一種抗結核藥物的四聯復方制劑及其制備方法
【專利摘要】本發明屬于醫藥【技術領域】，是抗結核藥物的聯用復方制劑及其制備方法。本發明是將抗結核一線藥物利福平、異煙肼、吡嗪酰胺及鹽酸乙胺丁醇聯用，按照特定的比例制成的復方制劑。本復方制劑為胃溶包衣片劑，其特征在于，先制備四聯素片，其中還含有適量的穩定劑、崩解劑、粘合劑、填充劑、助流劑和潤滑劑。利福平過80目篩，其它原輔料均過20目篩處理，稱取處方量異煙肼、吡嗪酰胺及鹽酸乙胺丁醇，加入崩解劑、粘合劑及填充劑混合均勻，濕法制粒整粒，再加入處方量的利福平、穩定劑、助流劑、潤滑劑混合均勻，壓片，包衣，即得。本發明的方法操作方便、工藝簡單、不需要設備改造、成本低廉，具有重要的社會、經濟效益。
【專利說明】一種抗結核藥物的四聯復方制劑及其制備方法

【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫藥【技術領域】，是一種抗結核藥物的四聯復方制劑及其制備方法。

【背景技術】
[0002] 結核病是一種嚴重危害人民健康的慢性傳染病，目前全球有約20億人被感染，每 年新出現結核病患者約800?1000萬，每年因結核病死亡人數約為200?300萬。其主要 由結核桿菌引起，可侵襲許多臟器，以肺部受累形成肺結核最為常見。目前我國結核病年發 病人數約為130萬，因結核病死亡人數每年達13萬，超過其它傳染病死亡人數的總和。我 國是全球22個結核病流行嚴重的國家之一，同時也是全球27個耐多藥結核病流行嚴重的 國家之一。我國結核病患病人數居世界第二位，僅次于印度。結核病是我國重點控制的重 大疾病之一。國際防癆協會和肺部疾病聯合會（IUATLD)和世界衛生組織（WHO)將利福平、 異煙肼、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇、鏈霉素和氨硫脲列為主要的一線抗結核藥物。其中鏈霉 素一般注射用，氨硫脲在我國因毒副作用大、病人耐受性差而早已淘汰。
[0003] 利福平（RFP)為利福霉素衍生物，對結核桿菌有強大的殺菌和滅菌作用，尤其是 在殺菌速度和殺滅頑固菌方面作用更優于異煙肼。RFP 口服后迅速吸收，分布于全身組織， 1?2h達血藥濃度高峰，半衰期3?8h，主要由肝臟代謝后從膽汁和尿液中排出。RFP在人 體內存在"肝腸循環"，故能在人體中維持較高濃度。單用RFP極易迅速產生高度耐藥，且與 其他利福霉素類藥物存在交叉耐藥，但與其他抗結核藥物無交叉耐藥，聯合用藥可以防止 和減少耐藥產生。
[0004] 異煙肼（INH)長期以來因其高效、低毒、方便、價廉等優點成為結核病化療首選藥 物。INH對結核桿菌具有強大的殺菌作用，能迅速穿透病變組織，不收環境pH的影響，對細 胞外生長旺盛的結核桿菌殺菌最用強，對細胞內緩慢生長的頑固菌也有較強的殺滅作用。 INH 口服吸收良好，1?2h達血藥濃度高峰，平均半衰期為6h，主要由肝臟代謝后經腎從尿 中排出。單用INH很快出現耐藥，但與其他抗結核藥物無交叉耐藥，聯合用藥可以防止和減 少耐藥產生。
[0005] 吡嗪酰胺（PZA)原僅作為二線藥物謹慎使用。上世紀70年代起，人們對吡嗪酰胺 的評價有了極大的提高，現被公認為是短程化療中不可缺少的重要藥物。吡嗪酰胺抗菌作 用的強弱與環境的酸堿度密切相關。pH > 7時幾乎無作用，pH在5?5. 5之間時作用最 強，具有獨特的滅菌作用。細胞內為酸性環境，吡嗪酰胺在細胞內所需的抑菌濃度僅為細胞 外的1/10。在吞噬細胞內的結核桿菌由于缺氧和PH低而代謝緩慢，多數殺菌藥物難以起到 作用，但吡嗪酰胺對此類頑固菌最為有效。吡嗪酰胺的這一特點對縮短療程和減少遠期復 發起著至關重要的作用。
[0006] 鹽酸乙胺丁醇（EMB)對結核桿菌的抗菌作用較弱，僅對各種生長繁殖狀態的結核 桿菌有作用，對靜止狀態的細菌幾無影響，與其他抗結核藥物無交叉耐藥，尤其適用于不能 耐受鏈霉素注射的患者，可取代鏈霉素聯合應用于結核病化療的強化期。鹽酸乙胺丁醇口 服后2?4h達血藥濃度高峰，半衰期3?4h，大部分以原形經腎從尿中排出。鹽酸乙胺丁 醇產生耐藥的速度相對較慢，由于其毒副作用較小，常用以替代對氨基水楊酸作為化療方 案中的配伍藥使用。
[0007] 近年來，耐藥性問題越發突出，非正規用藥是產生耐藥性的主要原因，而缺乏對結 核病人嚴格管理的制度和措施，時導致不正規用藥的重要原因。另外，當前抗結核藥物服藥 量多、劑型大、服用方法繁瑣也是難以取得患者密切合作、不易完成正規化療的一個不容忽 視的因素。因此開發制備工藝簡單、服用方便的新型抗結核制劑具有重要的現實意義。
[0008] 直接觀察下的短程督導化療策略（DOTS)是WHO推薦的全球結核病控制策略。抗結 核固定劑量復合制劑對簡化服藥方法，推行DOTS策略，控制結核病流行具有重要意義。為 此世界衛生組織及國際防癆協會和肺部疾病聯合會推薦用固定劑量的復合制劑代替單藥 作為結核病人的首選治療藥物。


【發明內容】

[0009] 本發明是新的抗結核復方制劑，其主要成分是利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、鹽 酸乙胺丁醇。該復方制劑，利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇的最佳質量比為： ① 150:75:400:275 ;②120:90:300:300。利福平過80目篩，其它原輔料均過20目篩處理， 稱取處方量異煙肼、吡嗪酰胺及鹽酸乙胺丁醇，加入崩解劑、粘合劑及填充劑混合均勻，濕 法制粒后整粒，再加入處方量的利福平、穩定劑、助流劑、潤滑劑混合均勻，壓片。同時稱取 適量胃溶包衣粉，加水配制成濃度18%的包衣液。包衣溫度控制在40±5°C，控制增重5? 7%，即得。
[0010] 上述制備的制劑為包衣片劑。
[0011] 上述制備過程中可以適量加入崩解劑，其加入量占制劑總重的①0.5%?2.0%; ② 1. 0%?3. 0%。崩解劑有：交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉 鈉、羥丙基纖維素、淀粉。
[0012] 上述制備過程中可以適量加入粘合劑，其加入量占制劑總重的①0. 1%?0. 5% ; ②0. 3%?1. 2%。粘合劑有：聚維酮K30、海藻酸鈉、乳糖、聚乙二醇4000、硅酸鋁鎂。
[0013] 上述制備過程中可以適量加入填充劑，其加入量占制劑總重的①2. 0%?5. 0% ; ②3. 5%?9. 0%。填充劑有：淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、糊精、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露 醇、山梨醇。
[0014] 上述制備過程中可以適量加入其他輔料，其加入量占制劑總重的①0. 2%?0. 8% ; ②0. 5%?2. 0%。其他輔料有：微粉硅膠、硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、羥丙甲纖維素。
[0015] 為了美觀及更好的儲存，制備片劑過程中加入了穩定劑，并進行了包衣。
[0016] 通過上述方法制備的制劑，療效與毒副反應與單劑聯合使用時相仿。復方制劑藥 物的推出極大地方便了病人服藥，提高了病人對化療的依從性，在實施DOTS中起著重要的 作用。
[0017] 本發明在研究過程中做了詳盡的質量研究方面的工作，從藥品的性狀、鑒別、溶出 度、含量、有關物質檢查等方面進行了控制，以確保藥品的質量。
[0018] 按照本發明所述制備的樣品的溶出度均達到93%以上，保證了復方制劑可以達到 單方制劑相同的治療效果。具體結果見表1。
[0019] 表1樣品溶出度結果（?Λ ;n=6)

【權利要求】
1. 抗結核藥物的復方制劑，包括四種抗結核藥物利福平、異煙肼、吡嗪酰胺及鹽酸 乙胺丁醇，其特征在于，利福平、異煙肼、吡嗪酰胺及鹽酸乙胺丁醇的最佳質量比例為： ① 150:75:400:275 ;② 120:90:300:300。
2. 根據權利1所述的復方制劑，其通過如下方法制備：①四聯素片的制備：利福平過 80目篩，其它原輔料均過20目篩處理，稱取處方量異煙肼、吡嗪酰胺及鹽酸乙胺丁醇，加入 崩解劑、粘合劑及填充劑混合均勻，濕法制粒后整粒，再加入處方量的利福平、穩定劑、助流 齊U、潤滑劑混合均勻，壓片；②包衣液的制備：稱取適量胃溶包衣粉，加水配制成濃度18%的 包衣液；③胃溶包衣片劑的制備：根據①②，包衣溫度控制在40±5°C，控制增重5~7%，即 得。
3. 根據權利1所述的復方制劑，其特征在于制劑為包衣片劑。
4. 根據權利2所述的復方制劑，所述的崩解劑選自交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、 羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉鈉、羥丙基纖維素、淀粉等的一種或幾種。
5. 根據權利2所述的復方制劑，所述的粘合劑選自聚維酮K30、海藻酸鈉、乳糖、聚乙二 醇4000、硅酸鋁鎂等的一種或幾種。
6. 根據權利2所述的復方制劑，所述的填充劑選自淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、糊 精、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇等的一種或幾種。
7. 根據權利2所述的復方制劑，所述的其他輔料選擇微粉硅膠、硬脂酸鎂、十二烷基硫 酸鈉、羥丙甲纖維素。
【文檔編號】A61K31/133GK104274456SQ201310273445
【公開日】2015年1月14日 申請日期:2013年7月2日 優先權日:2013年7月2日
【發明者】沈蔡月, 朱禮根, 白中穩 申請人:安徽貝克生物制藥有限公司