專利名稱：用于治療或預防退行性和炎癥性疾病的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種化合物在制備治療或預防炎癥性疾病和/或疼痛的藥物中的應用，所述炎癥性疾病和/或疼痛例如胃炎、胃潰瘍、胰腺炎、大腸炎、關節炎、糖尿病炎癥、炎癥性腸病、腎炎、肝炎、炎癥性疼痛以及在動脈硬化、阿爾茨海默病、帕金森病或肌萎縮性脊髓側索硬化癥中的炎癥。
背景技術：
炎癥是一種血細胞膜和細胞抵抗由受損細胞和進入體內的外來物質引起的損傷因子而產生的反應。已知干預炎癥反應的物質有:1)花生四烯酸的代謝物，即，前列腺素、白三烯和脂氧素(Iipoxins) ；2)血小板活化因子；3)細胞因子，例如腫瘤壞死因子_α、白細胞介素-1 (IL-1)等，以及趨化因子，例如單核細胞趨化蛋白(MCP-1)、巨噬細胞炎癥蛋白-1 a (MCP-1 α )等；4) 一氧化氮(NO) ；5)活性氧；6)血管舒張因子(vasodilatingfactors)，例如組胺、5-羥色胺等。炎癥反應的主要目的是消除外來物質和受損細胞(或細胞組織)，但是炎癥反應也可能導致像風濕性關節炎和動脈硬化這樣的慢性病。如果炎癥損傷的程度是輕微、有限和暫時的，炎癥反應的終止顯示，損傷因子被消除，組織恢復正常狀態。炎癥反應發生在有大的損傷的位置，或伴隨有主要組織損傷的再生能力較弱的位置，其有可能導致功能障礙。在風濕性關節炎、動脈硬化、肺結核、慢性肺部疾病等疾病中，長時間發生的慢性炎癥反應可能是造成致死組織損傷的原因(PathologicalBasis of Disease ( 疾病病理基礎)，pp47_86,第 7 版)。另外，有很多文獻公開了炎癥在退行性腦疾病(degenerative brain disease)的病例生理學方面起到關鍵性作用。在阿爾茨海默病、帕金森病和肌萎縮性脊髓側索硬化癥中，存在于腦中的小膠質細胞在神經元損傷發生的位點被激活(Liu B和Hong JS.JPharmacol Exp Ther.2003;304(I):1-7;Orr CF等，Prog Neurobiol.2002;68(5):325-40;和Henkel JS等，Ann Neurol.2004; 55 (2): 221-35)。有活性的小膠質細胞產生前列腺素、細胞因子、趨化因子、活性氧和NO等，這些物質開始在腦部引起炎癥反應(Minghetti L.Curr Opin Neurol.2005;18(3):315-21;Ga。HM, Trends PharmacolSc1.2003;24(8):395-401;Weydt P 和 Moller T.Neuroreport.2005;16(6):527-31; J.J.M.Hoozemans Int.J.Devl Neuroscience.2006; 24:157-165)。因此，據報道，通過給予藥物抑制炎癥的方法抑制了阿爾茨海默病動物模型中β-淀粉樣蛋白和鼠疫的產生(Townsend KP 和 Pratico D.FASEB J.2005; 18:315-21)，保護了帕金森病動物模型中的多巴胺神經細胞(Ferger B 等，Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol.1999; 36O (3): 256-61; TeismannP, Ferger B.Synapse.2001; 39 (2): 167-74)，在肌萎縮性脊髓側索硬化癥模型中防止脊髓運動神經元的死亡以及減小膠質細胞的活性(Kiaei M等，JNeurochem.2005; 93 (2):403-11)。實際上，在由挫傷等引起腦炎癥反應的患者中，阿爾茨海默病的罹患率很高(Breitner JC.Neurology.1994;44(2):227-32)，而在長時間給予非甾體抗炎藥(NSAIDs)的風濕性關節炎患者中阿爾茨海默病的罹患率很低(McGeer PL等.，Lancet.1990; 335 (8696): 1037)。另外，據報道，給予NSAID不僅預防阿爾茨海默病，還延緩了損傷認知功能的發展(Rich等.,Neurology.1995)。這些結果表明，藥物抑制炎癥反應可以用于預防和治療退行性腦疾病。NSAIDs是抑制參與產生前列腺素的環氧合酶活性的藥物，該藥物已經研發并廣泛用于減輕炎癥性疾病包括疼痛在內的癥狀，但是由于具有不良反應而阻礙了 NSAIDs的應用。特別是，在給予藥物后發生的不良反應通常為胃腸病，例如:消化不良、胃炎、潰瘍、出血和穿孔。實際上，據報道，僅在美國就有107,000人由于NSAIDs的副作用而住院接受治療，并且有16，500人死亡。選擇性C0X-2 (環氧合酶-2)酶抑制劑塞來昔布(Celecoxib)和羅非昔布(Rofecoxib)，對于胃腸損傷具有較低的不良反應，已經被研發和用于治療關節炎和疼痛。但是，據U.S.FDA報道,長期給予塞來昔布、羅非昔布和伐地昔布(valdecoxib)可能會導致心臟疾病，因而禁止了這些藥物作為治療關節炎藥物的使用。此外，由于其安全問題，評價塞來昔布、羅非昔布和伐地昔布對癡呆癥療效的臨床試驗也被中止。另外，在炎癥性疾病中由中性粒細胞、巨噬細胞、單核細胞等產生的活性氧被認為是導致由介導炎癥反應造成組織損傷的主要原因。事實上，據報道通過給予藥物來消除活性氧能有效治療由炎癥性疾病產生的下列各種損傷:胃損傷(Matthews GM等，Helicobacter.2005; 10 (4): 298-306 )、胰腺損傷(Shi C 等，Pancreatology.2005; 5 (4-5): 492-500)、動脈粥樣硬化(Tardif JC.Curr Atheroscler Rep.2005; 7 (I): 71-7)、結腸損傷(Oz HS等，J Nutr Biochem.2005; 16 (5): 297-304)、關節損傷(Henrotin YE 等，OsteoarthritisCartilage.2003; 11 (10): 747-55)、腎損害(Tian N 等，Hypertension.2005; 45 (5): 934-9)、流域損傷(river damage) (Loguercio C 等，Free Radic Biol Med.2003; 34 (I): 1-10)和心血管損傷(Haidara MA et al., Curr Vasc Pharmacol.2006; 4(3):215-27)。此外，給予NSAIDs造成活性氧的產生，并且誘導胃粘膜的損傷。據報道，通過給予抗氧化物質，這種胃損傷會有所減少(Graziani G 等，Gut.2005; 54 (2): 193-200)。炎癥在消化系統疾病、呼吸系統疾病或神經元系統疾病的病理生理學中起到了重要作用，但是由于藥物的不良反應，現有的有效藥物的使用是有限的。作為一種抗炎藥，阿司匹林(乙酰水楊酸)被認為抑制了 NF-kB和c-Jun氨基末端激酶的作用(Ko HW等，JNeurochem.1998 ;71(4): 1390-5)，并且柳氮磺胺吡啶被認為通過其抗氧化活性來保護細胞(Ryu BR 等，J Pharmacol Exp Ther.2003; 305 (I): 48-56)。然而，還存在一個缺點，阿司匹林和柳氮磺胺吡啶只有在高濃度下才會表現其細胞保護作用。

發明內容
摶術問是頁有鑒于此，本發明的目的是提供一種化合物在制備治療或預防炎癥性疾病和/或疼痛的藥物中的應用，包含該化合物的藥物組合物沒有例如胃損傷和心血管病這樣的不良反應。
技術方案為了實現本發明的目的，本發明提供了一種由化學式I表示的2-羥基苯甲酸衍生物或其藥學上可接受的鹽在制備治療或預防炎癥性疾病的藥物中的應用，[化學式I]
權利要求
1.由化學式I表示的2-羥基苯甲酸衍生物或其藥學上可接受的鹽在制備治療或預防炎癥性疾病的藥物中的應用， [化學式I]
2.如權利要求1所述的應用，其中，所述2-羥基苯甲酸衍生物為選自以下列物質構成的組中的任意一種:2_羥基-5-苯乙氨基-苯甲酸、2-羥基-5-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-苯甲酸、5-[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-2-羥基-苯甲酸、2-羥基-5- [2- (2-硝基-苯基)-乙氨基]-苯甲酸、5- [2- (4-氯-苯基)-乙氨基]-2-羥基-苯甲酸、5-[2-(3，4- 二氟-苯基)_乙氨基]-2-羥基-苯甲酸、5-[2-(3，4- 二氯-苯基)-乙氨基]-2-羥基-苯甲酸、5-[2-(4_氟-2-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-2-羥基-苯甲酸、5- [2- (2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-2-羥基-苯甲酸、2-羥基-5- [2- (4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-苯甲酸、2-輕基-5-(2-0-甲苯基-乙氨基)-苯甲酸、2-輕基-5-(3-苯基-丙氨基)-苯甲酸、2-羥基-5-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙氨基]-苯甲酸、5-[3-(4_氟-苯基)-丙氨基]-2-羥基-苯甲酸、5-[3-(3，4_ 二氯-苯基)-丙氨基]-2-羥基-苯甲酸、2-羥基-5-(3-p-甲苯基-丙氨基)_苯甲酸、2-乙酰氧基-5-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-苯甲酸和5-[2-(2-氯-苯基)-乙氨基]-2_輕基-苯甲酸。
3.如權利要求1所述的應用，其中，所述炎癥性疾病為選自以下列疾病構成的組中的任意一種:胃炎、大腸炎、胰腺炎、關節炎、糖尿病炎癥、炎癥性腸病、腎炎、肝炎、炎癥性疼痛以及在動脈硬化、阿爾茨海默病、帕金森病或肌萎縮性脊髓側索硬化癥中的炎癥。
4.2-羥基-5- [2- (4-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-苯甲酸或其藥學上可接受的鹽在制備治療或預防炎癥性疾病的藥物中的應用。
5.如權利要求4所述的應用，其中，所述炎癥性疾病為選自以下列疾病構成的組中的任意一種:大腸炎、胰腺炎、糖尿病炎癥、炎癥性腸病、腎炎、肝炎、炎癥性疼痛以及在動脈硬化、阿爾茨海默病、帕金森病或肌萎縮性脊髓側索硬化癥中的炎癥。
6.由化學式I表示的2-羥基苯甲酸衍生物或其藥學上可接受的鹽在制備治療或預防疼痛的藥物中的應用， [化學式I]
7.如權利要求6所述的應用，其中，所述2-羥基苯甲酸衍生物為選自以下列物質構成的組中的任意一種:2-羥基-5-苯乙氨基-苯甲酸、2-羥基-5- [2- (4-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-苯甲酸、2-羥基-5-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-苯甲酸、5-[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-2-羥基-苯甲酸、2-羥基-5-[2-(2-硝基-苯基)-乙氨基]-苯甲酸、5-[2-(4_氯-苯基)_乙氨基]-2-羥基-苯甲酸、5-[2-(3，4- 二氟-苯基)-乙氨基]-2-羥基-苯甲酸、5- [2- (3，4- 二氯-苯基)-乙氨基]-2-羥基-苯甲酸、5-[2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-2-羥基-苯甲酸、5-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)_乙氨基]-2_輕基-苯甲酸、2-輕基-5-[2_(4-甲氧基-苯基)_乙氨基]_苯甲酸、2-羥基-5-(2-0-甲苯基-乙氨基)-苯甲酸、2-羥基-5-(3-苯基-丙氨基)-苯甲酸、2-羥基-5-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙氨基]-苯甲酸、5-[3-(4_氟-苯基)-丙氨基]-2_羥基-苯甲酸、 5-[3-(3，4- 二氯-苯基)-丙氨基]-2-羥基-苯甲酸、2-羥基-5-(3-p-甲苯基-丙氨基)-苯甲酸、2-乙酰氧基-5-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-苯甲酸和5-[2- (2-氯-苯基)-乙氨基]-2-羥基-苯甲酸。
全文摘要
本發明涉及由具體化學式表示的2-羥基苯甲酸衍生物或其藥學上可接受的鹽在制備治療或預防炎癥性疾病和/或疼痛的藥物中的應用。根據本發明的應用所制備的藥物用于治療或預防細胞損傷和炎癥性疾病和疼痛，包括胃炎、胃潰瘍、胰腺炎、大腸炎、關節炎、糖尿病炎癥、炎癥性腸病、腎炎、肝炎、炎癥性疼痛以及在動脈硬化、阿爾茨海默病、帕金森病或肌萎縮性脊髓側索硬化癥中的炎癥。
文檔編號A61P25/28GK103211824SQ20131005068
公開日2013年7月24日 申請日期2007年4月13日 優先權日2006年4月13日
發明者郭秉周, 趙成益, 趙濟英, 李英愛, 卞漢烈, 任斗淳, 咸基白, 權寧培, 李晉煥, 尹福仙, 安春山, 柳根寶 申請人:紐若泰克制藥株式會社