一種固體藥物制劑及其制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種固體藥物制劑及其制備方法，采用聯合載體，該聯合載體包含水溶性聚合物和無機多孔物質，所述難溶性藥物與水溶性聚合物形成復合物附著在無機多孔物質的表面上；水溶性聚合物與難溶性藥物的重量比為3-20:1；無機多孔物質與難溶性藥物的重量比是4-10:1。其固體制劑制備工藝簡單，顯著提高了難溶性藥物的溶出度，性質穩定，無有機溶劑殘留。
【專利說明】一種固體藥物制劑及其制備方法

【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種固體藥物制劑及其制備方法，屬于藥品、保健品領域。

【背景技術】
[0002] 在設計固體藥物制劑，特別是口服制劑時，生物利用度是考察藥品功效重要的一 面。許多因素影響口服給藥的生物利用度。這些因素包括藥品在水中的溶出度，整個消化 道內的藥物吸收性，劑量強度和首過消除效應。其中藥品水中的溶出度是開發藥品中的決 定性因素。然而，用于藥品的許多化學物質在水中的可溶性差并且僅極少的劑量在血液中 轉移和吸收，因此它們的生物利用度很低。
[0003] 固體分散技術已經廣泛用于改善難溶性藥物溶出度，許多難溶性藥物作為固體分 散體藥品已經投入實踐。固體分散體被定義為"通過熔融法、溶劑法、或溶劑-熔融法將一 種或多種活性成分分散在固態惰性載體中"。
[0004] 在固體分散體系中，由于載體的對藥物有一定的溶解度，藥物往往以無定形分散 在載體材料中。
[0005] 最初，第一代固體分散體系使用晶體載體。在該體系中藥物分子通過取代晶格中 的一些載體分子或者在不影響晶格結構的情況下插入在載體分子中間從而被并入載體晶 格中。此后開發的無定形載體，其能夠使藥物以無定形更好的分散。無定形物質處于較高 能態，因此，與晶體相比具有較高的溶解度和溶出速率，進而能提高藥物的生物利用度。
[0006] 雖然這樣的固體分散體系能極大提高藥物的溶出度，但仍存在一定問題，其中一 個問題就是所得固體分散體的穩定性，因為在加工或者存儲過程中，藥物的無定形狀態可 能重結晶。所用載體一般為親水性載體，容易吸濕，容易導致相分離、藥物晶體生長或者轉 化為更穩定的結晶態。所有這些都會導致溶出度降低和溶解速率下降，從而降低生物利用 度。
[0007] 因此，如何通過固體載體設計，既提高難溶性藥物溶出度，同時還可保持所得固體 制劑的穩定性，是當前藥物研發面臨的一個難題。本發明通過固體分散體技術，使用聯合載 體，提高了難溶性藥物的溶出度且所制備的固體制劑存儲過程中穩定性良好。


【發明內容】

[0008] 本發明的目的是通過固體分散體技術，改善難溶性藥物的溶出度，提高其生物利 用度，制備出存儲過程中穩定性良好的固體制劑。
[0009] 具體發明如下：一種固體藥物制劑，其特征在于：采用聯合載體，該聯合載體包含 水溶性聚合物和無機多孔物質，所述難溶性藥物與水溶性聚合物形成復合物附著在無機多 孔物質的表面上；水溶性聚合物與難溶性藥物的重量比為3-20:1 ;無機多孔物質與難溶性 藥物的重量比是4-10:1。
[0010] 在上述方案的基礎上，所述各種組分的優選配比量為：聚乙烯吡咯烷酮與所述難 溶性藥物的重量比是3-20:1 ;羥丙基甲基纖維素與所述難溶性藥物的重量比是6-15:1 ;所 述有機溶劑與難溶性藥物的重量比為10-20:1。
[0011] 一種聯合載體固體制劑方法，按如下步驟進行：難溶性藥物和所述水溶性聚合物 溶解在有機溶劑中獲得溶液，將該溶液與無機多孔物質混合攪拌，然后干燥、粉碎即得所述 固體制劑。
[0012] 本發明的固體制劑制備工藝簡單，顯著提高了難溶性藥物的溶出度，性質穩定，無 有機溶劑殘留，因此可以適用大多數難溶性藥物。
[0013] 推測難溶性藥物與這些固體制劑中的水溶性聚合物之間有氫鍵存在，難溶性藥物 與水溶性聚合物形成復合物附著在無機多孔物質的表面上，多孔物質吸水性強，水溶性物 質的溶解促進難溶性藥物的溶解，且聯合載體對藥物有抑晶作用，使藥物保持無定形態。
[0014] 另外，通過本發明制備的固體制劑，分散均勻，不粘附在容器內部，可直接裝填到 硬膠囊中或按原樣壓片。

【專利附圖】

【附圖說明】 圖1為溶出試驗結果圖； 圖2為無定形的證實試驗結果圖。

【具體實施方式】
[0015] 實例 1 以下，通過實施例和測試實施例詳細表述本發明，但是本發明不限于這些。 (1) 將Ig白藜蘆醇加入到20g無水乙醇中，充分溶解； (2) 將5g聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮K29/32)逐漸加入到步驟（1)已經溶解的白藜蘆醇 無水乙醇溶液中，攪拌至溶解； (3) 將5g微分硅膠加入到步驟（2)的混合溶液中，攪拌均勻； (4) 真空干燥步驟（3)的混合物； (5) 通過常規方法粉碎，使用80目的篩子進行分級操作，使得顆粒尺寸〈180 y m。
[0016] 實施例2 (1) 將Ig白藜蘆醇加入到20g無水乙醇中，充分溶解； (2) 將3g聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮K29/32)逐漸加入到步驟（1)已經溶解的白藜蘆醇 無水乙醇溶液中，攪拌至溶解； (3) 將4g微分硅膠加入到步驟（2)的混合溶液中，攪拌均勻； (4) 真空干燥步驟（3)的混合物； (5) 通過常規方法粉碎，使用80目的篩子進行分級操作，使得顆粒尺寸〈180 y m。
[0017] 實施例3 (1) 將Ig白藜蘆醇加入到15g無水乙醇中，充分溶解； (2) 將4g羥丙基甲基纖維素逐漸加入到步驟（1)已經溶解的白藜蘆醇無水乙醇溶液 中，攪拌至溶解； (3) 將4g微分硅膠加入到步驟（2)的混合溶液中，攪拌均勻； (4) 真空干燥步驟（3)的混合物； (5) 通過常規方法，使用80目的篩子進行分級操作，使得顆粒尺寸〈180 y m。
[0018] 實施例4 (1) 將Ig白藜蘆醇加入到20g無水乙醇中，充分溶解； (2) 將5g羥丙基甲基纖維素逐漸加入到步驟（1)已經溶解的白藜蘆醇無水乙醇溶液 中，攪拌至溶解； (3) 將4g微分硅膠加入到步驟（2)的混合溶液中，攪拌均勻； (4) 真空干燥步驟（3)的混合物； (5) 通過常規方法，使用80目的篩子進行分級操作，使得顆粒尺寸〈180 y m。
[0019] 實施例5 (1) 將Ig灰黃霉素加入到15g二氯甲烷中，充分溶解； (2) 將3g羥丙基甲基纖維素（TC-5EW)逐漸加入到步驟（1)已經溶解的灰黃霉素二氯 甲烷溶液中，攪拌至溶解； (3) 將4g微分硅膠，加入到步驟（2)的混合溶液中，攪拌均勻； (4) 真空干燥步驟（3)的混合物； (5) 通過常規方法，使用80目的篩子進行分級操作，使得顆粒尺寸〈180 y m。
[0020] 實施例6 (1) 將Ig灰黃霉素加入到20g二氯甲烷中，充分溶解； (2) 將3g聚乙二醇（PEG6000)逐漸加入到步驟（1)已經溶解的灰黃霉素二氯甲烷溶液 中，攪拌至溶解； (3) 將4g微分硅膠，加入到步驟（2)的混合溶液中，攪拌均勻； (4) 真空干燥步驟（3)的混合物； (5) 通過常規方法粉碎，使用80目的篩子進行分級操作，使得顆粒尺寸〈180 y m。
[0021] 實施例7 (1) 將Ig布洛芬加入到IOg異丙醇中，充分溶解； (2) 將5g共聚維酮逐漸加入到步驟（1)已經溶解的布洛芬異丙醇溶液中，攪拌至溶解； (3) 將4g硅酸鎂加入到步驟（2)的混合溶液中，攪拌均勻； (4) 真空干燥步驟（3)的混合物； (5) 通過常規方法，使用80目的篩子進行分級操作，使得顆粒尺寸〈180 y m。
[0022] 實施例8 (1) 將Ig布洛芬加入到IOg異丙醇中，充分溶解； (2) 將4g泊洛沙姆（F68)逐漸加入到步驟（1)已經溶解的布洛芬異丙醇溶液中，攪拌 至溶解； (3) 將4g硅酸鈣加入到步驟（2)的混合溶液中，攪拌均勻； (4) 真空干燥步驟（3)的混合物； (5) 通過常規方法粉碎，使用80目的篩子進行分級操作，使得顆粒尺寸〈180 y m。
[0023] 實施例9 (1) 將Ig姜黃素加入到IOg無水乙醇中，充分溶解； (2) 將4g泊洛沙姆（F68)逐漸加入到步驟（1)已經溶解的姜黃素無水乙醇溶液中，攪 拌至溶解； (3) 將4g硅鋁酸鎂加入到步驟（2 )的混合溶液中，攪拌均勻； (4) 真空干燥步驟（3)的混合物； (5) 通過常規方法粉碎，使用80目的篩子進行分級操作，使得顆粒尺寸〈180 y m。
[0024] 實施例10 (1) 將Ig槲皮素加入到20g乙酸乙酯中，充分溶解； (2) 將4g泊洛沙姆（F68)逐漸加入到步驟（1)已經溶解的槲皮素乙酸乙酯溶液中，攪 拌至溶解； (3) 將4g硅鋁酸鎂加入到步驟（2 )的混合溶液中，攪拌均勻； (4) 真空干燥步驟（3)的混合物； (5) 通過常規方法粉碎，使用80目的篩子進行分級操作，使得顆粒尺寸〈180 y m。
[0025] 實施例11 溶出試驗 根據《中華人民共和國藥典》一部（2010版）附錄XC "溶出度測定法"第二法"槳法"依 法測定。結果顯示在圖1中。如圖1所示，本發明的實例1固體制劑在15min內溶解90%， 而對照化合物（原料藥品體）即使在60min內也不能完全溶解。考慮到入口的食物約15min 至30min到達小腸，本發明物到達小腸時將完全溶解并且將極其有效地被小腸吸收。另外， 由于它有極好的溶出度，可以降低劑量，即便小劑量給藥也能起到應有的藥效。這可防止未 降解的藥物被轉移到肝臟中所引起毒副作用。
[0026] 實施例12 加速實驗 取實例1一3固體制劑約200mg置于五個經精密稱重的具塞玻璃稱量瓶中Ov精密稱 重（m2)。蓋塞后搖勻，使藥粉均勻分布于稱量瓶底部去塞分置于濕（RH75% )、熱（40°C )的 環境；分別于0、30d、60d、90d各時間點加塞稱量各濕度環境中各具塞玻璃瓶質量（m3)，根 據以下公式計算引濕率：引濕率= (m3-m2) / 0?-!?) \100%;觀察0、30(1、60(1、90(1的物理性 狀、吸濕性及溶出度變化。90d的結果見附表1。從附表1可以看出，利用本技術制備的實 例1一3三種固體制劑在加速條件下3個月性質穩定，固體制劑的仍以無定形存在，引濕增 重率的數值很小，累積溶出度也未發生明顯變化，表明本發明方法制備的固體制劑穩定性 良好。 附表1

【權利要求】
1. 一種固體藥物制劑，其特征在于：采用聯合載體，該聯合載體包含水溶性聚合物和 無機多孔物質，所述難溶性藥物與水溶性聚合物形成復合物附著在無機多孔物質的表面 上；水溶性聚合物與難溶性藥物的重量比為3-20:1 ;無機多孔物質與難溶性藥物的重量比 是 4_10:1。
2. 根據權利要求1所述固體藥物制劑，其特征在于： 所述水溶性聚合物是羥丙基甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，泊洛沙姆，共聚維酮，聚乙 二醇，其中一種或二種以上混合物； 所述的無機多孔物質是硅酸鎂，硅酸鈣，硅鋁酸鎂，微粉硅膠，其中一種或二種以上混 合物。
3. 根據權利要求1所述固體藥物制劑，其特征在于： 難溶性藥物包括生物藥劑學分類系統（BCS)中II類和IV類藥物中的一種。
4. 根據權利要求3所述固體藥物制劑，難溶性藥物包括： 布洛芬、辛伐他汀、羥甲香豆素、白藜蘆醇、姜黃素、槲皮素、呋塞米、利托那韋、沙奎那 韋、紫杉醇、維生素E、卡馬西平或灰黃霉素。
5. -種權利要求1-4任一所述固體藥物制劑的制備方法，其特征在于： ⑴難溶性藥物和水溶性聚合物按所需比例共同溶解于有機溶劑中獲得溶液； (2)將（1)所得溶液與無機多孔物質混合攪拌，干燥、粉碎即得所述固體制劑。
6. 根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于：所述有機溶劑為無水乙醇、異丙醇、 二氯甲烷、甲醇、丙醇或乙酸乙酯。
7. 根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于： ⑴所述形成聯合載體的水溶性聚合物是片層狀晶體或者無定形結構； ⑵所述難溶性藥物在水溶性聚合物中形成無定形態； ⑶所述有機溶劑與所述難溶性藥物的重量比為10-20:1。
8. 根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于：所述水溶性聚合物優選聚乙烯吡咯 烷酮或羥丙基甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮與所述難溶性藥物的重量比是3-20:1 ;羥丙基 甲基纖維素與所述難溶性藥物的重量比是6-15:1。
【文檔編號】A61K9/20GK104415340SQ201310376999
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年8月23日 優先權日:2013年8月23日
【發明者】馬小軍, 王冰, 呂國軍, 趙珊, 于煒婷, 張建斌, 呂巖 申請人:中國科學院大連化學物理研究所