專利名稱：二氫吲哚-3-乙酸衍生物、其制備方法以及在藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥物化學領域，具體涉及二氫吲哚-3-乙酸衍生物，還涉及該二氫吲哚-3-乙酸衍生物的制備方法，及二氫吲哚-3-乙酸衍生物在制備抗2型糖尿病藥物中的應用。
背景技術：
糖尿病(Diabetes mellitus, DM)是一種與遺傳因素相關聯的全身性慢性分泌代謝疾病，是由于體內胰島素分泌的絕對或相對不足而引起糖、脂肪、蛋白質的代謝紊亂。其主要特點是高血糖和尿糖，臨床上常伴有動脈粥樣硬化性心腦血管疾病、糖尿病性腎病、神經系統病變及眼部病變如白內障、視網膜病變等多種并發癥。隨著生活水平的提高以及生活習慣的改變，2型糖尿病的發病率在逐年地增加。根據世界衛生組織預測，到2025年，全世界2型糖尿病患者人數將達到3. 8億人。因此，糖尿病的防治是國際糖尿病界研究的重大課題。胰島素抵抗是指正常劑量胰島素產生低于正常水平生物學效應的一種效應缺陷狀態，也就是指機體對胰島素的反應下降，主要表現為胰島素敏感組織(肌肉、肝臟、脂肪組織)葡萄糖攝取減少、抑制肝葡萄糖輸出作用減弱。胰島素抵抗是2型糖尿病的重要病因和顯著特征，它在糖耐量異常、肥胖 、高血壓、異常脂質血癥、動脈粥樣硬化等的病理生理過程中也發揮著重要作用。因此，改善胰島素抵抗或增加胰島素敏感性的藥物學研究具有重要的臨床意義。胰島素增敏劑是一類針對胰島素抵抗的2型糖尿病治療藥物，也是目前降糖藥物開發的重點方向。近年上市銷售的噻唑烷二酮類藥物是一類得到公認的胰島素增敏劑，代表藥物包括羅格列酮(rosiglitazone)和匹格列酮(pioglitazone)。該類藥物是過氧化物酶體增生物激活受體Y (PPARy)激動劑，通過對肝臟、肌肉以及脂肪組織中的細胞核受體結合，調節一系列胰島素敏感基因的轉錄過程，提高機體對胰島素的敏感性，極大地改善胰島素抵抗，從而有效降低餐后血糖、血液循環中胰島素及甘油三酯的水平。然而，隨著噻唑烷二酮類胰島素增敏劑在臨床上的長期廣泛使用，其體重增加、脂肪蓄積、水鈉潴留、骨質疏松以及心血管疾病方面的副作用使其的臨床地位備受爭議。在胰島素增敏劑候選化合物當中，有一類是以吲哚環為母核進行結構修飾得到的化合物。例如專利CN1724519公開的吲哚_3_乙酸類化合物。這一類化合物的降糖作用不通過激活PPARy產生作用，且沒有噻唑烷二酮類結構，因此極有可能避開噻唑烷二酮類機制和化學基團相關的不良反應的發生，在調節機體糖脂代謝、改善胰島素抵抗的同時不會出現噻唑燒二酮類藥物所引起的體重增加等副作用(pharmacological research, 2007,56，335-343)。因此，從吲哚類化合物中尋找胰島素增敏劑成為抗2型糖尿病藥物研究的一個方向。

發明內容
本發明的目的在于提供一種用于治療和控制增加胰島素對血糖調節作用敏感性的二氫吲哚-3-乙酸衍生物。本發明的另一目的在于提供該二氫吲哚-3-乙酸衍生物的制備方法。本發明的再一目的在于提供該二氫吲哚-3-乙酸衍生物在制備抗2型糖尿病藥物中的應用。本發明的一種二氫吲哚-3-乙酸衍生物，用下述通式(I)表示
權利要求
1.
2.根據權利要求1所述的二氫吲哚-3-乙酸衍生物，其中優選下述化合物1234567892-甲基-1- (4-氯苯甲酰基)-5-芐氧基-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；2-甲基-1- (4-氟苯甲酰基)-5-芐氧基-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；2-甲基-1- (4-三氟甲基苯甲酰基)-5-芐氧基-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸； 2-甲基-1- (4-甲基苯甲酰基)-5-芐氧基-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；2-甲基-1- (4-甲氧基苯甲酰基)-5-芐氧基-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；2-甲基-1- (4-氰基苯甲酰基)-5-芐氧基-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；2-甲基-1-苯甲酰基-5-芐氧基-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；2-甲基-1- (2-氯苯甲酰基)-5-芐氧基-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；2-甲基-1-(1-金剛烷甲酰基)-5-芐氧基-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；酸;(10)2-甲基-1-(反式-4-異丙基環己甲酰基)-5-芐氧基-2，3- 二氫-吲哚-3-乙(11)2-甲基-1-(4-氯苯乙酰基)-5-芐氧基-2，3-二氫-吲哚-3-乙酸；(12)2-甲基-1- (3，4- 二甲氧基苯乙酰基)-5-芐氧基-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；(13)2-甲基-1-(吡啶-4-甲酰基)-5-芐氧基-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；(14)2-甲基-1- (4-氯苯甲酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸;1.二氫吲哚-3-乙酸衍生物，用下述通式(I)表示R2代表下列基團之一(15)2-甲基-1- (4-氟苯甲酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；(16)2-甲基-1-(4-三氟甲基苯甲酰基)-5-(卩比啶-3-甲氧基)-2，3_ 二氫-吲哚-3-乙酸；(17)2-甲基-1- (4-甲基苯甲酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；(18)2-甲基-1- (4-甲氧基苯甲酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；(19)2-甲基-1- (4-氰基苯甲酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；(20)2-甲基-1-苯甲酰基-5-(吡啶-3-甲氧基)-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；(21)2-甲基-1- (2-氯苯甲酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；(22)2-甲基-1-(1-金剛烷甲酰基)-5-(吡啶-`3-甲氧基)-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；(23)2-甲基-1-(反式-4-異丙基環己甲酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；(24)2-甲基-1- (4-氯苯乙酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；(25)2-甲基_1-(3，4-二甲氧基苯乙酰基)-5-(卩比啶-3-甲氧基)_2，3-二氫-吲哚-3-乙酸；(26)2-甲基-1-(吡啶-4-甲酰基)-5-(吡啶-3-甲氧基)-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；(27)2-甲基-1- (4-氯苯甲`酰基)-5- (2-苯基乙氧基)-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；(28)2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-(1-苯基乙氧基)-2，3-二氫-吲哚-3-乙酸；(29)2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5- (4-苯基丁氧基)-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；(30)2-甲基-1- (4-氯苯甲酰基)-5-(吡啶-4-甲氧基)-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；(31)2-甲基-1-(4-氯芐基)-5-芐氧基-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；(32)2-甲基-1- (4-甲氧基芐基)-5-芐氧基-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；(33)2-甲基-1-(4-氯芐基)-5- (2-苯基乙氧基)-2，3-二氫-吲哚-3-乙酸；(34)2-甲基-1-(4-氯芐基)-5- (1-苯基乙氧基)-2，3-二氫-吲哚-3-乙酸；(35)2-甲基-1-(4-氯芐基)-5- (4-苯基丁氧基)-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；(36)2-甲基-1- (4-氯芐基)-5-(吡啶-4-甲氧基)-2，3- 二氫-吲哚-3-乙酸；(37)2-甲基-1-(4-氯芐基)-5-(批啶-3-甲氧基)_2，3-二氫-吲哚-3-乙酸。
3.根據權利要求1或2所述的二氫吲哚-3-乙酸衍生物的制備方法，包括其中，R1代表下列基團之一
4.根據權利要求1或2所述的二氫吲哚-3-乙酸衍生物的制備方法，包括
5.如權利要求1或2所述的二氫吲哚-3-乙酸衍生物在制備抗2型糖尿病藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種二氫吲哚-3-乙酸衍生物、其制備方法，用下述通式(I)表示 其中，R1代表下列基團之一R2代表下列基團之一本發明還公開了該衍生物在制備抗2型糖尿病藥物中的應用。
文檔編號A61P5/50GK103044310SQ20131001889
公開日2013年4月17日 申請日期2013年1月18日 優先權日2013年1月18日
發明者湯磊, 李志艷, 鐘剛, 王建塔, 崔杏 申請人:貴陽醫學院