端501至相反的底部端503沿縱向延伸。三個凹腔502、504和506形成于基底工具500的端部501。每個凹腔502、504和506的形成是為了匹配或嵌入式的放置三瓣葉組件402、404和406之一的端部表面103。三個徑向延伸的元件508、510和512從基底工具500的一端向外延伸。每個元件508、510和512都排布在一對相鄰的凹腔502、504和506之間。
[0071]然后，給基底工具500制備壓縮式防震墊和釋放層(未顯示)，與步驟I和2中怎樣給瓣葉工具制備緩沖墊和釋放層類似。如步驟I和2對每個瓣葉工具所描述的類似，所述壓縮式防震墊和釋放層也在基底工具500上伸展和固定，形成基底工具組件。
[0072]8)參考圖5B，將所述基底工具組件(為了便于說明，只顯示了基底工具而忽略了壓縮式防震墊和釋放層)和三瓣葉組件(概括的標注為400)沿軸向對齊，以使每個瓣葉工具100的端部表面(未顯示)都置于基底工具(概括的標注為500)端部501的凹腔之一中，形成結合的工具組件。
[0073]9)然后，制造金屬性可膨脹球囊支架。用激光切割316不銹鋼管，該管壁厚為約0.5mm(0.020”)且直徑為約2.5cm(l.0”)。不銹鋼管被圖案化切割，以形成環狀切割支架框架或支撐結構(概括的標注為600)，其示例性平面展開圖如圖6a所示。所述支撐結構600，包括多個小的閉合空間602、多個大的閉合空間604和多個瓣葉閉合空間606。應注意的是，因為是平面展開圖，多個瓣葉閉合空間606中的一個在圖6A中看起來像是斷開的。空間602、604和606基本一排一排布置，以形成支撐結構600的環狀外形。
[0074]10)將聚合物材料黏附至激光切割的支架框架。首先，將犧牲性壓縮層ePTFE膜包無重疊的包覆于直徑約為2.5cm(1.0”)的心軸(未顯示)上。所述犧牲性壓縮層ePTFE膜厚度為約0.5mm(0.02”)且寬度為約10cm(4”)，以及它是彈性的和可壓縮的以提供軟質的、犧牲性壓縮層。
[0075]11)然后，將四層基本為非孔的ePTFE膜包覆在心軸上，位于壓縮層膜的上面。所述基本為非孔的ePTFE膜厚度為約25 μ m(0.001”)且寬度為約IOcm(4”)，且其一側含有FEP層。包覆所述基本為非孔的ePTFE膜時，FEP層朝著遠離心軸的方向。所述基本為非孔的ePTFE膜具有前文步驟2)中所述釋放層的性質。
[0076]12)利用熔體擠出和拉伸方法制造類型I (美國材料測試標準D3368，ASTM D3368)FEP薄膜。將另外10層所述類型I (美國材料測試標準D3368，ASTM D3368) FEP薄膜包覆至心軸上，所述心軸在之前的步驟10中已經包覆了壓縮層膜且在步驟11中包覆了四層基本為非孔的ePTFE膜。所述類型I (美國材料測試標準D3368，ASTM D3368) FEP薄膜的厚度為約40 μ m(0.0016” )且寬度為約7.7cm(3” )。
[0077]13)然后，將包覆好的心軸置于空氣對流爐中進行熱處理，在320°C下保持約5分鐘并冷卻。
[0078]14)然后，將支撐結構(圖6A標注的600)放在熱處理過且包覆好的心軸上。將額外的兩層所述類型I (美國材料與測試協會標準D3368，ASTM D3368) FEP薄膜包覆至支撐結構上，所述支撐結構之前已置于包覆好的心軸上。
[0079]15)然后，將包覆好的心軸以及支撐在其上面的支撐結構置于空氣對流爐中進行熱處理，在320°C下保持約10分鐘并冷卻，形成聚合物涂覆的支撐結構。
[0080]16)然后，用手術刀裁剪聚合物涂覆的支撐結構形成裁剪的支架框架，概括的標注為700且其示例性平面展開圖如圖6B所示。更具體的，在某實施方式中，聚合物涂層被裁剪得比支撐結構(600，圖6A)邊緣長約2mm(0.08”)，形成各種邊緣輪廓708。在另一實施方式中，所述聚合物涂層橫跨整個閉合空間，從而在每個閉合空間形成網絡。在另一情況下，所述支撐結構600完全被聚合物涂層702封裝，形成裁剪好的支架框架700。所述裁剪好的支架框架700包括多個瓣葉開口 704，且其數量與形狀基本與多個瓣葉閉合的空間606 (圖6A)相對應。然后，在每個小的閉合空間的聚合物涂層702中形成裂縫706。更具體的，每條裂縫706都是線性的，且基本與環形支撐結構600的縱向中心軸線(未顯示)平行。
[0081]17)然后，將裁剪好的支架框架置于步驟8)中所述的結合的工具組件上。瓣葉工具的瓣葉部分(102)與裁剪好的支架框架瓣葉開口(圖6B中的704)對應。將三個過量的瓣葉材料區域(圖4中的315)穿過裁剪好的支架框架瓣葉開口。將三對綁帶(圖3A中的312、314)中的每一條穿過裂縫之一(圖6B中的706)，并綁在裁剪好的支架框架周圍。每一對綁帶相對于另一對的捆綁方向都是相反的。然后用電烙鐵將六根綁帶熱固定在裁剪好的支架框架上。
[0082]18)然后，將結合好的工具組件(步驟8)、包覆且熱固定了綁帶的裁剪好的支架框架組裝至旋轉卡盤機械。然后，給所述旋轉卡盤機械施加輕度的、縱向壓縮負荷。然后，用電烙鐵將過量的瓣葉材料區域(圖4中的315)熱固定在基底工具(圖5的500)上。
[0083]19)然后，用額外的兩層類型I (美國材料與測試協會標準D3368，ASTM D3368)FEP薄膜(來自步驟12)包覆步驟18所述的結合的工具。然后，用額外的三層復合材料(步驟4)再次包覆并固定在裁剪好的支架框架上。
[0084]20)為了進行最后的熱處理，在步驟19所述組件的圓周方向、縱向都使用了由壓縮膠帶和壓縮纖維組成的釋放層和犧牲層。在后面的熱處理中，上述壓縮性膠帶/纖維會同時沿著圓周方向和縱向接觸并壓縮所述組件。由壓縮膠帶組成的犧牲層以螺旋的方式包覆在步驟19所述的組件外周。所述壓縮膠帶具有步驟10中所述的ePTFE犧牲性壓縮層的性質。然后，將ePTFE壓縮纖維緊緊的包覆在壓縮膠帶上。將壓縮纖維以間隔非常近的螺旋方式應用在膠帶上，且包覆約100次。所述ePTFE壓縮纖維直徑約為Imm(0.04”)，并在吸收足夠熱量時會沿縱向收縮。然后，將夾緊的組件從旋轉卡盤機械上取下來。然后，將三層犧牲性壓縮膠帶以縱向方式包覆該組件。然后，用壓縮纖維沿縱向包覆組件的壓縮膠帶，且包覆約20次。
[0085]21).然后，將從步驟20的組件置于空氣對流爐中進行熱處理，在280°C下保持約90分鐘，并用常溫的水淬冷。該熱處理步驟促使熱塑性含氟聚合物流進ePTFE膜的孔中，所述ePTFE膜用于制備步驟4所述的瓣葉材料。
[0086]22)然后，除去犧牲性壓縮膠帶/纖維。裁剪聚合物材料，以使瓣葉與基底工具分開。然后，裁剪支架聚合物層，以移除連接著瓣葉的支架框架。然后裁剪瓣葉，形成如圖8所示的瓣膜組件，且概括標注為800。
[0087]所述瓣膜組件800，根據某實施方式，包括瓣葉802，所述瓣葉802形成于復合材料，該復合材料包括具有多個孔的至少一層含氟聚合物、基本存在于所述至少一層含氟聚合物所有孔中的彈性體。每個瓣葉802都可在閉合位置和張開位置之間運動，關閉位置如圖9A所示，此時血流無法流過所述瓣膜組件，張開位置如圖9B所示，此時血流可以流經所述瓣膜組件。因此，瓣膜組件800上的瓣葉802在閉合和張開位置循環，通常用于調節人類患者的血流方向。
[0088]每個瓣膜組件中的瓣膜瓣葉性能都在實時脈沖復制器上表征，所述實時脈沖復制器測量穿過瓣膜的典型解剖學壓力和流動，產生針對某具體瓣膜組件的初始或“零疲勞”數據組。然后，將所述瓣膜組件轉移到高速疲勞試驗機上，并使其循環約2.07億次。在每組約I億次循環時，將所述瓣膜返回至實時脈沖復制器并且重新測試其性能參數。
[0089]流動性能由下述過程表征:
[0090]I)將瓣膜組件放入硅氧烷環形圈(支撐結構)，以使該瓣膜組件接下來可在實時脈沖復制器上進行評價。所述放入過程根據脈沖復制器制造商(加拿大維多利亞維維特羅實驗室公司(ViVitro Laboratories Inc.))的推薦進行。
[0091]2)然后，將放入的瓣 膜組件置于實時左心臟流動脈沖復制器系統。所述流動脈沖復制器系統包括由加拿大維多利亞VSI維維特羅實驗室公司(VSI ViVitro LaboratoriesInc.)提供的下述組件:超級泵，伺服功率放大器零件號SPA3891 ;超級泵頭，零件號碼SPH5891B，38.320cm2油缸面積；閥門站/固定裝置；波形發生器，TriPack零件號TP2001 ;傳感器界面，零件號VB2004 ;傳感器放大組件，零件號AM9991 ;以及方波電磁流測試儀，購自美國美國北卡羅來納州東海岸的卡羅來納醫療電器公司(Carolina MedicalElectronics Inc.)。
[0092]一般的，流動脈沖復制器系統使用固定的位移、活塞泵以在測試產生所需的流經瓣膜的流體流動。
[0093]3)調節心臟流動脈沖復制器系統以產生所需的流動、平均壓力和模擬脈沖頻率。然后使測試的瓣膜循環5至20分鐘。
[0094]4)測試期間測量和收集壓力和流動數據，包括心室壓力、主動脈壓、流動速率、以及泵的活塞位置。圖10示例性顯示的是心臟流動脈沖復制器系統的典型數據輸出的圖譜。
[0095]5)用于表征瓣膜和比較后疲勞數值的參數包括壓力降、有效開口面積，和反流分數，所述壓力降為順流正壓部分穿過張開瓣膜的壓力降。
[0096]表征以后，將瓣膜組件從流動脈沖復制器系統取下，并放入高速疲勞試驗機。六位心臟瓣膜耐久性測試儀，零件號M6，由美國密蘇里州的加利納的迪納特克公司(Dynatek)提供且由Dynatek Dalta DC7000控制器驅動。該高速疲勞試驗機使流體穿過瓣膜組件移動，且其典型循環速率為約780循環每分鐘。在測試中，可用調諧閃光燈對瓣膜組件進行視覺檢查。穿過閉合瓣膜的壓力降也可以監控，如圖1lA和IlB所示。圖1lA和IlB所示的典型數組確認了所述高速疲勞試驗機正產生持續的壓力波形。[0097]瓣膜組件持續的循環，并周期性的監控其視覺和壓力降的變化。在大約2億次循環后，將瓣膜組件從高速疲勞試驗機取下，并返回至實時脈沖復制器。收集壓力和流動數據，并將其與收集的初始數據比較。
[0098]圖12A所示為屏幕截圖，顯示了實時心臟流動脈沖復制器系統的典型所測數據輸出。顯示的是心室壓、主動脈壓和流動速率。圖12A示例性的顯示了某具體瓣膜的初始或零疲勞數據。同一具體瓣膜循環2.07億次后，進行了同樣的測試且收集了數據。圖12B示例性的顯示了所述具體瓣膜循環2.07億次后的數據。測量所述兩組數據時，流動速率都為5升每分鐘且循環速率為70次每分鐘。比較圖12A和12B，應容易理解波形基本相似，表明瓣膜瓣葉在循環2.07億次后也沒有發生實質性變化。下文的表I總結了循環零次和2.07億次后測得的壓力降、有效開口面積(EOA)和反流分數。
【權利要求】
1.一種用于調節人類患者中血流方向的可植入制品，包括: 瓣葉，所述瓣葉包括復合材料，該復合材料包括具有多個孔的至少一層含氟聚合物層以及存在于所述至少一層含氟聚合物層基本上所有孔中的彈性體，所述復合材料包括以重量計小于約80%的含氟聚合物。
2.如權利要求1所述的可植入制品，其特征在于，所述復合材料包括以重量計小于約70%的含氟聚合物。
3.如權利要求1所述的可植入制品，其特征在于，所述復合材料包括以重量計小于約60%的含氟聚合物。
4.如權利要求1所述的可植入制品，其特征在于，所述復合材料包括以重量計小于約50%的含氟聚合物。
5.如權利要求1所述的可植入制品，其特征在于，所述復合材料還包括彈性體層。
6.如權利要求5所述的可植入制品，其特征在于，所述彈性體為含氟彈性體。
7.如權利要求6所述的可植入制品，其特征在于，所述彈性體為TFE/PMVE共聚物。
8.如權利要求7所述的可植入制品，其特征在于，所述共聚物主要包括約40至80重量百分數的全氟甲基乙烯基醚和余下的約60至20重量百分數的四氟乙烯。
9.如權利要求5所述的可植入制品，其特征在于，所述含氟聚合物為PTFE。
10.如權利要求9所述的可植入制品，其特征在于，所述PTFE為ePTFE。
11.如權利要求10所述的可植入制品，其特征在于，所述至少一層含氟聚合物層的基質抗張強度至少在一個方向上大于約96Mpa。
12.如權利要求1所述的可植入制品，其特征在于，所述彈性體為含氟彈性體。
13.如權利要求12所述的可植入制品，其特征在于，所述彈性體為TFE/PMVE共聚物。
14.如權利要求13所述的可植入制品，其特征在于，所述共聚物主要包括約40至80重量百分數的全氟甲基乙烯基醚和余下的約60至20重量百分數的四氟乙烯。
15.如權利要求1所述的可植入制品，其特征在于，所述含氟聚合物為PTFE。
16.如權利要求15所述的可植入制品，其特征在于，所述PTFE為ePTFE。
17.如權利要求16所述的可植入制品，其特征在于，所述至少一層含氟聚合物層的基質抗張強度至少在一個方向上大于約96Mpa。
18.如權利要求1所述的可植入制品，其特征在于，所述瓣葉厚度為小于約350μ m。
19.如權利要求1所述的可植入制品，其特征在于，所述瓣葉厚度為小于約300μ m。
20.如權利要求1所述的可植入制品，其特征在于，所述瓣葉厚度為小于約200μ m。
21.如權利要求1所述的可植入制品，其特征在于，所述瓣葉厚度為小于約ΙΟΟμπι。
22.如權利要求1所述的可植入制品，其特征在于，所述瓣葉厚度為小于約50μ m。
23.如權利要求1所述的可植入制品，其特征在于，所述瓣葉厚度為小于約25μ m。
24.如權利要求1所述的可植入制品，其特征在于，穿過所述用于調節血流方向的可植入制品的EOA在循環約4千萬次后維持在約10%內。
25.如權利要求1所述的可植入制品，其特征在于，穿過所述用于調節血流方向的可植入制品的反流分數在循環約4千萬次后維持在低于約15%。
26.如權利要求1所述的可植入制品，其特征在于，所述瓣膜在循環約4千萬次后沒有發生邊緣脫層或形成孔。
27.一種形成權利要求1所述可植入制品的復合材料的方法，所述方法包括: 用溶劑溶解彈性體，所述溶劑適于形成基本填充所述至少一層含氟聚合物層的孔的溶液； 基本填充所述至少一層含氟聚合物層的孔；以及 使溶劑蒸發，從而使該彈性體殘留在所述至少一層含氟聚合物層的基本上所有的孔中。
28.一種形成權利要求1所述可植入制品的復合材料的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟:通過分散來遞送彈性體，以基本填充所述至少一層含氟聚合物層的基本上所有的孔。
29.一種形成權利要求1所述可植入制品的復合材料的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟:在使彈性體基本填充所述至少一層含氟聚合物層的基本上所有的孔的熱或壓力條件下，使所述至少一層含氟聚合物層與彈性體片材相接觸。
30.一種形成權利要求1所述可植入制品的復合材料的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟:使彈性體在所述至少一層含氟聚合物層的孔中聚合。
31.如權利要求10所述的可植入制品，其特征在于，所述復合材料包括以重量計小于約50%的含氟聚合物。
32.一種用于調節人類患者中血流方向的可植入制品，所述可植入制品包括: 支撐結構； 瓣葉，所述瓣葉被支撐在支撐結構上，且能在張開和閉合位置之間運動，從而調節通過所述可植入制品的血流；以及 緩沖元件，所述緩沖元件位于支撐結構的至少一部分以及瓣葉的至少一部分之間，其中，所述緩沖元件由復合材料形成，該復合材料包括具有多個孔的至少一層含氟聚合物層、存在于基本上所有孔中的彈性體。
33.如權利要求32所述的可植入制品，其特征在于，所述緩沖元件包括膨脹含氟聚合物。
34.如權利要求32所述的可植入制品，其特征在于，所述緩沖元件形成為纖維。
35.如權利要求32所述的可植入制品，其特征在于，所述緩沖元件形成為片材。
36.如權利要求32所述的可植入制品，其特征在于，所述緩沖元件形成為管材。
37.如權利要求34所述的可植入制品，其特征在于，所述緩沖元件以基本螺旋的方式包覆支撐結構的至少一部分，從而為該支撐結構的至少一部分和瓣葉之間提供緩沖。
38.如權利要求32所述的可植入制品，其特征在于，所述支撐結構包括縱向延伸桿，瓣葉的一部分包覆在該延伸桿上，以使瓣葉固定在所述支撐結構上。
39.如權利要求38所述的可植入制品，其特征在于，所述緩沖元件的至少一層含氟聚合物層由多孔ePTFE形成。
40.如權利要求39所述的可植入制品，其特征在于，所述緩沖元件形成為纖維。
41.如權利要求40所述的可植入制品，其特征在于，所述纖維件以基本螺旋的方式包覆在桿上，從而為該桿和包覆在桿上的部分瓣葉之間提供緩沖。
42.如權利要求40所述的可植入制品，其特征在于，所述纖維由具有多個孔的ePTFE片材和存在于基本上所有孔中的彈性體形成。
43.一種用于調節人類患者中血流方向的可植入制品，所述可植入制品包括: 基本為環形的支撐結構，所述支撐結構具有第一端部和相反的第二端部，第一端部具有縱向延伸桿； 瓣葉片材，所述瓣葉片材沿著支撐結構的外圍延伸，形成第一和第二瓣葉，它們各自沿桿的相對面延伸；以及 連接在桿上的緩沖元件，所述緩沖元件為桿和瓣葉之間提供緩沖。
44.如權利要求43所述的可植入制品，其特征在于，所述緩沖元件為纖維，該纖維由具有多個孔的ePTFE片材和存在于基本所有孔中的彈性體形成。
45.一種用于調節人類患者中血流方向的可植入制品，所述可植入制品包括: 瓣葉，所述瓣葉包括復合材料，該復合材料包括具有多個孔的至少一層含氟聚合物以及填充于所述至少一層含氟聚合物層基本上所有孔中的彈性體，所述復合材料包括以重量計小于約80%的含氟聚合物。
46.一種用于調節人類患者中血流方向的可植入心臟瓣膜，所述心臟瓣膜包括: 瓣葉，所述瓣葉可在允許血流經過可植入心臟瓣膜的第一構造和基本阻止血流經過可植入心臟瓣膜的第二構造之間循環，且所述瓣葉包括復合材料，該復合材料包括具有多個孔的至少一層含氟聚合物以及填充于所述至少一層含氟聚合物層基本上所有孔中的彈性體， 其中，該復合材料包括以重量計小于約55%的含氟聚合物且厚度為小于120μπι。
47.如權利要求46所述的可植入心臟瓣膜，其特征在于，穿過所述可植入心臟瓣膜的EOA在循環約4千萬次后維持在約10%內。
48.如權利要求46所述的可植入心臟瓣膜，其特征在于，穿過所述可植入心臟瓣膜的反流分數在循環約4千萬次后維持在低于約15%。
49.如權利要求46所述的可植入心臟瓣膜，其特征在于，所述瓣葉在循環約4千萬次后沒有發生邊緣脫層或形成孔。
【文檔編號】A61L27/14GK103458934SQ201280016600
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2012年3月30日 優先權日:2011年4月1日
【發明者】W·C·布魯奇曼, P·D·加斯樂, C·L·哈特曼, P·J·沃爾什, C·F·懷特 申請人:W.L.戈爾及同仁股份有限公司