專利名稱：一種側鏈芳環修飾活性維生素D<sub>3</sub>類似物及其制備方法與應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種側鏈芳環修飾活性維生素D3類似物及其制備方法和用途，屬于化學技術領域。
背景技術：
I, 25- 二羥基維生素D3,又稱為活性維生素D3或骨化三醇，是維生素D3在體內發揮生理作用的活性形式。活性維生素D3除具有調節鈣磷代謝功能外，還是一種重要的細胞周期調節劑，影響細胞的增殖、分化和凋亡。活性維生素D3作用于多種鈀組織，生理作用也多種多樣，因此活性維生素D3又被稱為D激素，廣泛用于治療骨質疏松、甲狀旁腺亢進(腎衰)、牛皮癬、癌癥以及免疫疾病等。由于活性維生素D3的各種生物作用相互交叉，長期使用會造成高血鈣、高血鉀等不良反應。30多年來，活性維生素D3藥物研究主要是通過結構修飾使活性維生素D3的其它生理作用，如誘導白細胞分化、抑制癌細胞增殖等，與血中鈣上升作用進行分離，從而減少臨床不良反應。目前世界上已有10個活性維生素D3類藥物上市,包括第二代的阿法骨化醇、骨化二醇和骨化三醇，第三代的鈣泊三醇、帕立骨化醇、他卡西醇、馬沙骨化醇等。另夕卜，還有多個活性維生素D3衍生物正處于臨床1-1II期研究，用于骨質疏松，甲狀旁腺亢進(腎衰)、皮癬等皮膚病、癌癥以及免疫疾病等，特別是在癌癥治療與預防領域，活性維生素D3類藥物研究十分活躍，已有多個活性維生素D3衍生物進入臨床或臨床前期研究。
發明內容
本發明針對現有技術的不足，提供一種側鏈芳環修飾活性維生素D3類似物及其制備方法；本發明還提供該化合物的抗增殖、細胞分化誘導活性實驗結果及其應用。本發明的技術方案如下:一、本發明側鏈芳環修飾活性維生素D3類似物，是具有式I結構的化合物:
權利要求
1.一種側鏈芳環修飾活性維生素D3類似物，是具有式I的化合物，.CX
2.權利要求1所述化合物的制備方法，其特征在于以(1S，3R)-1，3-二(叔丁基二甲基硅氧)_雄留_5，7- 二烯-17-酮(式2)為原料，先將17位羰基轉變為腙、烯碘，然后根岸偶聯反應引入側鏈，最后經脫保護基、光化學反應、加熱重排制得側鏈芳環修飾活性維生素D3類似物; 合成路線如下:
3.權利要求2所述化合物的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述的鈀催化劑選自下列之一或組合:鈀/碳、四(三苯基膦)鈀、醋酸鈀、[1，1’_雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀或氯化鈀。
4.權利要求2所述化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: (1)將(IS，3R)-1, 3_ 二 (叔丁基二甲基娃氧)_雄留-5, 7- 二稀-17-麗(式2)溶于乙醇中，加入5個當量的水合肼、催化量的硫酸肼，室溫攪拌反應18小時，制得(1S，3R)-1, 3-二(叔丁基二甲基娃氧)-雄留~5, 7- 二稀-17-蹤(式3)； (2)將2個當量的碘溶于四氫呋喃-乙醚溶液中，加入5個當量的四甲基胍，然后逐漸加入式3化合物，冰浴反應3小時，制得(1S，3R)-1, 3- 二(叔丁基二甲基硅氧)-17-碘-雄甾-5，7，16-三烯(式4)； (3)將7個當量的1-溴-2-[4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基戊基]苯溶于四氫呋喃中，-78°C條件下，加入正丁基鋰、氯化鋅溶液，轉移至室溫后，加入式4化合物、四(三苯基膦)鈕I，反應18小時后,分尚純化制得(IS，3R) -1，3- 二(叔丁基二甲基娃氧)-17-[2- (4-甲氧基甲氧基-4-甲基戊基)苯基]-雄留-5，7，16-三烯(式5)； (4)將式5化合物溶于四氫呋喃中，加入4個當量的四丁基氟化銨，回流反應4小時，旋蒸除去溶劑，乙酸乙酯提取后，加入甲醇、對甲基苯磺酸，室溫攪拌反應10分鐘，制得(IS, 3R)-17-[3-(4-羥基-4-甲基戊基)苯基]-雄甾-5，7，16-三烯-1，3-二醇(式6)； (5)將式6化合物溶于四氫呋喃中，500W高壓汞燈照射7分鐘后，回流反應2小時，制得(lS，3R)-17-[2-(4-羥基-4-甲基戊基)苯基]_9，10-開環雄甾-5，7，10(19)，16-四烯-1, 3- 二醇(式Do
5.權利要求1 所述化合物在制備抗腫瘤藥物以及皮癬等皮膚病藥物中的應用。
6.一種抗腫瘤藥物或皮癬等皮膚病藥物組合物包括權利要求1所述的化合物和一種或多種藥學上可接受載 體或賦形劑。
全文摘要
本發明涉及一種側鏈芳環修飾活性維生素D3類似物及其制備方法與應用。化合物具有式1的結構。制備方法是以(1S,3R)-1,3-二(叔丁基二甲基硅氧)-雄甾-5,7-二烯-17-酮(式2)為原料，先將17位羰基經腙轉變為烯碘，然后利用根岸偶聯反應引入側鏈，經脫保護基、光化學反應、加熱重排制得側鏈芳環修飾活性維生素D3類似物。該化合物具有較強的抗增殖和誘導細胞分化活性，可用于制備抗腫瘤藥物以及皮癬等皮膚病藥物。
文檔編號A61K31/593GK103232374SQ201310166879
公開日2013年8月7日 申請日期2013年5月8日 優先權日2013年5月8日
發明者劉兆鵬, 劉超, 毛新良, 杜曉林 申請人:山東大學