專利名稱：用于氧化應激引起的退行性疾病預防或治療的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及細胞優化領域，更具體地說，涉及氧化應激引起的退行性疾病預防/ 治療的藥物組合物。
背景技術：
機體衰老(又稱老化)，是人體在退化時期功能下降及生理紊亂的綜合表現。生理衰老表現包括體內脂肪增多；蛋白質減少；體內總液量減少；肝臟功能衰退；以及消化系統、呼吸系統、心血管系統、泌尿系統、神經系統和內分泌系統功能的衰退。迄今醫學界和生物界已提出200多種關于衰老的學說，概括起來為從器官水平和細胞水平上闡述衰老的機理。I.器官衰老機理
神經、內分泌、免疫系統是機體自身調節的重要因素，三者通過各自產生的活性物質互相影響及調節來維持機體內環境相對穩定。神經內分泌系統(下丘腦、垂體、靶腺和組織)對機體發育和功能的維持至關重要， 同時決定著組織代謝率，因而參與身體組織老化及壽命的調節。在機體衰老過程中，下丘腦各核團的神經元隨增齡呈現不同程度的丟失，其所含遞質也有不同程度的改變，導致內分泌功能不足，從而推動機體衰老。內分泌系統主要通過激素來調節動物的生長發育與衰老過程。老化過程中，內分泌功能的改變表現為靶細胞受體減少且反應性減退；激素降解率減低，使得血液中該激素濃度相應升高，通過反饋機制導致該激素分泌減少；酶合成的神經內分泌調節功能減退。同時內分泌腺之間的相互作用也發生障礙，從而導致各個系統功能發生復雜的改變。變化最明顯的是性腺。衰老時生殖能力及性激素生成能力下降。腎上腺雄激素分泌減少一半，甚至完全消失；甲狀旁腺功能下降，激素分泌減少，對低血鈣的分泌反應也下降。人體衰老過程中，免疫細胞的構成發生的變化包括T、B細胞絕對值明顯減少，其亞群也有變化。免疫功能下降T細胞對有絲分裂原刺激的増殖能力下降，B細胞對外來抗原反應能力降低而對自身抗原反應能力増加；NK細胞活性明顯下降。免疫細胞產生的細胞因子如IL-2、IFN-r活性下降、IL-6、TGF-B (B-轉化生長因子)、IL- 10在老化過程中也有明顯改變。上述變化導致免疫活性細胞對抗原的精細識別能力下降、精確調控功能減弱，以及免疫應答紊亂、低效和無效，使免疫系統的三大功能(防御、自穩、監視)失調或減弱，最終導致老年人感染性疾病、自身免疫性疾病及癌癥的發生率明顯增加。表-1 ;老年人與年輕人白細胞群比較
細胞群年輕人年老人白細胞總數/mm34927±363993±222單核細胞數/mm3278±25290 ±39淋巴細胞數/mm31679±1361375±116
3Fe受體細胞/mm3121±19176±23FcR-PBL%7. 7±1. 312. 8±1. 4T細胞數/mm31019±103734 ±79T細胞-PBL%59. 5±3053. 1±25Th細胞數/mm350±969±11Th-T細胞％4. 5±0. 610. 4±1. 3PHA刺激反應(cpm)33257±267317777±2000
II.氧化應激機理
氧化應激(Oxidative Stress, OS),指機體在內外環境有害刺激的條件下，體內產生活性氧自由基(Reactive Oxygen Species, ROS)和活性氮自由基(Reactive Ntrogen Species, RNS )產生過多，氧化程度超出氧化物的清除,氧化系統和抗氧化系統失衡,所引起的細胞和組織的生理和病理反應。氧自由基能穿透細胞膜講入細胞核，攻擊生物體內的DNA、蛋白質和脂質等大分子物質，造成細胞氧化性損傷，比如可氧化DNA，使其斷裂或突變，DNA 復制和轉錄受阻(Rueff，J.，et al. Mutation Res. , 289:197-204，1993 / Sankaranarayanan, K. Mutation Res. , 258 :75-97,1991.)。一旦 ROS 導致的 DNA 單鏈斷裂發生于染色體端區末端，則端區縮短加快。ROS損傷端區，可能引發了衰老相關基因突變， 從而引起整個生命發生系統性的混亂。和衰老有關的各種細胞結構和功能的變化最終是由基因的結構和調控水平的改變引起的。大量證據支持氧化應激是造成非正常衰老的核心機制這ー觀點。人體幾乎所有的器官都很容易受到氧化應激帶來的傷害，受其影響的細胞功能下降是器官衰老、萎縮、機能減退的根本原因，是中老年退行性疾病發病的共同基礎。常見的中老年退化性疾病包括但不限于
1.內分泌系統激素分泌減少、更年期疾病、糖尿病等
2.中樞神經系統失眠、失智癥、巴金森癥
3.感覺系統視カ減退、白內障、聽力裳退
4.心血管系統心律不齊、高血壓、動脈硬化、冠心病、心臟衰竭
5.呼吸系統慢性阻塞性肺疾、肺氣腫
6.泌尿系統慢性腎臟衰竭、前列腺肥大、慢性前列腺炎
7.骨骼肌肉系統肌肉無力、水腫、退化性關節炎、骨質疏松
8.消化系統胃腸能力下降，消化、吸收功能減弱，便秘等
9.肝功能系統肝細胞縮小、變硬，解毒功能、蛋白合成能力降低
據認為，將氧化應激降到最低對于預防和治療中老年退行性來說是關鍵的。流行病學數據顯示，抗氧化劑(Antioxidants)在此領域提供了極大的益處。抗氧化劑是能夠減緩或阻止其他分子氧化的分子。抗氧化劑通過去除自由基中間體來終止氧化鏈反應，并且通過氧化其自身抑制其他氧化反應。還原劑例如硫醇或多盼通常具有抗氧化特性。抗氧化劑清除自由基并保護DNA、蛋白質和脂質免受損傷。但是現有的抗氧化劑具有在生物體內活性容易消失，而且容易迅速地被代謝到體外、不能充分發揮自由基消除效果等缺陷。

發明內容
本發明主要解決的技術問題是提供一種用于預防或治療氧化應激引起的退行性疾病的細胞優化藥物組合物，能夠填補目前在治療中老年退行性疾病中a)激素療法所相伴的致癌或強烈的生理副作用山)普通抗氧化劑在生物體內活性容易消失，而且容易迅速地被代謝到體外、不能充分發揮自由基消除效果等缺陷。為解決上述技術問題，本發明采用的一個技術方案是提供ー種藥物組合物，用于預防或治療氧化應激引起的退行性疾病，所述藥物組合物包括適量的一種或多種有效的生物元素，有效量的ー種或多種抗氧化劑，ー種或多種藥用載體。在本發明ー個較佳實施例中，所述生物元素包括其可藥用的鹽、活性脂、活性代謝物和它的衍生物中的ー種或幾種的混合。在本發明ー個較佳實施例中，所述抗氧化劑包括其可藥用的鹽、活性脂、活性代謝物及其衍生物中的ー種或幾種的混合。在本發明ー個較佳實施例中，其中適量的一種或多種有效的生物元素選自氫(H)、 碳(C)、氮(N)、氧(O)、氟(F)、鈉(Na)、鎂(Mg)、硅(Si)、磷(P)、硫(S)、氯(Cl)、鉀(K)、鈣 (Ca)、釩(V)、鉻(Cr)、錳(Mn)、鐵(Fe)、鈷(Co)、鎳(Ni)、銅(Cu)、鋅(Zn)、砷(As)、硒(Se)、 溴(BR)、鑰(Mo)、錫(Sn)和碘(I)。在本發明ー個較佳實施例中，所述有效量的ー種或多種抗氧化劑包括非酶抗氧化劑。在本發明ー個較佳實施例中，所述非酶抗氧化劑，包括生育三烯酚、谷胱甘肽、通黑激素和a-硫辛酸。在本發明ー個較佳實施例中，所述有效量的ー種或多種抗氧化劑包括ー種或多種抗氧化酶。在本發明ー個較佳實施例中，所述抗氧化酶包括超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶。在本發明ー個較佳實施例中，所述抗氧化物和生物微量元素占所述藥物組合物的質量百分比為0.01-50 %。在本發明ー個較佳實施例中，所述抗氧化物和生物微量元素占所述藥物組合物的質量百分比為2-20%。在本發明ー個較佳實施例中，其中生物元素的量與抗氧化劑的量的比從每克生物元素I, 000IU到每克抗氧化劑I, 000，OOOiuo在本發明ー個較佳實施例中，其中抗氧化劑的量與生物元素的量的比從每克抗氧化劑I, 000IU到每克生物元素I, 000，OOOiuo本發明的有益效果是本發明的藥物組合物，不僅含具有清除自由基，保護DNA、 蛋白質和脂質免受損傷的有效抗氧化成分，同時含細胞正常生長所需的微量元素組合，數據顯示，細胞生物元素與抗氧化物質之間存在著強烈的協同作用，同時使用抗氧化劑和含細胞正常生長所需的微量元素所提供的抗氧化應カ與単獨使用抗氧化劑相比會顯著提高。 此藥物組合物對于氧化應激而引起的退行性疾病具有廣泛和優異的預防及治療效カ(1) 具有高效的自由基消除活性和穩定性、(II)在生物體內的副作用少、安全性高等突出功能。
具體實施例方式下面對本發明的較佳實施例進行詳細闡述，以使本發明的優點和特征能更易于被本領域技術人員理解，從而對本發明的保護范圍做出更為清楚明確的界定。本發明待解決的課題是提供安全，穩定及有效的抗氧化組合用以預防和治療由氧化應激弓I起的中老年退行性疾病。可用于本發明的組合物必須具有如下特性當以用作抗氧化劑的量施用給患者時不會引起顯著的不良副作用，且不與組合物的一個或多個組分反應導致一個或多個組分的活性損失。優選的是那些自然地存在于人體和/或獲自植物或動物的材料或其衍生物。更優選的，用于本發明的抗氧化組合物必須具有與生物元素協同作用的藥物組合。為解決所述問題，本發明的研究人員進行了多種藥劑實驗。結果發現具有下文所述的細胞保護作用的抗氧化物組合及生物微量元素組合具有全面的細胞優化作用，并且對細胞損傷或細胞死亡具有抑制作用。同時還發現，此組合劑穩定性好，在生物體內毒性低， 可充分發揮效果，從而完成了本發明。(一)本發明首要的組分是抗氧化劑組合物。可用作本發明抗氧化劑的物質是那些當施用給患者顯示出抗氧化劑活性而沒有引起顯著的不良副作用，所述抗氧化劑的使用量可以有效提供充分的抗氧化劑活性，且不與該組合物的一種或多種組分反應導致一種或多種組分活性的顯著損失。本發明優選的抗氧化組合物具有以下的特征
I.抗氧化組合物，含有超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase S0D)
超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase S0D)是一種能夠催化超氧化物通過歧化反應轉化為氧氣和過氧化氫的酶，能夠清除超氧化物，保護細胞免受氧化損傷。SOD主要存在于細胞液和線粒體基質中，防御生物體氧化損傷。SOD可以催化超氧自由基轉化為過氧化氫和分子氧，抑制一些細胞的凋亡，在抵御氧自由基導致的細胞損傷中起關鍵作用。2.抗氧化組合物，同時含有過氧化氫酶(Hydrogen peroxidase)又稱觸酶 (Catalase, CAT)。CAT是ー種廣泛存在于各類生物體內的末端氧化酶，與過氧化物歧協同作用，防止自由基對細胞的傷害。超氧化物歧化酶(SOD)把有害的超氧自由基轉換成過氧化氫，再由過氧化氫酶將其轉換成無害的水和氧氣。CAT是細胞中最有效的酶之一，每個過氧化氫酶分子每秒鐘能夠轉換數以百萬計的過氧化氫分子。過氧化氫是人體內ー種依賴氧氣生存生物體自然產生的破壞性廢物。它在人體將脂肪酸轉換為能量，白血細胞攻擊和殺死細菌時產生。過氧化氫酶位于細胞的過氧物酶體， 它阻止過氧化氫傷害細胞的過程，并防止過氧化氫轉化為羥自由基(一種可以攻擊，甚至導致DNA變異的危險分子)。過氧化氫酶使毒性物質失活，調節氧的濃度，氧化脂肪酸及對含氮物質的代謝使其成為生物防御系統的關鍵酶之一。3.抗氧化組合物，同時含有谷胱甘肽過氧化物酶(Glutathione Peroxidase ； GSH-Px/GPx)
谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)是生物機體內重要的抗氧化酶之一。它以硒代半胱氨酸(Sec)的形式發揮作用，以谷胱甘肽(GSH)為還原劑分解體內的脂質過氧化物，因而可防止細胞膜和其它生物組織免受過氧化損傷。它與體內的超氧化物歧化酶(SOD)和過氧化氫酶(CAT) —起構成了機體的抗氧化防御體系。硒是GSH-Px中起氧化還原催化作用的唯一元素，以硒氫基(-SeH)的形式發揮作用，在催化過程中存在著ー個價態循環，當氫過氧化物過量時，酶活性中心硒以硒酸形式存在(E2Se00H)第一道防線是超氧化物歧化酶(S0D)，它將0- *2轉化為過氧化氫和其它氫過氧化物；第二道防線是過氧化氫酶(CAT)和GSH-Px，其中CAT可清除過氧體系中的H202，而 GSH-Px分布在細胞的胞液和線粒體中，可同時清除H202和氫過氧化物。GSH-Px酶系主要包括4種不同的GSH_Px，分別為胞漿GSH-Px (cGSH — Px)、血漿 GSH-Px (pGSH—Px )、磷脂氫過氧化物 GSH-Px (phGSH — Px )及胃腸道 GSH-Px (giGSH — Px )。胞漿GSH-Px (cGSH—Px)廣泛存在于機體內各個組織，以肝臟紅細胞為最多。它的生理功能主要是催化GSH參與過氧化反應，清除在細胞呼吸代謝過程中產生的過氧化物和羥自由基，從而減輕細胞膜多不飽和脂肪酸的過氧化作用。血漿GSH-Px (pGSH — Px)主要分布于血漿中，其功能目前還不是很清楚，但已經證實與清除細胞外的過氧化氫和參與GSH的運輸有夫。磷脂過氧化氫GSH-Px (phGSH — Px)主要存在于睪丸中，其它組織中也有少量分布。其生物學功能是可抑制膜磷脂過氧化。胃腸道專屬性GPX-Px (giGSH — Px)只存在于嚙齒類動物的胃腸道中，其功能是保護動物免受攝入脂質過氧化物的損害。4.細胞優化組合物，同時含有非酶抗氧化物質，包括生育三烯酚、谷胱甘肽、通!! 邀素及硫辛酸。4.1生育三烯酚(Tocotrienols)是脂溶性的抗氧化劑，主要存在于細胞膜內，具有效抑制低密度脂蛋白氧化和內皮細胞脂質過氧化。在肝臟微粒體中，由鐵離子/抗壞血酸鹽和鐵離子/NADPH誘導的脂質過氧化反應中，生育三烯酚的抗氧化活性是a —生育酚的40 60倍。生育三烯酚可清除自由基，且可在脂質過氧化中抑制過氧化氫和烷氧基的產生。Lp (a)是存在于血漿中的ー種脂蛋白。血漿中Lp (a)的增多可以導致動脈粥樣硬化或血栓形成。常規藥物很難減少血漿中Lp Ca)的含量。然而，生育三烯酚卻可使Lp
(a)的水平降低17%。生育三烯酚還具有降低膽固醇、低密度脂蛋白ー膽固醇和抗血栓形成和減少血小板聚集的作用。4. 2 谷胱甘妝(Glutataione)
是ー種由三個氨基酸組成的含有逾基的小分子肽，具有重要的抗氫化作用和整合經皇作用。谷胱甘肽的主要生理作用是體內重要的抗氧化劑和自由基清除劑，如與自由基、 重金屬等結合，從而把機體內有害的毒物轉化為無害的物質，排泄出體外。還原型谷胱甘肽能夠保護許多蛋白質和酶等分子中的巰基不被如自由基等有害物質氧化，從而使蛋白質和酶等分子發揮其生理功能。人體紅細胞中谷胱甘肽的含量很多， 這對保護紅細胞膜上蛋白質的巰基處于還原狀態，防止溶血具有重要意義，而且還可以保護血紅蛋白不受過氧化氫氧化、自由基等氧化從而使它持續正常發揮輸氧的能力。
谷胱甘肽還可以提高人體免疫力，增進血球，降低體內發炎物質的總含量，延緩細胞衰老。在與維生素C和a-硫辛酸聯合施用的條件下，谷胱甘肽才可以有效地發揮其藥理功能。4. 3 褪黑激素(Melatonin)
權利要求
1.ー種藥物組合物，用于預防或治療氧化應激引起的退行性疾病，其特征在于，所述藥物組合物包括一種或多種有效的生物元素，一種或多種抗氧化劑，ー種或多種藥用載體。
2.根據權利要求I所述的藥物組合物，其特征在于，所述生物元素包括其可藥用的鹽、 活性脂、活性代謝物和它的衍生物中的ー種或幾種的混合。
3.根據權利要求I所述的藥物組合物，其特征在于，所述抗氧化劑包括其可藥用的鹽、 活性脂、活性代謝物及其衍生物中的ー種或幾種的混合。
4.根據權利要求I所述的藥物組合物，其特征在于，其中適量的一種或多種有效的生物元素選自氫(H)、碳(C)、氮(N)、氧(O)、氟(F)、鈉(Na)、鎂(Mg)、硅(Si)、磷(P)、硫 (S)、氯(Cl)、鉀(K)、鈣(Ca)、釩(V)、鉻(Cr)、錳(Mn)、鐵(Fe)、鈷(Co)、鎳(Ni)、銅(Cu)、鋅 (Zn)、砷(As)、硒(Se)、溴(BR)、鑰(Mo)、錫(Sn)和碘(I)。
5.根據權利要求I所述的藥物組合物，其特征在于，所述有效量的一種或多種抗氧化劑包括非酶抗氧化劑。
6.根據權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述非酶抗氧化劑，包括生育三烯酚、谷胱甘肽、褪黑激素和a-硫辛酸。
7.根據權利要求I所述的藥物組合物，其特征在于，所述有效量的一種或多種抗氧化劑包括一種或多種抗氧化酶。
8.根據權利要求7所述的藥物組合物，其特征在干，所述抗氧化酶包括超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶。
9.根據權利要求I所述的藥物組合物，其特征在于，所述抗氧化物和生物微量元素占所述藥物組合物的質量百分比為0. 01-50 %。
10.根據權利要求I所述的藥物組合物，其特征在于，所述抗氧化物和生物微量元素占所述藥物組合物的質量百分比為2-20%。
全文摘要
本發明公開了一種用于預防或治療氧化應激引起的退行性疾病的細胞優化藥物組合物，包括適量的一種或多種有效的生物元素，有效量的一種或多種抗氧化劑，一種或多種藥用載體。本發明的藥物組合物，不僅含具有清除自由基，保護DNA、蛋白質和脂質免受損傷的有效抗氧化成分，同時含細胞正常生長所需的微量元素組合，此藥物組合物對于氧化應激而引起的退行性疾病具有廣泛和優異的預防及治療效力(I)具有高效的自由基消除活性和穩定性、(Ⅱ)在生物體內的副作用少、安全性高等突出功能。
文檔編號A61K33/32GK102600203SQ201210080418
公開日2012年7月25日 申請日期2012年3月24日 優先權日2012年3月24日
發明者陳磯瑜 申請人:蘇州本源生物技術有限公司