專利名稱：一種含有炎琥寧的口服制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種含有炎琥寧的口服制劑及其制備方法，屬于醫藥領域。
背景技術：
炎琥寧是從中藥穿心蓮中提取的穿心蓮內酯經酯化、脫水、成鹽精制而成的脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽，其化學名稱為14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內酯-3，19- 二琥珀酸半酯鉀鈉鹽一水物。炎琥寧能抑制早期毛細血管通透性增高與炎性滲出和水腫，能特異性地興奮垂體一腎上腺皮質功能，促進ACTH釋放，增加垂體前葉中ACTH的生物合成；體外具有滅活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多種病毒的作用。動物實驗有抗早、中孕作用。有清熱解毒及抗病毒作用，目前臨床上主要用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染。多年的臨床使用效果表明，炎琥寧對病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染療效確切，無耐藥性。臨床應用的炎琥寧制劑目前僅有注射用炎琥寧、炎琥寧注射液和炎琥寧氯化鈉注射液三種，均通過注射途經給藥。炎琥寧作為一種中藥注射劑，在提取過程中，未能完全除盡其中的鞣質或其他生物大分子，經注射直接進入血液循環，易引起過敏反應或熱原樣反應；而在合成、精制過程中殘留的吡啶也易引起副作用。隨著臨床廣泛應用，其不良反應(ARD)病例報道日趨增多。臨床統計數據表明，注射用炎琥寧對皮膚系統、呼吸系統、血液系統都有一定的不良反應，其中以過敏性休克和皮膚系統反應最為多見。過敏性可表現為皮疹、瘙癢、斑丘疹，嚴重者甚至出現呼吸困難、水腫、過敏性休克等，多在首次用藥出現。消化道反應常表現為惡心、嘔吐、腹痛、腹`瀉，也有肝功能損害的報道。血液系統反應常見白細胞減少、血小板減少、紫癒等。其他的不良反應還有寒戰、聞熱，甚至頭暈、胸悶、心丨季、心動過速、血壓下降等。由于炎琥寧注射給藥不良反應發生率比較高，對患者特別是對10歲以下兒童患者的用藥安全性日受關注。因注射給藥帶來痛苦，易引起患者心理和生理反抗，用藥依從性較差，一定程度上限制了炎琥寧使用。

發明內容
本發明所要解決的技術問題是提供一種含有炎琥寧的口服制劑及其制備方法，本發明制備的含有炎琥寧的口服制劑在保證產品療效的同時能降低其不良反應的發生率，減少其副作用，提高用藥的安全性，將使炎琥寧得到更廣泛的應用。本發明解決上述技術問題的技術方案如下:一種含有炎琥寧的口服制劑，所述口服制劑為以炎琥寧為有效成分，加入藥學上可接受的輔料制成的腸溶顆粒(兒科用藥)、腸溶片、腸溶膠囊、腸溶分散片中的一種。在上述技術方案的基礎上，本發明還可以做如下改進。進一步，所述輔料包括稀釋劑、粘合劑、崩解劑、矯味劑、著色劑、潤滑劑助流劑、包衣材料中的一種或多種；進一步，所述稀釋劑為蔗糖、淀粉、糊精、乳糖、微晶纖維素、預膠化淀粉、甘露醇、山梨醇中的一種或幾種；進一步，所述粘合劑為水、乙醇、硅油、HPMC、淀粉漿、糖漿、明膠-阿拉伯膠漿、CMC-Na、聚乙二醇3350、海澡酸鈣鹽、海澡酸銨鹽、PEG400、乙基纖維素中的一種或幾種；進一步，所述崩解劑為CMS-Na、交聯聚維酮、微晶纖維素中的一種或幾種；進一步，所述矯味劑為蔗糖、阿斯巴甜、糖精鈉、甜菊糖甙、果味香精中的一種或幾種；進一步，所述著色劑為二氧化鈦、日落黃、桅子黃、胭脂紅、甜菜紅、食用綠S、靛藍中的一種或幾種；進一步，所述潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸、玉米淀粉、滑石粉中的一種或幾種；進一步，所述助流劑為滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉中的一種或幾種；進一步，所述包衣材料為鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、鄰苯二甲酸甲基纖維素、聚丙烯酸樹脂、乙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種；進一步，所述腸溶膠囊每粒含炎琥寧IOmg 200mg，所述腸溶片或腸溶分散片每片含炎琥寧IOmg 200mg,所述腸溶顆粒每袋含炎琥寧IOmg 200mg。本發明還提供了一種含有炎琥寧的口服制劑的制備方法，包括:I)腸溶顆粒:將炎琥寧與稀釋劑、粘合劑、潤滑劑混合均勻后，制軟材，擠壓一滾圓成丸法制成微丸，流化床烘干后篩選20目 100目的微丸，依次包腸溶衣層和色衣層，干燥，分裝，即得；

其中，炎琥寧 I 100份；稀釋劑 500 5000份；粘合劑 300 1000份；潤滑劑 0.5 100份；包衣材料50 500份；2)腸溶片:將炎琥寧與稀釋劑、崩解劑混合均勻后，加入粘合劑制軟材，過12 40目篩制粒，干燥，用14 40目篩整粒，加入潤滑劑，壓制成片，包腸溶衣層和色衣層，即得；或將腸溶顆粒制備方法中的擠壓-滾圓成丸法制得的20目 100目的微丸直接壓制成片，即得；其中，炎琥寧 I 100份；稀釋劑 50 300份；粘合劑 I 150份；潤滑劑 I 100份；包衣材料 10 200份；3)腸溶膠囊:將炎琥寧與稀釋劑、潤滑劑、粘合劑混合均勻，制軟材，擠壓一滾圓成丸法制微丸，流化床烘干后篩選20 100目的微丸，包腸溶衣層，干燥，得腸溶微丸，將腸溶微丸裝入空心膠囊，即得；或將炎琥寧與稀釋劑、潤滑劑、粘合劑混合均勻，制軟材，擠壓一滾圓成丸法制微丸，流化床烘干后篩選20 100目的微丸，裝入腸溶空心膠囊，即得；其中，炎琥寧 I 100份；稀釋劑 50 300份；
粘合劑 I 150份；潤滑劑 I 100份；包衣材料 10 200份；4)腸溶分散片:將炎琥寧與稀釋劑、崩解劑、潤滑劑混合均勻后，加入粘合劑制軟材，過12 40目篩制顆粒，干燥，過12 40目篩整粒，將顆粒經壓片機壓制成分散片芯，包腸溶衣層，即得；其中，炎琥寧 I 100份；稀釋劑 50 300份；粘合劑 I 150份；潤滑劑 I 100份；包衣材料 10 200份。在上述技術方案的基礎上，本發明還可以做如下改進。進一步，在腸溶顆粒的制備方法中，所述擠壓一滾圓成丸法制成的微丸的直徑為
0.1mm 2.5mm,所述干燥的條件為40 80°C干燥0.5 5h ;進一步，在腸溶片的制備方法中，所述干燥的條件為40 80°C干燥0.5 5h ;進一步，在腸溶膠囊的制備方法中，所述擠壓一滾圓成丸法制成的微丸的直徑為
0.1mm 2.5mm,所述干燥的條件為40 80°C干燥0.5 5h ;進一步，在腸溶分散片的制備方法中，所述干燥的條件為40 80°C干燥0.5 5h。本發明的有益效果是:1、本發明制備的含有炎琥寧的口服制劑，經口服給藥方式進入人體，經腸道吸收進入血液循環，有效避免了工藝雜質及殘留溶劑直接進入血液循環，減少過敏性休克、熱原樣反應等不良反應的發生，提高不同體質患者對炎琥寧的耐受性，改變了傳統的注射給藥途徑，在保證產品療效的同時能降低了不良反應的發生率，減少其副作用，提高患者用藥的安全性和依從性，將使炎琥寧得到更廣泛的應用，給患者帶來更大的福音，為人民健康事業作出更大的貢獻。2、本發明制備的含有炎琥寧的口服制劑均為腸溶制劑，避免了炎琥寧被胃酸破壞，進到腸道后才迅速溶解、釋放出活性成分，使藥物的達峰濃度增加，達峰時間縮短，大大提聞了炎玻寧的生物利用度聞，保證了廣品療效。3、用藥方便，患者用藥依從性提高。口服給藥，避免了注射給藥時帶來的痛苦，患者易于接受，用藥依從性好。4、動物試驗結果表明，以大鼠為研究對象，灌胃給予炎琥寧腸溶顆粒，采用高效液相色譜法測定大鼠灌胃給藥后血漿和各腸段內容物中炎琥寧的藥物濃度，評價其在大鼠體內的吸收和藥動學特性。結果:給藥后2h小腸和大腸中未發現小丸存在，4h小腸中小丸的數量最多，腸道內容物中炎琥寧含量最高，血藥濃度-時間曲線符合單室模型特征，表明炎琥寧在大鼠小腸有較好吸收，制備炎琥寧腸溶制劑口服給藥確實可行。
具體實施例方式以下對本發明的原理和特征進行描述，所舉實例只用于解釋本發明，并非用于限定本發明的范圍。實施例1制備腸溶顆粒劑處方:
權利要求
1.一種含有炎琥寧的口服制劑，其特征在于，所述口服制劑為以炎琥寧為有效成分，力口入藥學上可接受的輔料制成的腸溶顆粒、腸溶片、腸溶膠囊、腸溶分散片中的一種。
2.根據權利要求1所述的口服制劑，其特征在于，所述輔料包括稀釋劑、粘合劑、崩解劑、矯味劑、著色劑、潤滑劑、助流劑、包衣材料中的一種或多種。
3.根據權利要求1所述的口服制劑，其特征在于，所述稀釋劑為蔗糖、淀粉、糊精、乳糖、微晶纖維素、預膠化淀粉、甘露醇、山梨醇中的一種或幾種； 所述粘合劑為水、乙醇、硅油、HPMC、淀粉漿、糖漿、明膠-阿拉伯膠漿、CMC-Na、聚乙二醇3350、海澡酸鈣鹽、海澡酸銨鹽、PEG400、乙基纖維素中的一種或幾種； 所述崩解劑為CMS-Na、交聯聚維酮、微晶纖維素中的一種或幾種； 所述矯味劑為蔗糖、阿斯巴甜、糖精鈉、甜菊糖甙、果味香精中的一種或幾種； 所述著色劑為二氧化鈦、日落黃、桅子黃、胭脂紅、甜菜紅、食用綠S、靛藍中的一種或幾種； 所述潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸、玉米淀粉、滑石粉中的一種或幾種； 所述助流劑為滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉中的一種或幾種； 所述包衣材料為鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸甲基纖維素、聚丙烯酸樹脂、乙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種。
4.根據權利要求1所述的口服制劑，其特征在于，所述腸溶膠囊每粒含炎琥寧IOmg 200mg，所述腸溶片或腸溶分散片每片含炎琥寧IOmg 200mg，所述腸溶顆粒每袋含炎琥寧IOmg 200mg。
5.一種含有炎琥寧的口服制劑的制備方法，其特征在于，包括: 1)腸溶顆粒:將炎琥寧與稀釋劑、粘合劑、潤滑劑混合均勻后，制軟材，擠壓一滾圓成丸法制成微丸，流化床烘干后篩選20目 100目的微丸，依次包腸溶衣層和色衣層，干燥，分裝，即得； 其中，炎琥寧 I 100份； 稀釋劑 500 5000份； 粘合劑 300 1000份； 潤滑劑 0.5 100份； 包衣材料50 500份； 2)腸溶片:將炎琥寧與稀釋劑、崩解劑混合均勻后，加入粘合劑制軟材，過12 40目篩制粒，干燥，用14 40目篩整粒，加入潤滑劑，壓制成片，包腸溶衣層和色衣層，即得； 或將腸溶顆粒制備方法中的擠壓一滾圓成丸法制得的20目 100目的微丸直接壓制成片，即得； 其中，炎琥寧 I 100份； 稀釋劑 50 300份； 粘合劑 I 150份； 潤滑劑 I 100份； 包衣材料10 200份； 3)腸溶膠囊:將炎琥寧與稀釋劑、潤滑劑、粘合劑混合均勻，制軟材，擠壓一滾圓成丸法制微丸，流化床烘干后篩選20 100目的微丸，包腸溶衣層，干燥，得腸溶微丸，將腸溶微丸裝入空心膠囊，即得； 或將炎琥寧與稀釋劑、潤滑劑、粘合劑混合均勻，制軟材，擠壓一滾圓成丸法制微丸，流化床烘干后篩選20 100目的微丸，裝入腸溶空心膠囊，即得； 其中，炎琥寧 I 100份； 稀釋劑 50 300份； 粘合劑 I 150份； 潤滑劑 I 100份； 包衣材料10 200份； 4)腸溶分散片:將炎琥寧與稀釋劑、崩解劑、潤滑劑混合均勻后，加入粘合劑制軟材，過12 40目篩制顆粒，干燥，過12 40目篩整粒，將顆粒經壓片機壓制成分散片芯，包腸溶衣層，即得； 其中，炎琥寧 I 100份； 稀釋劑 50 300份； 粘合劑 I 150份； 潤滑劑 I 100份； 包衣材料10 200份。
6.根據權利要求5所述的 制備方法，其特征在于，在腸溶顆粒的制備方法中，所述擠壓一滾圓成丸法制成的微丸的直徑為0.1mm 2.5mm,所述干燥的條件為40 80°C干燥0.5 5h。
7.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，在腸溶片的制備方法中，所述干燥的條件為40 80°C干燥0.5 5h。
8.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，在腸溶膠囊的制備方法中，所述擠壓一滾圓成丸法制成的微丸的直徑為0.1mm 2.5mm,所述干燥的條件為40 80°C干燥0.5 5h。
9.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，在腸溶分散片的制備方法中，所述干燥的條件為40 80°C干燥0.5 5h。
全文摘要
本發明涉及一種含有炎琥寧的口服制劑及其制備方法，屬于醫藥領域，本發明口服制劑為炎琥寧與藥學上可接受的輔料混合制成的腸溶顆粒、腸溶片、腸溶膠囊、腸溶分散片，本發明制備的含有炎琥寧的口服制劑在保證產品療效的同時能降低其不良反應的發生率，減少其副作用，提高用藥的安全性，將使炎琥寧得到更廣泛的應用。
文檔編號A61K9/32GK103070843SQ20131001596
公開日2013年5月1日 申請日期2013年1月16日 優先權日2013年1月16日
發明者司鵬 申請人:司鵬, 黃山中皇制藥有限公司