甘氨酰胺衍生物、中間體、制備方法、藥物組合物及應用的制作方法
【專利摘要】本發明公開了甘氨酰胺衍生物、中間體、制備方法、藥物組合物及應用。本發明提供了一種如式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明還提供了如式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其包括以下步驟：在溶劑中，縮合劑和催化劑存在的條件下，將化合物13與化合物14進行縮合反應，得到如式1所示的化合物。本發明還提供了如式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備預防和/或治療由S-腺苷同型半胱氨酸水解酶引起的疾病的藥物中的應用。本發明的甘氨酰胺衍生物對S-腺苷同型半胱氨酸水解酶具有良好的抑制作用，毒副作用小，可以用于制備預防和/或治療高同型半胱氨酸血癥的藥物，具有良好的市場開發前景。
【專利說明】甘氨酰胺衍生物、中間體、制備方法、藥物組合物及應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及甘氨酰胺衍生物、中間體、制備方法、藥物組合物及應用。
【背景技術】
[0002] 同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy),又稱為高半胱氨酸或同半胱氨酸，是一種含 硫氨基酸，是甲硫氨酸的中間代謝產物，比半胱氨酸多一個甲基。Ueland證實，在血漿中， Hcy有4種存在形式：大約1%以游離形式存在；70?80%以二硫鍵形式與血清蛋白結合； 20?30%以同型半胱氨酸二聚體或其他巰基化合物形式存在。
[0003] 1969年，McCully提出血漿中高含量的Hcy可能與心腦血管疾病有關，但并沒有引 起人們的足夠重視。直到1976年，Wilcken首次證明普通人群中血Hcy代謝異常和冠狀動 脈疾病之間存在聯系。后來，人們提出血Hcy的濃度是這類疾病的一個新的獨立危險因素， Hcy的濃度持續高于正常值高限，即稱為高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia， Hhcy)。目前人體血Hcy較為公認的正常值是5?15 ii mo/L，高于16 ii mo/L則被認為是 Hhcyt5Hhcy與血管內皮損傷、血栓形成、脂質代謝、炎性反應以及氧化應激等密切相關，從而 會導致心腦血管疾病的發生，大量流行病學已經證實Hhcy是粥樣硬化等心血管疾病的一 個獨立的、重要的危險因素，它和其他各種已知的危險因子不相互依存，其危險性也不低于 吸煙和高膽固醇血癥。
[0004] 維生素B6、維生素B12以及葉酸是目前成功用于臨床治療Hhcy為數不多的幾種藥 物。然而B族維生素與葉酸在治療Hhcy存在不足之處，例如不能減少心血管疾病的復發和 死亡；長期服用大劑量葉酸會干擾鋅代謝，葉酸的用量超過lmg/d可能會引起與維生素B 12 缺乏有關的癥狀，包括癡呆、感覺異常和感覺性共濟失調等。
[0005] S-腺苷同型半胱氨酸水解酶（SAHH)是細胞內廣泛存在的一種酶。它催化S-腺苷 同型半胱氨酸（AdoHc y)水解生成腺苷和同型半胱氨酸（Hey)。抑制SAHH將導致細胞內甲 基化抑制物AdoHcy的堆積，從而對轉甲基反應產生反饋性抑制作用。
[0006] 已公開報道作為SAHH抑制劑的化合物，例如MDL28842, C3Ado, DHCeA和DHCaA等， 這些化合物都屬于腺嘌呤衍生物，都屬于不可逆的SAHH抑制劑，毒副作用較大，不具有開 發成為藥物上市的可能性。
[0007] 專利 W02009125853、W02011043480 和 CN102056894 公開了一類不同于腺嘌呤衍生 物的全新的甘氨酰胺衍生物結構作為同型半光氨酸合成酶的抑制劑。這3篇專利中記載的 同型半光氨酸合成酶抑制劑相關的疾病包括治療高同型半胱氨酸血癥藥物，但是這些報告 并未公開本
【發明內容】
。在專利W02009125853、W02011043480和CN102056894報道的甘氨酰 胺衍生物的合成路線比較繁瑣，每步反應都需要純化，合成收率偏低，所合成的化合物的體 內活性并不理想，并不能顯著性地減少體內同型半胱氨酸（Hcy)的生成，對治療高同型半胱 氨酸血癥的效果差。
【發明內容】
[0008] 本發明所要解決的技術問題是克服現有治療高同型半胱氨酸血癥的藥物治療效 果差、起效慢、副作用大、安全性差等缺陷，而提供了一種與現有技術結構完全不同的甘氨 酰胺衍生物、中間體、制備方法、藥物組合物及應用。本發明的甘氨酰胺衍生物對S-腺苷同 型半胱氨酸水解酶具有良好的抑制作用，毒副作用小，可以用于制備預防和/或治療高同 型半胱氨酸血癥的藥物，具有良好的市場開發前景。
[0009] 本發明提供了如式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
[0010]
【權利要求】
1. 一種如式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
札為氫或Ci?c3的烷基； R2和R3各自獨立的為氫、Ci?C5的烷基，或者所述的R2,R3和N連接成五元至九元的 脂肪雜環，并且R2和R3不同時為氫；當R2或R3為Ci?C 5的烷基時，所述的Ci?c5的烷基 被鹵素所取代或者未被取代； R4為氫或者Q?c3的烷基； Ar為如式2或3所示的取代基，其中，Cy為C3?C5的環烷基、C3?C5的環烯基、C5?C6的芳基、C2?C5的雜環烷基、C2?C5的雜環烯基或C3?C5的雜芳基；所述的Cy中所述 的C2?C5的雜環烷基、C2?C 5的雜環烯基或C3?C5的雜芳基中，雜原子是氧、硫或氮，雜 原子數為1?2個；
R5為氧或Q?C3的燒基，n為0,1或2 ;Y為碳、氧、硫或氮；m為0,1或2 ;........:代表 單鍵或雙鍵； A為如式4或5所示的取代基： M代表C或N ;
&為G?C5的燒基、Q?C5的燒氧基、氛基或齒素原子； 馬為G?C5的燒基、Ci?C5的燒氧基、氛基或齒素原子； 當A為
2. 如權利要求1所述的如式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于： 當所述的R:為G?C3的燒基時，所述的G?C 3的燒基為甲基或乙基； 當所述的R2, R3和N連接成五元至九元的脂肪雜環基時，所述的五元至九元的脂肪雜環 除含氮原子外，還含氧或硫原子中的一個或兩個； 當所述的R2, R3和N連接成五元至九元的脂肪雜環基，且所述的五元至九元的脂肪環除 含氮原子外不含其他雜原子時，所述的五元至九元的脂肪雜環基為吡咯基、哌啶基、哌嗪基 或苯并吡咯基； 當所述的R2或R3中所述的Q?c5的烷基被鹵素所取代時，所述的鹵素為氟、氯、溴或 碘； 當所述的R2或R3為未被取代的Ci?C5的烷基時，所述的未被取代的Ci?c5的烷基為 甲基或乙基； 當所述的&為G?C3的燒基時，所述的Ci?C3的燒基為甲基、乙基、丙基或異丙基； 當所述的R5為Ci?C3的烷基時，所述的Ci?c3的烷基為甲基； 當所述的&為G?C5的燒基時，所述的Ci?C5的燒基為甲基、乙基或丙基； 當所述的&為G?C5的燒氧基時，所述的Ci?C5的燒氧基為甲氧基； 當所述的R7為鹵素原子時，所述的鹵素原子為氟或氯； 當所述的R8為G?C5的燒基時，所述的Ci?C5的燒基為甲基、乙基或丙基； 當所述的R8為G?C5的燒氧基時，所述的Ci?C5的燒氧基為甲氧基。
3.如權利要求2所述的如式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于： 所述的如式2所示的取代基為
4. 如權利要求1所述的如式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于： 所述的如式3所示的取代基為 ?
5. 如權利要求1所述的如式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于：所 述的如式1所示的化合物為如式6、7或8所示的化合物，
其中，Ar的定義如權利要求1、3或4所述成的定義如權利要求1或2所述；R2的定義 如權利要求1或2所述；R3的定義如權利要求1或2所述；R4的定義如權利要求1或2所 述；R7的定義如權利要求1或2所述。
6. 如權利要求5所述的如式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于：所 述的如式6所示的化合物為如式6a或6b所示的化合物，
其中，&的定義如權利要求1或2所述；R2的定義如權利要求1或2所述；R3的定義如 權利要求1或2所述；R4的定義如權利要求1或2所述。
7. 如權利要求5所述的如式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于：所 述的如式7所示的化合物為如式7a、7b、7c、7d或7e所示的化合物，
其中，&的定義如權利要求1或2所述；R2的定義如權利要求1或2所述；R3的定義如 權利要求1或2所述；R4的定義如權利要求1或2所述；R7的定義如權利要求1或2所述。
8. 如權利要求1所述的如式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于：所 述的如式8所示的化合物為如式8a或8b所示的化合物，
其中，&的定義如權利要求1或2所述；R2的定義如權利要求1或2所述；R3的定義如 權利要求1或2所述；R4的定義如權利要求1或2所述；R7的定義如權利要求1或2所述。
9.如權利要求1所述的如式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于：所 述的如式1所示的化合物為如下所示的任一化合物： N- (2, 3-二氫-1H-諱-2-基）_2_ ((2- ((2-(乙基氨基）乙基）氨基）_2_氧代乙基） (1-甲基-1H-吲唑-5-基）氨基）-N-甲基乙酰胺； (5-氯代異卩引哚啉-2-基）_2_ ((2- ((2-(乙基氨基）乙基）氨基）_2_氧代乙基） (1-甲基-1H-吲唑-5-基）氨基）-N-甲基乙酰胺； 2-((2-((2-(乙基氨基）乙基）氨基）-2-氧代乙基）（1-甲基-1H-吲唑-5-基）氨 基）-N-(4-氟代異吲哚啉-2-基）-N-甲基乙酰胺； (5-氯代異卩引哚啉-2-基）_2_ ((2- ((2-(乙基氨基）乙基）氨基）_2_氧代乙基） (1-甲基-1H-吲唑-6-基）氨基）-N-甲基乙酰胺； 2-((2-((2-(二乙基氨基）乙基）氨基）-2_氧代乙基）（1-甲基-1H-吲唑-5-基）氨 基）-N-(異吲哚啉-2-基）-N-甲基乙酰胺； N-(2-(二乙基氨基）乙基）-2-((2-(2-(異吲哚啉-2-基）氨基）-2-氧代乙基）（1-甲 基-1H-吲唑-5-基）氨基）乙酰胺； 2-((2-((2-(二乙基氨基）乙基）氨基）-2-氧代乙基）（1，3-二甲基-1HH引哚-6-基） 氨基）-N-(異吲哚啉-2-基）-N-甲基乙酰胺； N-(5-氯代異吲哚啉-2-基）-N-甲基-2-((l-甲基-1H-吲唑-5-基）（2-氧 代_2_ ((2-(批咯燒-1-基）乙基）氨基）乙基）氨基）乙酰胺； N-(5-氯代異吲哚啉-2-基）-N-甲基-2-((l-甲基-1H-吲唑-5-基）（2-氧 代_2_ ((2-(哌陡-1-基）乙基）氨基）乙基）氨基）乙酰胺； 2-((1，3-二甲基-1H-吲唑-6-基）（2-((2-(乙基氨基）乙基）氨基）-2-氧代乙基） 氨基）-N-(異吲哚啉-2-基）-N-甲基乙酰胺； N-(異吲哚啉-2-基）-N-甲基-2-((2-甲基-2H-吲唑-5-基）（2-氧代-2-((2-(哌 啶-1-基）乙基）氨基）乙基）氨基）乙酰胺； (5-氯代異卩引哚啉_2_基）_2_((2-((2-(乙基氨基）乙基）氨基）_2_氧代乙基） (1-甲基-1H-吲唑-5-基）氨基）乙酰胺； (5-氯代異卩引哚啉_2_基）_2_ ((2-((2-(二乙基氨基）乙基）氨基）_2_氧代乙基） (1-甲基-1H-吲唑-5-基）氨基）乙酰胺； 2-((2-((2-(乙基氨基）乙基）氨基）-2-氧代乙基）（1-甲基-1H-吲唑-5-基）氨 基）-N-(異吲哚啉-2-基）-N-甲基乙酰胺； N- (2, 3-二氫-1H-諱-2-基）_2_ ((2- ((2-(乙基氨基）乙基）氨基）_2_氧代乙基） (1-甲基-1H-吲唑-5-基）氨基）乙酰胺； N- (2-(二乙基氨基）乙基）_2_ ((2- ((2, 3-二氫-1H-諱_2_基）氨基）_2_氧代乙基） (1-甲基-1H-吲唑-5-基）氨基）乙酰胺； N- (2, 3_二氧-1H-諱_2_基）-N-乙基_2_ ((2_ ((2_ (乙基氛基）乙基）氛基）_2_氧 代乙基）（1-甲基-1H-吲唑-5-基）氨基）乙酰胺； 2-((2-((2-(二乙基氨基）乙基）氨基）-2-氧代乙基）（1-甲基-1H-吲唑-5-基）氨 基）-N-(5-氟異吲哚啉-2-基）-N-甲基乙酰胺； N-(5-氟異吲哚啉-2-基）-N-甲基-2-((l-甲基-1H-吲唑-5-基）（2-氧 代_2_ ((2-(哌陡-1-基）乙基）氨基）乙基）氨基）乙酰胺； N-(2, 3-二氫-1H-茚-2-基）-N-甲基-2-((l-甲基-1H-吲唑-5-基）（2-氧 代_2_ ((2-(哌陡-1-基）乙基）氨基）乙基）氨基）乙基）氨基）乙酰胺； 2-((2-((2-(乙基氨基）乙基）氨基）-2-氧代乙基）（2-甲基-2H-吲唑-5-基）氨 基）-N-(異吲哚啉-2-基）-N-甲基乙酰胺； 2-((2-((2-(二乙基氨基）乙基）氨基）-2-氧代乙基）（2-甲基-2H-吲唑-5-基）氨 基）-N-(異吲哚啉-2-基）-N-甲基乙酰胺； 2-((2-((2-(乙基氨基）乙基）氨基）-2-氧代乙基）（1-甲基-1H-吲唑-6-基）氨 基）-N-(4-氟異吲哚啉-2-基）-N-甲基乙酰胺； 2-((2-((2-(乙基氨基）乙基）氨基）-2-氧代乙基）（1-甲基-1H-吲唑-6-基）氨 基）-N-(異吲哚啉-2-基）-N-甲基乙酰胺； 2-((4-(1H-批咯-1-基）苯基）（2-((2-(乙基氨基）乙基）氨基）-2-氧代乙基）氨 基）-N-(異吲哚啉-2-基）-N-甲基乙酰胺； 2-((4-(1H-批咯-1-基）苯基）（2-((2-(乙基氨基）乙基）氨基）-2-氧代乙基）氨 基）-N-(2,3-二氫-1H-茚-2-基）-N-甲基乙酰胺； 2-((4-(1H-批咯-1-基）苯基）（2-((2-(乙基氨基）乙基）氨基）-2-氧代乙基）氨 基）-N-(2, 3-二氫-1H-茚-2-基）-N-乙基乙酰胺； 2- ((4- (1H-吡咯-1-基）苯基）（2-氧代-2- ((2-(哌啶-1-基）乙基）氨基）-乙基） 氨基）-N-(異吲哚啉-2-基）-N-甲基乙酰胺； 2-((4-(1H-批咯-1-基）苯基）（2-((2-(二乙基氨基）乙基）氨基）-2-氧代乙基） 氨基）-N-(異吲哚啉-2-基）-N-甲基乙酰胺； 或2-((4-(1H-批咯-1-基）苯基）（2-((2-(二乙基氨基）乙基）氨基）-2-氧代乙 基）氨基）-N- (5-氟異吲哚啉-2-基）-N-甲基乙酰胺。
10. 如權利要求1?9任一項所述的如式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特 征在于：所述的如式1所示的化合物藥學上可接受的鹽是指如式1所示的化合物與酸所形 成的藥學上可接受的鹽；所述的酸為無機酸或有機酸；所述的無機酸為鹽酸，氫溴酸，硫酸 或硝酸；所述的有機酸為乙酸，羥基乙酸，苯乙酸，丙酸，草酸，馬來酸，富馬酸，蘋果酸，酒石 酸，甲磺酸，檸檬酸，水楊酸或對氨基水楊酸；所述的如式1所示的化合物藥學上可接受的 鹽帶有結晶水或者不帶結晶水，當帶有結晶水的時候，結晶水的數量為每個如式1所示的 化合物的藥學上可接受的鹽的分子中帶有0. 5?3分子結晶水。
11. 如權利要求10所述的所述的如式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征 在于：所述的如式1所示的化合物藥學上可接受的鹽為鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，硝酸鹽， 乙酸鹽，苯甲酸鹽,草酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽或蘋果酸鹽。
12. 如權利要求1?11任一項所述的如式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的制 備方法，其特征在于包括以下步驟：在溶劑中，縮合劑和催化劑存在的條件下，將化合物13 與化合物14進行縮合反應，得到如式1所示的化合物即可；
其中，Ar的定義如權利要求1、3或4所述;A的定義如權利要求1所述況的定義如權 利要求1或2所述；R2的定義如權利要求1或2所述；R3的定義如權利要求1或2所述；R4 的定義如權利要求1或2所述。
13. 如權利要求12所述的如式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其 特征在于：制備化合物1的方法在縛酸劑存在的條件下進行，所述的縛酸劑為三乙胺；所述 的縛酸劑與所述的化合物14的摩爾比值為1 :1?10 :1。
14. 如權利要求12或13所述的如式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方 法，其特征在于：在制備化合物1的方法中，所述的化合物14采用下述方法制備：在有機溶 劑中，堿存在的條件下，將化合物15與化合物16進行反應得到化合物14 ;
再按照權利要求12或13所述的方法制的化合物1即可；其中，Ar的定義如權利要求 1、3或4所述；A的定義如權利要求1所述況的定義如權利要求1或2所述。
15. 如權利要求14所述的如式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其 特征在于：在制備化合物14的反應結束后，將反應液濃縮，不經純化，直接進行制備如式1 所示的化合物的反應。
16. 如權利要求15所述的如式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其 特征在于：在制備化合物14的方法中，所述的化合物16采用下述方法制備：將化合物17與 乙酸酐進行縮合反應，得到化合物16 ;
再按照權利要求15所述的制備化合物1的方法制得化合物1即可；其中，Ar的定義如 權利要求1、3或4所述。
17. 如權利要求16所述的如式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法， 其特征在于：在制備化合物16的方法中，所述的化合物17采用下述方法制備：在有機溶劑 中，堿存在的條件下，將化合物18進行水解反應，得到化合物17 ;
再按照權利要求16所述的制備化合物1的方法制得化合物1即可；其中，Ar的定義如 權利要求1、3或4所述。
18. 如權利要求17所述的如式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法， 其特征在于：在制備化合物17的方法中，所述的化合物18采用下述方法制備：在有機溶劑 中，堿和催化劑存在的條件下，將化合物19或其鹽與溴乙酸乙酯進行親核取代反應，得到 化合物18 ;
再按照權利要求17所述的制備化合物1的方法制得化合物1即可；其中，Ar的定義如 權利要求1、3或4所述。
19. 如權利要求18所述的如式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法， 其特征在于：在制備化合物18的方法中，所述的化合物19采用下述方法制備：在有機溶劑 中，催化劑存在的條件下，將化合物20與氫氣進行還原反應，得到化合物19 ;
再按照權利要求18所述的制備化合物1的方法制得化合物1即可；其中，Ar的定義如 權利要求1、3或4所述。
20. 如權利要求18所述的如式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其 特征在于：在制備化合物19的方法中，所述的化合物20采用方法1或方法2制備， 方法1 :在有機溶劑中，將化合物21與化合物R5X進行親核取代反應，得到化合物20 ;
其中，Cy的定義如權利要求1所述；X為Cl、Br或I; 方法2 :在有機溶劑中，堿存在的條件下，將化合物22與4-氟硝基苯進行親核取代反 應，得到化合物20 ;
當Ar為如式2所示的化合物，且R5為Q?C3烷基時，采用方法1 ;當Ar為如式3所 示的化合物時，采用方法2 ;其中，Y的定義如權利要求1所述;m的定義如權利要求1所述； 再按照權利要求18所述的制備化合物1的方法制得化合物1即可。
21. 如權利要求12所述的如式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其 特征在于：在制備化合物14的方法中，所述的化合物15采用方法（1)或方法（2)制備，當A 為如式4所示的取代基且M為氮原子時，采用方法（1);當A為如式4所示的取代基且M為 碳原子時，采用方法（2);
方法（1)將化合物23與酸進行脫除氨基保護基的反應，得到化合物15 ;
方法（2)在有機溶劑中，將化合物27與還原劑進行還原反應，得到化合物15 ;
再按照權利要求12所述的方法制得化合物1即可；其中，&的定義如權利要求1或2 所述;A的定義如權利要求1所述；所述的P為q?C3的烷基酰基。
22. 如權利要求21所述的如式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其 特征在于：當所述的P為Q?C3的烷基酰基時，所述的所述的Q?C3的烷基酰基為甲酰 基。
23. 如權利要求21或22所述的如式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方 法，其特征在于：在制備化合物15的方法（1)中，所述的化合物23采用下述方法制備：在有 機溶劑中，堿存在的條件下，將化合物24與化合物25進行親核取代反應，得到化合物23 ;
再按照權利要求21或22所述的方法制得化合物1即可；其中，&的定義如權利要求1 或2所述；R7的定義如權利要求1或2所述。
24. 如權利要求23所述的如式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法， 其特征在于：在制備化合物23的方法中，所述的化合物24采用以下方法制備：在有機溶劑 中，引發劑存在的條件下，將化合物26與溴化試劑進行取代反應，得到化合物24 ;
再按照權利要求23所述的方法制得化合物1即可；其中，R7的定義如權利要求1或2 所述。
25. 如權利要求21所述的如式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其 特征在于：制備化合物15的方法（2)中，所述的化合物27采用下述方法制備：在有機溶劑 中，將化合物28與酰化試劑進行酰化反應，得到化合物27 ;
其中，P的定義如權利要求21或22所述；再按照權利要求21所述的方法制得化合物 1即可。
26. -種化合物17的制備方法，其特征在于包括以下步驟：在有機溶劑中，堿存在的條 件下，將化合物18進行水解反應，得到化合物17 ;
其中，Ar的定義如權利要求1、3或4所述，其各反應條件如權利要求17?20任一項 所述。
27. 化合物 14、16、17 或 18，
其中，&的定義如權利要求1或2所述;A的定義如權利要求1所述;Ar的定義如權利 要求1、3或4所述。
28. 如權利要求27所述的化合物，其特征在于：所述的化合物17為如式17a、17b、17c 或17d或17e所示的化合物，
29. 如權利要求1?25任一項所述的如式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽在制 備預防和/或治療由S-腺苷同型半胱氨酸水解酶引起的疾病的藥物中的應用。
30. 如權利要求29所述的應用，其特征在于：所述的由S-腺苷同型半胱氨酸水解酶引 起的疾病為高同型半胱氨酸血癥。
31. -種藥物組合物，其特征在于包含所述的如式1所示的化合物或其藥學上可接受 的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體。
32. 如權利要求31所述的藥物組合物，其特征在于：所述的藥物組合物的劑型包括片 齊IJ、丸劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、栓劑或針劑。
33. 如權利要求31所述的藥物組合物在制備預防和/或治療由S-腺苷同型半胱氨酸 水解酶引起的疾病的藥物中的應用。
34. 如權利要求33所述的應用，其特征在于：所述的由S-腺苷同型半胱氨酸水解酶引 起的疾病為高同型半胱氨酸血癥。
【文檔編號】A61P9/10GK104277002SQ201310273032
【公開日】2015年1月14日 申請日期:2013年7月1日 優先權日:2013年7月1日
【發明者】譚相端, 鄧軼方, 王攀峰, 張瑱, 黃曉玲, 劉珉宇, 肖璘, 蔡立, 王國平, 劉全海 申請人:上海醫藥工業研究院, 中國醫藥工業研究總院