一種以環氧乙烷聚合物為載體的納米膠束藥物及其制備方法
【專利摘要】本發明提供一種以環氧乙烷聚合物為載體的納米膠束藥物及其制備方法，屬于生物醫用材料領域。解決現有的物理包裹方法載藥量低、藥物突釋和高分子鍵合藥中藥物解離、釋放難以控制、穩定性差的問題。所述的藥物分子以物理包裹和化學鍵合兩種狀態存在于納米膠束中，物理包裹的藥物是疏水性抗癌藥，物理包裹的藥物在納米膠束藥物中的質量百分數為10-30%，包裹效率可達到90%-100%。所述的載體高分子為聚環氧乙烷段和化學鍵合有疏水性抗癌藥分子的聚環氧乙烷段組成的嵌段共聚物，化學鍵合有疏水性抗癌藥在嵌段共聚物中的質量含量為10-20%。
【專利說明】一種以環氧乙烷聚合物為載體的納米膠束藥物及其制備方
【技術領域】
[0001]本發明屬于生物醫用材料領域，具體涉及一種以環氧乙烷聚合物為載體的納米膠束藥物及其制備方法。
【背景技術】
[0002]聚環氧乙烷是一種在生理條件下可以穩定存在的水溶性聚合物，由于它的空間結構可以阻止血漿蛋白的靠近，已廣泛的應用于聚合物膠束的親水保護層，既可防止微粒聚集，又可避免被體內的網狀內皮系統識別、吞噬，從而延長藥物在血液循環中的保留時間，達到長循環的目的。
[0003]目前臨床中具有應用前景的幾種高分子納米膠束輸送體系對小分子藥物的擔載大體上有兩種形式:物理包裹和化學鍵合。物理包裹通常所用的高分子載體為聚乙二醇-聚酯或聚乙二醇-聚氨基酸嵌段共聚物，聚酯或聚氨基酸作為膠束的核；化學鍵合所用的載體主要有聚氨基酸和聚N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺，疏水性藥物鍵合到載體的側鏈上。兩者都充分利用了納米膠束的優勢:1)顯著改善藥物的水溶性；2)對藥物有保護和緩釋作用，可減少毒副作用；3)改變進入細胞的途徑，降低藥抗；4)由于有一定的顆粒大小，癌變組織對它們有“增強的滲透和滯留效應”，即“EPR效應”，藥物顆粒在病變部位相對富集，有利于提高療效、降低全身毒性。但兩者又分別存在著不足之處:物理包裹存在著初期暴釋，藥物擔載量相對較低；高分子鍵合藥由于藥物通過共價鍵與高分子載體鍵合，顯著提高了藥物在血液中的穩定性，不會出現初期暴釋現象，且載藥量得到提高，但鍵合后大部分藥物活性喪失或降低，為了保證在體內條件下有效釋放出活性藥物，對高分子載體與藥物的鍵合方式具有較高的要求，增加合成的難度和成本。目前采用的載體高分子往往是兩嵌段或多嵌段的，其中含有一個或多個疏水嵌段，它們除了提供疏水性外，沒有更多的作用，卻占據了相當大的質量比例，不利于載藥量的提高，還增加了代謝和排泄的負擔。

【發明內容】
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[0004]本發明的目的是為了解決現有的物理包裹方法載藥量低、藥物突釋和高分子鍵合藥中藥物解離、釋放難以控制、穩定性差的問題，而提供一種以環氧乙烷聚合物為載體的納米膠束藥物及其制備方法。
[0005]本發明首先提供一種以環氧乙烷聚合物為載體的納米膠束藥物，所述的藥物分子以物理包裹和化學鍵合兩種狀態存在于納米膠束中，物理包裹的藥物是疏水性抗癌藥，物理包裹的藥物在納米膠束藥物中的質量百分數為10-30%，所述的載體為聚環氧乙烷段和化學鍵合有疏水性抗癌藥分子的聚環氧乙烷段組成的嵌段共聚物，化學鍵合有疏水性抗癌藥在嵌段共聚物中的質量含量為10-20%，所述的載體的結構式如式I所示:
[0006]
【權利要求】
1.一種以環氧乙烷聚合物為載體的納米膠束藥物，其特征在于，所述的藥物分子以物理包裹和化學鍵合兩種狀態存在于納米膠束中，物理包裹的藥物是疏水性抗癌藥，物理包裹的藥物在納米膠束藥物中的質量百分數為10-30%，所述的載體為聚環氧乙烷段和化學鍵合有疏水性抗癌藥分子的聚環氧乙烷段組成的嵌段共聚物，化學鍵合有疏水性抗癌藥在嵌段共聚物中的質量含量為10-20%，所述的載體的結構式如式I所示:
2.根據權利要求1所述的一種以環氧乙烷聚合物為載體的納米膠束藥物，其特征在于，所述的用于化學鍵合的疏水性抗癌藥分子選自紫杉醇、多西紫杉醇、巴卡亭IIIUO-脫乙酰基巴卡亭II1、喜樹堿、10-羥基喜樹堿或7-乙基-10-羥基喜樹堿中的一種或幾種。
3.根據權利要求1所述的一種以環氧乙烷聚合物為載體的納米膠束藥物，其特征在于，所述的用于物理包裹的疏水性抗癌藥選自紫杉醇、多西紫杉醇、巴卡亭II1、喜樹堿、10-羥基喜樹堿、7-乙基-10-羥基喜樹堿或者是阿霉素蒽醌類藥物經過氨化處理獲得的疏水產物。
4.根據權利要求3所述的一種以環氧乙烷聚合物為載體的納米膠束藥物，其特征在于，所述的阿霉素蒽醌類藥物為阿霉素、吡柔比星、表柔比星或正定霉素。
5.權利要求1-4任何一項所述的一種以環氧乙烷聚合物為載體的納米膠束藥物的制備方法，其特征在于，包括:步驟一:將聚環氧乙烷和烯丙基縮水甘油醚反應，得到兩嵌段聚合物A ;步驟二:將含巰基的小分子羧酸與步驟一得到的兩嵌段聚合物A進行加成反應，得到兩嵌段聚合物B ；步驟三:將用于化學鍵合的疏水性抗癌藥Drugl與步驟二得到的兩嵌段聚合物B進行酯化反應，得到聚環氧乙烷段和鍵合有疏水性抗癌藥分子的聚環氧乙烷段組成的嵌段共聚物；步驟四:將用于物理包裹的疏水性抗癌藥和步驟三得到的聚環氧乙烷段和鍵合有疏水性抗癌藥分子的聚環氧乙烷段組成的嵌段共聚物配制成有機溶液，制備得到以環氧乙烷聚合物為載體的納米膠束藥物。
6.根據權利要求5所述的一種以環氧乙烷聚合物為載體的納米膠束藥物的制備方法，其特征在于，所述的步驟一的反應溫度為20°C _50°C，反應時間為12-24小時。
7.根據權利要求5所述的一種以環氧乙烷聚合物為載體的納米膠束藥物的制備方法，其特征在于，所述的聚環氧乙烷和烯丙基縮水甘油醚的摩爾比為(10?225): (4?30)。
8.根據權利要求5所述的一種以環氧乙烷聚合物為載體的納米膠束藥物的制備方法，其特征在于，所述的含巰基的小分子羧酸為巰基丙酸或巰基乙酸。
9.根據權利要求5所述的一種以環氧乙烷聚合物為載體的納米膠束藥物的制備方法，其特征在于，所述的步驟二的反應條件為:用波長為254nm或365nm的紫外燈室溫照射4-10小時。
10.根據權利要求5所述的一種以環氧乙烷聚合物為載體的納米膠束藥物的制備方法，其特征在于，所述的用于化學鍵合的疏水性抗癌藥與兩嵌段聚合物B的質量百分比為(11 ?24):(76 ?89)。
【文檔編號】A61P35/00GK103432591SQ201310361464
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2013年8月19日 優先權日:2013年8月19日
【發明者】景遐斌, 胡秀麗, 鄭勇輝, 謝志剛, 黃宇彬 申請人:中國科學院長春應用化學研究所