專利名稱：一種新頭孢側(cè)鏈中間體的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及頭孢他啶和氨曲南抗菌素原料藥中的關(guān)鍵中間體(Z)-2-氨基-α-[[2-(叔丁氧基)-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基]亞氨基]-4-噻唑乙酸合成技術(shù)。
背景技術(shù)：
目前關(guān)于(Ζ)-2_氨基-α-[[2-(叔丁氧基)_1，1_二甲基_2_氧代乙氧基]亞氨基]-4-噻唑乙酸的合成技術(shù)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道已經(jīng)有報(bào)道，一般以去甲基氨噻肟酸(Z)-2- (2-氨基-4噻唑)-羥基亞胺乙酸乙酯(化合物2)和α-溴代異丁酸叔丁酯(化合物6)為原料經(jīng)過(guò)燒經(jīng)化,水解、酸化、得到(Z) _2_氨基-α - [ [2-(叔丁氧基)-1，1- 二甲基-2-氧代乙氧基]亞氨基]-4-噻唑乙酸(化合物I)。合成路線:I)
權(quán)利要求
1.一種新頭孢側(cè)鏈中間體的合成方法，其特征在于包括以下步驟: (1)溴化反應(yīng):以異丁酸和溴素為原料，分I次以上滴加溴素在反應(yīng)溫度下進(jìn)行反應(yīng)，在每次溴素滴加完畢，通入氯氣繼續(xù)反應(yīng)，使得HBr轉(zhuǎn)化成溴素繼續(xù)與異丁酸反應(yīng)，從而得到α-溴代異丁酸；
2.如權(quán)利要求1所述的新頭孢側(cè)鏈中間體的合成方法，其特征在于:步驟(1)中溴化反應(yīng)時(shí)的反應(yīng)溫度為100 130°C ;溴素與異丁酸的摩爾比為0.45 0.6:1 ;氯氣與溴素的摩爾比I 1.2:1。
3.如權(quán)利要求1所述的新頭孢側(cè)鏈中間體的合成方法，其特征在于:步驟(I)中溴化反應(yīng)時(shí)，分I 3次滴加溴素在反應(yīng)溫度下進(jìn)行反應(yīng)，在每次溴素滴加完畢，通入氯氣繼續(xù)反應(yīng)，使得HBr轉(zhuǎn)化成溴素繼續(xù)與異丁酸反應(yīng)，從而得到α _溴代異丁酸。
4.如權(quán)利要求1所述的新頭孢側(cè)鏈中間體的合成方法，其特征在于:所述步驟(2)酯化反應(yīng)中，所述溶劑為鹵代烷烴溶劑；所述催化劑采用質(zhì)子強(qiáng)酸催化劑。
5.如權(quán)利要求4所述的新頭孢側(cè)鏈中間體的合成方法，其特征在于:所述鹵代烷烴溶劑包括二氯甲烷、氯仿、1，2_ 二氯乙烷、二溴甲烷中的一種或幾種；所述質(zhì)子強(qiáng)酸催化劑包括硫酸、硫酸氫鈉、硫酸氫鉀中的一種或幾種。
6.如權(quán)利要求1所述的新頭孢側(cè)鏈中間體的合成方法，其特征在于:所述步驟(3)烷基化反應(yīng)中，所述相轉(zhuǎn)移催化劑采用季銨鹽類或冠醚類催化劑。
7.如權(quán)利要求6所述的新頭孢側(cè)鏈中間體的合成方法，其特征在于:所述季銨鹽類催化劑包括四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、三乙基芐基溴化氫鹽、四甲基溴化銨、四乙基溴化銨中的一種或幾種；所述冠醚類催化劑包括18-冠醚-6。
8.如權(quán)利要求1所述的新頭孢側(cè)鏈中間體的合成方法，其特征在于:所述步驟(4)水解反應(yīng)中，所述堿采用片堿或氫氧化鉀。
9.如權(quán)利要求1所述的新頭孢側(cè)鏈中間體的合成方法，其特征在于:所述步驟(4)水解反應(yīng)中，所述無(wú)機(jī)酸采用鹽酸或磷酸，所述采用無(wú)機(jī)酸調(diào)節(jié)PH范圍為1.5 2.5。
10.如權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的新頭孢側(cè)鏈中間體的合成方法，其特征在于:所述步驟(3)烷基化反應(yīng)中 ，所述溶劑為丙酮溶劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種新頭孢側(cè)鏈中間體的合成方法,采用異丁酸和溴素為原料，分1次以上滴加溴素進(jìn)行反應(yīng)，在每次溴素滴加完畢，通入氯氣繼續(xù)反應(yīng)的方式，使得副產(chǎn)的HBr轉(zhuǎn)化成溴素繼續(xù)與異丁酸反應(yīng)，得到α-溴代異丁酸，得到的α-溴代異丁酸與異丁烯在質(zhì)子酸強(qiáng)催化劑的作用下反應(yīng)，通過(guò)直接蒸餾得到α-溴代異丁酸叔丁酯，將α-溴代異丁酸叔丁酯與去甲基氨噻肟酸乙酯采用丙酮作為溶劑，在相轉(zhuǎn)移催化劑的催化作用下經(jīng)烷烴化反應(yīng)，再經(jīng)水解得到(Z)-2-氨基-α-[[2-(叔丁氧基)-1,1-二甲基-2-氧代乙氧基]亞氨基]-4-噻唑乙酸。本發(fā)明是一個(gè)工藝簡(jiǎn)單、原料轉(zhuǎn)化率和收率高、環(huán)保、低成本的生產(chǎn)工藝。
文檔編號(hào)C07C67/293GK103232405SQ20131015715
公開(kāi)日2013年8月7日 申請(qǐng)日期2013年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月28日
發(fā)明者厲昆, 江海波, 陳亮, 任紅陽(yáng), 陳治, 周國(guó)營(yíng) 申請(qǐng)人:山東優(yōu)勝美特醫(yī)藥有限公司, 山東普洛得邦醫(yī)藥有限公司, 浙江普洛得邦化學(xué)有限公司