專利名稱：一種治療痔瘡的外用復方制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種治療痔瘡的外用復方制劑，尤其是一種含有鹽酸小檗堿脂質體及特定配比的氮酮及丁香油作為透皮吸收促進劑的復方制劑。
背景技術：
痔瘡是肛門直腸底部及肛門粘膜的靜脈叢發生曲張而形成的一個或多個柔軟的靜脈團的一種慢性疾病，是最常見的肛腸疾病，包括內痔、外痔和混合痔。痔瘡任何年齡均可發病，一般隨著年齡增長，發病率增大。小檗堿(Berberine)是一種常見的異喹啉生物堿,對溶血性鏈球菌，金黃色葡萄球菌，淋球菌和弗氏、志賀氏痢疾桿菌等均有抗菌作用，并有增強白血球吞噬作用，對結核桿菌、鼠疫菌也有不同程度的抑制作用，對大鼠的阿米巴菌也有抑制效用。小檗堿在動物身上有抗箭毒作用，并具有末梢性的降壓及解熱作用。目前臨床中使用鹽酸小檗堿、鹽酸罌粟堿、地榆炭、五倍子、冰片等組方，具有清熱解毒、涼血止血、消腫止痛、燥濕斂瘡之功能，通過臨床觀察證明其具有止痛、止血、消腫的作用，適用于內痔、外痔、混合痔出現的便血、腫脹、疼痛。目前臨床中用于治療痔瘡的外用復方制劑的普遍缺點是藥物成分透皮吸收率不高，到達病灶的藥物濃度有限，故此類復方制劑的透皮生物利用度底，臨床效果不理想。脂質體(liposome)是一層或多層脂質雙層膜以同心圓的形式包封而成的球狀體，其具有類似細胞的結構，有生物膜的特性和功能，同時也具有親水性和疏水性，能較好地包裹水溶性和脂溶性物質，并以其良好的生物相溶性而促進藥物透皮吸收。脂質體作為一種提高透皮吸收率的藥物載體，能夠降低藥物毒副作用，提高生物利用度，并具有長效緩釋作用。

氮酮是由20世紀80年代美國開發的一種新型、高效、無毒的非離子型皮膚滲透促進劑，對親水和親脂型化合物均有一定的助滲作用，與其它助滲相比，有很大的表面活性，很強的助滲和自滲作用，能改變皮膚色質層脂質與蛋白結構，促進藥物經皮膚吸收，對親水性和疏水性的化合物都能增強其透皮作用。丁香油為桃金娘科植物丁香的干燥花蕾經蒸餾所得的無色液體，主要成份為丁香油酚。

發明內容
本發明的目的在于克服現有技術的不足，提供一種透皮吸收率高、療效高的治療痔瘡的外用復方制劑及其制備方法。為解決上述技術問題，本發明的技術方案是:一種治療痔瘡的外用復方制劑，該制劑中含有鹽酸小檗堿30mg 40mg、地榆炭65mg 80mg、五倍子2mg 15mg、鹽酸S粟堿2mg 15mg、冰片2mg 15mg以及氮酮、丁香油，所述鹽酸小檗堿為選用卵磷脂、膽固醇作為脂質制成的鹽酸小檗堿脂質體制劑。作為優選，所述鹽酸小檗堿、卵磷脂、膽固醇的物質的量之比為(I 5):(2 9):(2 9)。作為優選，所述鹽酸小檗堿、卵磷脂、膽固醇的物質的量之比為2:3:3。作為優選,所述制劑中氮酮的質量為Img IOmg ;所述制劑中丁香油的質量為Img IOmg0作為優選,所述制劑中氮酮的質量為4mg 6mg ;所述制劑中丁香油的質量為4mg 6mg。作為優選,所述制劑中氮酮的質量為5mg ;所述制劑中丁香油的質量為5mg。一種制備該制劑 中所述鹽酸小檗堿脂質體的方法，包含以下步驟:稱取40mg 60mg卵憐脂、40mg 60mg膽固醇和30mg 50mg小檗喊加30 40ml無水乙醇60°C水浴溶解，勻速注入PH7.4磷酸鹽緩沖液中，50 60°C磁力攪拌，注入過程中通入N2除去乙醇，注入完畢后，JY-250探頭式超聲儀上超聲整粒3min，再依次過0.8m和0.45Ixm的微孔濾膜，即得鹽酸小檗堿脂質體。本發明產品含有以下成分:鹽酸小檗堿脂質體130mg 160mg、地榆炭65mg 80mg、五倍子2mg 15mg、鹽酸S粟堿2mg 15mg、冰片2mg 15mg、氮酮4mg 6mg、丁香油4mg 6mg，其中制備脂質體所用脂質為卵磷脂、膽固醇。所述卵磷脂可以是:蛋黃卵磷月旨、大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、人工合成卵磷脂、鞘磷脂中的一種或幾種。以下是鹽酸小檗堿脂質體及混合透皮吸收促進劑對藥物中鹽酸小檗堿透皮吸收影響的實驗數據。鹽酸小檗堿脂質體對本發明藥物中鹽酸小檗堿離體透皮吸收的影響I實驗目的通過本發明藥物中鹽酸小檗堿在大鼠腹部皮膚的離體透皮實驗，以30h累計透過量考察本發明藥物中主要成分之一的鹽酸小檗堿在制成乙醇脂質體前后對透皮吸收的影響。2實驗材料及儀器[受試藥物]由申請人制備的2個實驗樣品，規格:0.5g/片，每片含36mg鹽酸小檗堿、地榆炭72mg、五倍子7mg、鹽酸S粟堿7mg、冰片7mg,分為實驗組與正常對照組,實驗組除鹽酸小檗堿制成乙醇脂質體外，其他藥用成分相同。處方量的鹽酸小檗堿乙醇脂質體中含鹽酸小檗堿36mg。[原材料和標準品]四藥細粉(地榆炭、五倍子、鹽酸小檗堿和鹽酸罌粟堿)；鹽酸小檗堿乙醇脂質體由實驗室自制，冰片:臨用前用玻璃研缽研成細粉；栓劑基質:法國加法賽產品，AM型號；鹽酸小檗堿標準品標準品均購自中國藥品生物制品檢定所，編號分別為110713-200808。[動物]Wister大鼠:清潔級，體重260 280g，雄性，購自中國醫學科學院實驗動物研究所，動物合格證號為SCXK (京)2008-0001。[儀器]Waters公司的HPLC;TK_20A型透皮擴散試驗儀，上海鍇凱科技貿易有限公司產品。3數據處理實驗結果均以平均值土標準差(mean土 sd)表示。
4實驗方法4.1大鼠腹部離體皮膚的制備Wister大鼠固定后用剃須刀去除背部鼠毛；去毛24h后用10%水合氯醛腹腔注射麻醉(3.3ml/kg)，剪取并剝離大鼠腹部去毛皮膚，取下已去毛的鼠皮于生理鹽水中，除凈皮下脂肪和結締組織后備用。4.2實驗樣品的制備稱取適量的的硬脂于50ml燒杯中，在45°C水浴加熱融化混勻，待冷卻后加入處方量的冰片細粉，在40°C水浴加熱融化混勻后再加入處方量的四藥混合細粉充分混勻(實驗組加入處方量的三藥混合細粉后加處方量鹽酸小檗堿乙醇脂質體充分混勻)，倒模，稍冷卻后于冰箱冷凍5min，脫模，裝入自封袋內即得。4.3離體透皮實驗本實驗分為2個組，分別為正常對照組(貼臍片，鹽酸小檗堿為正常細粉，0.5g/片)、實驗組(貼臍片，鹽酸小檗堿為乙醇脂質體，0.5g/片)、以上2種貼臍片進行大鼠腹部皮膚的離體透皮吸收實驗。采用生理鹽水作為接受液。皮膚的有效擴散透過面積為2.92cm2。將皮膚樣本固定在Franz吸收池中(接受室體積7ml)，而后加入藥物于皮膚上，I片/孔；整個實驗過程恒溫37°C不斷攪拌， 分別于0、2.0h,4.0h,8.0h、12h、16h、20h、24h和30h從接收室中取樣，每次把全部接受液取出，同時重新換取全部的新鮮接受液，樣品加入分析純鹽酸(每6ml接受液加入50 μ I鹽酸)，用針筒過濾器過濾后采用HPLC (外標法)進行分析測定。4.4鹽酸小檗堿的HPLC含量測定方法[色譜條件]色譜柱為Diamonsil M C18 色譜柱(5 μ m,4.6_X 150mm),Waters2996高效液相測定儀，檢測器為PAD ;流動相為水(0.1%磷酸):甲醇=65:35，流速1.0ml/min,檢測波長265nm。各樣品進樣體積為20 μ I,保留時間為14min。[標準曲線]用含有鹽酸的生理鹽水(每6ml生理鹽水加入50μ I鹽酸)配成
0.09314,0.2356,2.287、11.48,22.89 μ g/ml的鹽酸小檗堿標準溶液，按照上述色譜條件，測得各標準溶液的峰而積。以標準溶液濃度(C)對峰面積(Y)作線性回歸得標準曲線方程。鹽酸小檗堿的回歸方程為γ=59918χ - 11486，R2=0.9996，本結果表明鹽酸小檗堿濃度在
0.09314 μ g/ml 22.89 μ g/ml與峰面積呈線性關系。5實驗結果5.1本發明藥物主要成分之一的鹽酸小檗堿及其脂質體對透皮吸收的影響表I離體透皮試驗中的鹽酸小檗堿及其脂質體在不同時間的累積透過量(U g, n=5)
權利要求
1.一種治療痔瘡的外用復方制劑，其特征在于:所述制劑中含有鹽酸小檗堿30mg 40mg、地榆炭65mg 80mg、五倍子2mg 15mg、鹽酸S粟堿2mg 15mg、冰片2mg 15mg以及氮酮、丁香油，所述鹽酸小檗堿為選用卵磷脂、膽固醇作為脂質制成的鹽酸小檗堿脂質體制劑。
2.根據權利要求1所述的治療痔瘡的外用復方制劑，其特征在于:所述鹽酸小檗堿、卵磷脂、膽固醇的物質的量之比為(1 5): (2 9): (2 9)。
3.根據權利要求2所述的治療痔瘡的外用復方制劑，其特征在于:所述鹽酸小檗堿、卵磷脂、膽固醇的物質的量之比為2:3:3。
4.根據權利要求1所述的治療痔瘡的外用復方制劑，其特征在于:所述氮酮的質量為Img IOmg ;所述丁香油的質量為Img 10mg。
5.根據權利要求4所述的治療痔瘡的外用復方制劑，其特征在于:所述氮酮的質量為4mg 6mg ;所述丁香油的質量為4mg 6mg。
6.根據權利要求5所述的治療痔瘡的外用復方制劑，其特征在于:所述氮酮的質量為5mg ;所述丁香油的質量為5mg。
7.一種制備權利要求1中所述鹽酸小檗堿脂質體的方法，其特征在于包含以下步驟:稱取40mg 60mg卵憐脂、40mg 60mg膽固醇和30mg 50mg小檗喊加30 40ml無水乙醇60°C水浴溶解，勻速注入pH7.4磷酸鹽緩沖液中，50 60°C磁力攪拌，注入過程中通入N2除去乙醇，注入完畢后，JY-250探頭式超聲儀上超聲整粒3min，再依次過0.8m和0.45Ixm的微孔濾膜，即得鹽酸小檗堿脂質體。
全文摘要
本發明涉及一種治療痔瘡的外用復方制劑，由鹽酸小檗堿脂質體、地榆炭、五倍子、鹽酸罌粟堿、冰片、混合透皮吸收促進劑組成。鹽酸小檗堿脂質體及混合透皮吸收促進劑能夠有效促進藥物透皮吸收，解決了以往藥物透皮吸收不佳、達到病灶的藥物濃度有限的不足，提高了藥物的臨床治療效果。
文檔編號A61K9/127GK103156939SQ201310097090
公開日2013年6月19日 申請日期2013年3月25日 優先權日2013年3月25日
發明者王文祥, 熊曉濱, 柳莉, 毛衛紅 申請人:煙臺榮昌制藥股份有限公司