專利名稱：針對革蘭氏陰性細(xì)菌具有選擇性殺菌活性的緩沖液及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體上涉及具有抑菌活性和/或殺菌活性的緩沖液領(lǐng)域。更具體而言，本發(fā)明涉及具有殺菌活性的緩沖液，優(yōu)選地針對革蘭氏陰性細(xì)菌具有殺菌活性的緩沖液。
背景技術(shù)：
在給藥(例如，通過注射)之前使用緩沖液維持pH以及溶解或稀釋活性藥物制劑(“API”)是常規(guī)方法。然而，很多緩沖液含有維持中性pH和培養(yǎng)微生物生長的組分，所述組分可導(dǎo)致敗血病和其他一些不期望的與感染有關(guān)的并發(fā)癥。革蘭氏陰性細(xì)菌是一類特別麻煩的微生物，因?yàn)樵卺t(yī)院環(huán)境中它們是常見的并且難以根除和/或控制。當(dāng)病人出現(xiàn)敗血癥時(shí)，伴有這類細(xì)菌的感染趨于具有高發(fā)病率/死亡率，部分地是由于革蘭氏陰性細(xì)菌是特別難以治療的生物體。并且，革蘭氏陰性細(xì)菌與水污染有關(guān)，與諸如靜脈給藥一同使用的長期留置導(dǎo)管可出現(xiàn)所述水污染。因此，需要具有對革蘭氏陰性細(xì)菌有特異性的抗菌殺菌(anticidal)活性的緩沖液系統(tǒng)。`

發(fā)明內(nèi)容
在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，提供一種在含有活性劑的藥物制劑中選擇性地殺滅革蘭氏陰性細(xì)菌并抑制革蘭氏陽性細(xì)菌生長的方法，所述方法包括向所述活性劑提供緩沖液，所述緩沖液具有大于約10的pH或小于約4.5的pH以及低緩沖容量,其中所述藥物制劑不包括依前列醇鈉(epoprostenol sodium)作為單一活性劑。除了細(xì)菌之外，所述緩沖液還可抑制真菌、霉菌或它們兩者的生長。優(yōu)選地，所述緩沖液具有約10至約12的pH，更優(yōu)選地，所述緩沖液具有約10.2至約10.8的pH。在其他一些實(shí)施方式中，所述緩沖液具有約3至約4.5的pH，更優(yōu)選地，所述緩沖液具有約3.5至約4.5的pH。所述緩沖液可包括甘氨酸；并且在特定的實(shí)施方式中，所述緩沖液是FLOLAN 用無菌稀釋液(即包括甘氨酸和氫氧化鈉的緩沖液)，添加所述無菌稀釋液以調(diào)節(jié)PH為
10.2至10.8。所述活性劑可以是需要用緩沖液溶解或稀釋的任何活性藥物制劑并且可被注射(例如，靜脈注射)。所述活性劑可以是曲前列素鈉(treprostinil sodium)(在此有時(shí)由曲前列素指代)，優(yōu)選地，提供濃度為約0.004mg/mL至約0.13mg/mL曲前列素鈉。所述緩沖液可包括山梨酸或檸檬酸或腸外使用的藥學(xué)上可接受的任何其他一些弱酸。所述PH可用鹽酸或氫氧化鈉來調(diào)節(jié)以獲得3至4.5的最終pH。所述活性劑可以是需要用緩沖液溶解或稀釋的任何活性藥物制劑并且可被注射(例如，靜脈注射)。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供一種用活性劑治療哺乳動物時(shí)降低所述哺乳動物體內(nèi)血流感染發(fā)生率的方法，所述方法包括將具有緩沖液的所述活性劑給藥于所述哺乳動物，所述緩沖液具有大于約10的pH或小于約4.5的pH以及低緩沖容量,其中所述活性劑不是依前列醇鈉，并且其中所述給藥減少革蘭氏陰性細(xì)菌并抑制革蘭氏陽性細(xì)菌的生長。在一些實(shí)施例中，人類受體可遭受肺動脈高壓。 優(yōu)選地，所述緩沖液具有約10至約12的pH，更優(yōu)選地，所述緩沖液具有約10.2至約10.8的pH以及低緩沖容量。可選地，所述緩沖液具有優(yōu)選地約3至約4.5的pH，更優(yōu)選地，約3.5至約4.5的pH以及低緩沖容量。所述緩沖液可包括甘氨酸；并且在特定的實(shí)施方式中，所述緩沖液是.FLOLAN 用無菌稀釋液。所述活性劑可以是需要用緩沖液溶解或稀釋的任何活性藥物制劑并且可被注射(例如，靜脈注射)。所述活性劑可以是曲前列素鈉，優(yōu)選地提供濃度為約0.004mg/mL至約0.13mg/mL曲前列素。所述緩沖液的選擇將依賴于所期望的pH。當(dāng)所述緩沖液組分應(yīng)具有接近所期望的pH的pKa時(shí)，所述緩沖容量應(yīng)為低的以避免在輸液后血液中的pH改變。用于這種緩沖液的優(yōu)選的緩沖容量是0.01以及更小。


圖1是BWFI的“空白”注射(A)和用BWFI稀釋的曲前列素(B)的色譜圖。圖2是BNS的“空白”注射(A)和用BNS稀釋的曲前列素(B)的色譜圖。圖3是FLOLAN 用無菌稀釋液(A)和FLOLAN 用無菌稀釋液稀釋的曲前列素(B)的色譜圖。

圖4是在Ttl (A)和T開始(B)處FLOLAN' 用無菌稀釋液中0.004mg/mL曲前列素的色譜圖。圖5是在Ttl (A)和T _(B)處FLOLAN 用無菌稀釋液中0.13mg/mL曲前列素的色譜圖。圖6是顯示在含有0.004mg/mL曲前列素的藥物制劑中針對金黃色葡萄球菌(革蘭氏陽性細(xì)菌)各種緩沖液系統(tǒng)的隨時(shí)間(天)的抗菌活性(CFU)圖。(Logl的數(shù)值(無菌稀釋液中的曲前列素)或> Log6.48的數(shù)值(WFI，NS中的曲前列素)分別記錄為Logl和Log6.48。圖6至圖15的圖例如下:(空心圓):FLOLAN 用無菌稀釋液中的FLOLAN (實(shí)心圓):FLOLAN 用無菌稀釋液中的曲前列素(空心方形):注射用無菌水中的曲前列素(實(shí)心方形):注射用抑菌水中的曲前列素(空心菱形):標(biāo)準(zhǔn)(0.9%)鹽水中的曲前列素(實(shí)心菱形):抑菌標(biāo)準(zhǔn)鹽水中的曲前列素(空心三角形):注射用5%葡萄糖水溶液中(D5W)的曲前列素。
圖7是顯示在含有0.004mg/mL曲前列素的藥物制劑中針對大腸桿菌(革蘭氏陰性細(xì)菌)各種緩沖液系統(tǒng)的隨時(shí)間(天)的抗菌活性(CFU)圖。(Logl的數(shù)值(無菌稀釋液中的曲前列素)記錄為Logl。圖8是顯示在含有0.004mg/mL曲前列素的藥物制劑中針對綠膿桿菌(革蘭氏陰性細(xì)菌)各種緩沖液系統(tǒng)的隨時(shí)間(天)的抗菌活性(CFU)圖。(Logl的數(shù)值(無菌稀釋液中的曲前列素)或彡Log6.48的數(shù)值(D5W中的曲前列素)分別記錄為Logl和Log6.48。圖9是顯示在含有0.004mg/mL曲前列素的藥物制劑中針對白色念珠菌(真菌)各種緩沖液系統(tǒng)的隨時(shí)間(天)的抗菌活性(CFU)圖。圖10是顯示在含有0.004mg/mL曲前列素的藥物制劑中針對黑曲霉菌(霉菌)各種緩沖液系統(tǒng)的隨時(shí)間(天)的抗菌活性(CFU)圖。圖11是顯示在含有0.13mg/mL曲前列素的藥物制劑中針對金黃色葡萄球菌(革蘭氏陽性細(xì)菌)各種緩沖液系統(tǒng)的隨時(shí)間(天)的抗菌活性(CFU)圖。(Logl的數(shù)值(無菌稀釋液中的曲前列素)或> Log6.48的數(shù)值(WFI，NS, D5W中的曲前列素)分別記錄為Logl和Log6.48。圖12是顯示在含有0.13mg/mL曲前列素的藥物制劑中針對大腸桿菌(革蘭氏陰性細(xì)菌)各種緩沖液系統(tǒng)的隨時(shí)間(天)的抗菌活性(CFU)圖。(Logl的數(shù)值(無菌稀釋液中的曲前列素)或彡Log6.48的數(shù)值(NS中的曲前列素)分別記錄為Logl和Log6.48。圖13是顯示在含有0.13mg/mL曲前列素的藥物制劑中針對綠膿桿菌(革蘭氏陰性細(xì)菌)各種緩沖液系統(tǒng)的隨時(shí)間(天)的抗菌活性(CFU)圖。(Logl的數(shù)值(無菌稀釋液中的曲前列素)記錄為Logl。圖14是顯示在含有0.13mg/mL曲前列素的藥物制劑中針對白色念珠菌(真菌)各種緩沖液系統(tǒng)的隨時(shí)間(天 )的抗菌活性(CFU)圖。在0.25小時(shí)時(shí)NS中的曲前列素的數(shù)值^ Log3.48 記錄為 Log3.48。圖15是顯示在含有0.13mg/mL曲前列素的藥物制劑中針對黑曲霉菌(霉菌)各種緩沖液系統(tǒng)的隨時(shí)間(天)的抗菌活性(CFU)圖。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及藥物制劑中維持特定pH范圍的緩沖液系統(tǒng)作為抗菌殺菌劑的使用。在此使用的術(shù)語“緩沖液”是指可用來溶解固體(例如，凍干的)藥物的或作為稀釋液稀釋液體藥物的、具有受控PH的任何溶液。根據(jù)本發(fā)明，在此描述的緩沖液維持pH表現(xiàn)出對大部分(如果不是全部的話)微生物(包括細(xì)菌、霉菌和真菌)的抑菌活性并進(jìn)一步表現(xiàn)出對革蘭氏陰性細(xì)菌的殺菌活性。革蘭氏陰性細(xì)菌的例子包括大腸桿菌、綠膿桿菌、沙門氏菌、莫拉氏菌、螺旋桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌(Stenotrophomonas )、蛭弧菌、軍團(tuán)菌、淋病奈瑟氏菌、和腦膜炎奈瑟氏球菌。革蘭氏陰性細(xì)菌是醫(yī)院環(huán)境中常見的感染源，因此，維持PH大于10或小于約4.5以及低緩沖容量的、對革蘭氏陰性細(xì)菌具有特異性的殺菌能力的緩沖液是所期望的。作為實(shí)施例，革蘭氏陽性細(xì)菌包括金黃色葡萄球菌桿菌、利斯特氏菌、葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌和梭狀芽孢桿菌。“抑菌”被定義為在緩沖液中阻止或避免可能存在的或開始存在的微生物擴(kuò)增的能力。換言之，“抑菌”活性不包括殺菌活性，殺菌活性在此被定義為在緩沖液中殺滅可能存在或開始存在的微生物的活性。微生物在此被廣泛地定義以包括單細(xì)胞生物體，例如細(xì)菌、真菌和霉菌。本發(fā)明人已研究了具有高pH (>10)或低pH (<4.5)的緩沖液對革蘭氏陰性細(xì)菌具有特異性的殺菌活性并且對革蘭氏陽性細(xì)菌以及其他一些微生物具有抑菌活性。無需理論支持或不受理論限制，目前人們相信革蘭氏陰性細(xì)菌與革蘭氏陽性細(xì)菌在生物化學(xué)(可能是細(xì)胞壁的生物化學(xué))方面的差別導(dǎo)致它們對高PH緩沖液的差別敏感度。在本發(fā)明的內(nèi)容中，“高”pH是約9至約12的pH值，優(yōu)選地約10至約12。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式中，緩沖液具有約10.2至約10.8或約3.5至約4.5的pH。除了高pH之外，本發(fā)明人已研究了包括甘氨酸的所述緩沖液是特別有優(yōu)勢的。在這些實(shí)施方式中，甘氨酸以約30%至約80%的濃度(w/w)存在，優(yōu)選地，以約45%至約65%的濃度(w/w)存在，并且最優(yōu)選地，以約50%至約60%的濃度(w/w)存在。術(shù)語“約”在此用以認(rèn)可本領(lǐng)域中計(jì)算和測量中固有的不精確并且用以包括所記載的數(shù)字“附近”的微小的和認(rèn)可的變化。除了甘氨酸之 外，在此所描述的緩沖液可包括任何其他緩沖液系統(tǒng)(包括那些本領(lǐng)域已知的)，所述緩沖液系統(tǒng)可維持pH在在此所闡述的范圍內(nèi)。在本發(fā)明特定的實(shí)施方式中，F(xiàn)LOLAN_ (依前列醇鈉)用稀釋液使用甘氨酸作為緩沖液組分。如下將會更具體地描述，出乎意料地發(fā)現(xiàn)FLOLAN 用緩沖液對革蘭氏陰性細(xì)菌具有特異性的抗菌殺菌活性并且對剩余的微生物具有抑菌活性。所述FLOLAN .用稀釋液包括含有94mg甘氨酸、73.3mg氯化鈉和氫氧化鈉的50mL稀釋液，添加所述稀釋液以調(diào)節(jié)pH為10.2至10.8 (甘氨酸中約44%NaCl)。在此所描述的緩沖液可適用于任何活性藥物成分(“API”)，所述活性藥物成分在高PH條件下穩(wěn)定并且API的化學(xué)性質(zhì)基本不使所述緩沖液的pH下降低于例如約10。因此，盡管描述了下面的實(shí)施例，本發(fā)明不應(yīng)被限制于任何一種或任何一類API，而且也不應(yīng)被限制于限定的濃度范圍。進(jìn)一步地，所述緩沖液的新穎的并且出乎意料的抗菌殺菌性質(zhì)可以是特別適合于通過注射給藥的藥物。確實(shí)，在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，期望在此所描述的高PH緩沖液以及低pH緩沖液的使用可在用活性劑治療哺乳動物時(shí)降低所述哺乳動物體內(nèi)血流感染發(fā)生率。然而，應(yīng)當(dāng)注意的是，本發(fā)明不限于所規(guī)定的用于注射(包括靜脈注射)的藥物，而是需要溶解和/或稀釋的任何藥物(例如，用于口服給藥)。在本發(fā)明特定的實(shí)施方式中，所描述的緩沖液系統(tǒng)與曲前列素鈉一同使用。更具體而言，如下將以實(shí)施例的方式公開，所述FLOLAN 用稀釋液被用以緩沖曲前列素鈉。實(shí)施例用100-mLCADD遞送裝置執(zhí)行曲前列素的相容性研究。更具體而言，確定了用抑菌注射用水(“BWFI ”)或抑菌標(biāo)準(zhǔn)鹽水(“BNS”)稀釋曲前列素的相容性和穩(wěn)定性，所述抑菌注射用水和所述抑菌標(biāo)準(zhǔn)鹽水與對輕基苯甲酸酯一同保存。制備0.004mg/mL和0.13mg/mL曲前列素的樣品溶液，這包括可規(guī)定的曲前列素的整個濃度范圍，并將所述樣品溶液放置在SIMA Deltec, Inc.CADD-Lagacy l (6400型)抽吸遞送裝置中，當(dāng)所述樣品溶液在40°C以及環(huán)境相對濕度(“RH”)下被保存時(shí)，所述抽吸遞送裝置連續(xù)抽吸52小時(shí)。在特定時(shí)間點(diǎn)(例如，T。，開始，24小時(shí)以及52小時(shí))，在抽吸之后從管的遠(yuǎn)端收集樣品并表征所述樣品的外觀、PH和曲前列素的濃度。此外，所述溶液接受抗菌效力測試(“AET”)達(dá)一段類似時(shí)間(約兩天)。隨后執(zhí)行類似的實(shí)驗(yàn)程序測試佛羅蘭復(fù)溶溶液(Flolanreconstituted solution)。然而，由于藥物在溶液中有限的穩(wěn)定性,在室溫條件下,僅八小時(shí)后，對FLOLAN 執(zhí)行無菌性和AET測試。曲前列素的穩(wěn)定性通過充分證實(shí)的顯示穩(wěn)定性的HPLC分析來監(jiān)測。為了確定對羥基苯甲酸酯(存在于“抑菌”溶液中)在色譜分析中是否將會導(dǎo)致干擾曲前列素，初步實(shí)驗(yàn)確定對羥基苯甲酸酯“峰”不干擾曲前列素“峰”或任何雜質(zhì)“峰”不干擾曲前列素“峰”。使用HPLC分析BWFI溶液和BNS溶液以及在BWFI和BNS中稀釋的曲前列素。圖1和圖2顯示來自對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸乙酯的對羥基苯甲酸酯峰不干擾(例如，重疊)曲前列素的峰。FLOLAN 用無菌稀釋液對曲前列素也沒有色譜干擾(圖3)。還執(zhí)行低級線性研究以覆蓋在稀溶液中的曲前列素所期望的濃度范圍。制備0.002mg/mL、0.01mg/mL、0.05mg/mL、0.lmg/mL、0.5mg/mL (從 1.0mg/mL 的標(biāo)準(zhǔn)溶液稀釋而成)曲前列素的五種溶液并且每種溶液被注入兩份。目的是證明在稀釋的濃度范圍內(nèi)曲前列素濃度與檢測器響應(yīng)之間的線性關(guān)系以在分析過程中使用0.lmg/mL單點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)。所述檢測器對曲前列素的響應(yīng)被確定在0.002mg/mL至0.15mg/mL是線性的。實(shí)驗(yàn)相關(guān)系數(shù)為
0.999995，其滿足至少0.999的要求。0.004mg/mL曲前列素BWF1、BNS或FLOLAN 用無菌稀釋液的溶液由濃度為
1.0mg/mL的瑞莫杜林(Remodulin)制成。0.13mg/mL曲前列素BWFI和BNS的溶液由濃度為10mg/mL的Remodulin制成。使用包裝說明書所列的程序用5mL FLOLAN 用無菌稀釋液復(fù)溶瓶裝FLOLAN 。移取四種溶液中每一種的一部分(大約2mL)用于TO分析。剩余的溶液裝入四個單獨(dú)的 SIMS Deltec, Inc.100-mL Medication Cassette Reservoir 中的每一個。根據(jù)廠商說明書，將所述盒子和管狀物連接于`CADD-LegaCyTMlPUmp。所述四個盒子/CADD抽吸裝置被放置于40°C /環(huán)境RH的室中。將管狀物的末端的針放置入密封的HPLC瓶(具有針孔)中。泵的流量設(shè)置為40mL/24小時(shí)并啟動。來自各個泵的溶液被收集進(jìn)入單獨(dú)的HPLC瓶中(約一小時(shí))用于在“開始”時(shí)間間隔處的測試。然后，所述針被轉(zhuǎn)移至密封的廢物容器(具有針孔)。在24小時(shí)和52小時(shí)時(shí)，再次收集所述溶液進(jìn)入新的、密封的HPLC瓶中用于測試。分析在Ttl、開始、24小時(shí)和52小時(shí)收集到的溶液的物理外觀、pH以及通過HPLC分析曲前列素。表I和表2分別總結(jié)了用BWFI和BNS稀釋的曲前列素的結(jié)果。所有溶液的外觀是透明的和無色的，沒有明顯的微粒物質(zhì)。因此，所述結(jié)果顯示曲前列素溶液以任一濃度溶于BWFI或BNS都沒有相容性的問題。表1.BffFI中曲前列素的化學(xué)測試結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種含有有效量曲前列素或其藥學(xué)上可接受的鹽的最終溶液在治療肺動脈高壓中的用途，包括用緩沖液稀釋曲前列素鈉的起始溶液提供所述最終溶液，將所述最終溶液給藥于需要該最終溶液人類受體，其中，所述緩沖液包括甘氨酸并且所述緩沖液具有大于10的PH。
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述緩沖液還包括氫氧化鈉。
3.如權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述緩沖液具有10至12的PH。
4.如權(quán)利要求3所述的用途，其中，所述緩沖液具有10.2至10.8的PH。
5.如權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述最終溶液的給藥溶度為約0.001mg/mL至約lmg/mL0
6.如權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述最終溶液的給藥溶度為約0.004mg/mL至約0.13mg/mL。
7.如權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述給藥是通過注射途徑。
8.如權(quán)利要求7所述的用途，其中，所述注射途徑是通過靜脈注射。
9.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述給藥減少革蘭氏陰性細(xì)菌的生長并且抑制革蘭氏陽性細(xì)菌的生長。
10.如權(quán)利要求4所述的用途，其中，所述最終溶液通過靜脈給藥。
11.如權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述緩沖液是50mL的溶液，所述溶液溶有94mg甘氨酸，73.3mg氯化鈉，以及氫氧化鈉。
12.如權(quán)利要求11所述的用途，其中，所述給藥是通過注射途徑。
13.如權(quán)利要求12所述的用途，其中，所述注射途徑是通過靜脈注射。
14.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述緩沖液基本上由甘氨酸，氯化鈉和氫氧化鈉組成。
15.一種含有有效量曲前列素或其藥學(xué)上可接受的鹽的最終溶液在降低患有治療肺動脈高壓患者中細(xì)菌感染發(fā)生率的用途，所述患者正在進(jìn)行肺動脈高壓治療，包括用緩沖液稀釋曲前列素鈉的起始溶液提供所述最終溶液，將所述最終溶液給藥于需要該最終溶液人類受體，其中，所述緩沖液包括甘氨酸并且所述緩沖液具有大于10的PH。
16.如權(quán)利要求15所述的用途，其中，所述緩沖液還包括氫氧化鈉。
17.如權(quán)利要求15所述的用途，其中，所述緩沖液具有10至12的PH。
18.如權(quán)利要求17所述的用途，其中，所述緩沖液具有10.2至10.8的PH。
19.如權(quán)利要求15所述的用途，其中，所述最終溶液的給藥溶度為約0.001mg/mL至約lmg/mL0
20.如權(quán)利要求15所述的用途，其中，所述最終溶液的給藥溶度為約0.004mg/mL至約0.13mg/mL。
21.如權(quán)利要求15所述的用途，其中，所述給藥是通過注射途徑。
22.如權(quán)利要求21所述的用途，其中，所述注射途徑是通過靜脈注射。
23.如權(quán)利要求15所述的用途，其中，所述給藥減少革蘭氏陰性細(xì)菌的生長并且抑制革蘭氏陽性細(xì)菌的生長。
24.如權(quán)利要求18所述的用途，其中，所述最終溶液是通過靜脈給藥。
25.如權(quán)利要求15所述的用途，其中，所述緩沖液是50mL的溶液，所述溶液溶有94mg甘氨酸，73.3mg氯化鈉，以及氫氧化鈉。
26.如權(quán)利要求25所述的用途，其中，所述給藥是通過注射途徑。
27.如權(quán)利要求26所述的用途，其中，所述注射途徑是通過靜脈注射。
28.如權(quán)利要求15所述的用途，其中，所述給藥是通過注射途徑。
29.如權(quán)利要求28所述的用途，其中，所述注射途徑是通過靜脈注射。
30.如權(quán)利要求15所述的用途，其中所述緩沖液基本上由甘氨酸，氯化鈉和氫氧化鈉組成。
全文摘要
本發(fā)明提供優(yōu)選地針對革蘭氏陰性細(xì)菌具有殺菌活性的藥物制劑用緩沖液。所述緩沖液具有大于約10的pH或小于約4.5的pH以及低緩沖容量。本發(fā)明還提供該緩沖液在降低哺乳動物體內(nèi)血流感染發(fā)生率方面的使用方法。
文檔編號A61P11/00GK103181893SQ20131007889
公開日2013年7月3日 申請日期2008年9月5日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月7日
發(fā)明者羅杰·杰夫斯, 大衛(wèi)·扎卡爾代利 申請人:聯(lián)合治療公司