一種他克莫司固體分散體的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種他克莫司固體分散體，其包含他克莫司或其水合物以及用于分散他克莫司或其水合物的固體基質和賦形劑。并且本發明涉及一種他克莫司的口服緩釋制劑。同時本發明涉及一種新的緩釋系統的制備方法，所述方法采用固體分散體技術，以水不溶性的固體基質混合水溶性的固體基質作為載體，并加入賦形劑甘露醇，使藥物不僅在體外的溶出與參比制劑一致，且口服吸收良好，具有較高的生物利用度。
【專利說明】一種他克莫司固體分散體
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種他克莫司的固體分散體及含有該固體分散體的緩釋制劑。
【背景技術】
[0002]他克莫司，英文名為tacrolimus(FK506),是一種新型強效免疫抑制性大環內酯類抗生素。對T細胞有選擇性抑制作用，主要通過與細胞內免疫嗜素FK結合蛋白(FKBP)結合而抑制Th細胞釋放IL-2、IL-3、IFN-Y并抑制IL-2R表達，較環孢素(CsA)強100倍。臨床上主要用于抗移植排斥反應，也可用于治療系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎等自身免疫病。
[0003]一類通過抑制細胞及體液免疫反應，而使組織損傷得以減輕的化學或生物物質。其具有免疫抑制作用，可抑制機體異常的免疫反應，目前廣泛應用于器官移植抗排斥反應和自身免疫性疾病的治療。目前市場上的免疫抑制劑類藥物主要有環孢霉素、他克莫司、雷帕霉素等，免疫抑制劑對器官移植患者的存活時間、保持移植器官良好功能等方面都起著重要作用。他克莫司療效確切、副作用小，在中國上市的短時間內，銷售迅速上升，已經成為肝臟及腎臟移植后抗排斥反應的一線藥物，衛生部已將他克莫司列為臨床首選基礎免疫抑制藥物。
[0004]依從性是移植受者長期預后的影響因素之一，目前使用的免疫抑制劑均需要一天兩次或多次服藥。EMA網站公布的“SCIENTIFIC DIS⑶SS10N”指出，依從性差是慢性移植物失功的相關因素之一，研究顯示腎移植受者每日一次給藥的治療方案比每日服用兩次的表現出具有統計學意義的依從性。因此制備能使患者減少服藥次數的緩釋制劑成為器官移植領域的重大問題之一。

【發明內容】
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[0005]為解決上述技術問題，突破開發難題，本發明的目的在于提供一種他克莫司的緩釋制劑，讓患者每天服用一次他克莫司，從而改善患者服藥的依從性。本發明提供的他克莫司緩釋制劑及其制備方法中，他克莫司的溶出是緩慢釋放的，能較長時間維持的有效血藥濃度，藥學活性維持較長時間，根據本發明，可以降低藥物的給藥頻率。
[0006]為得到本發明的緩釋制劑，先制備了一種含有他克莫司或其水合物的固體分散體。
[0007]本發明提供了一種固體分散體，其中他克莫司或其水合物分散于羥丙甲基纖維素和乙基纖維素的混合物中，其特征在于還含有甘露醇。
[0008]在本發明優選的固體分散體中，他克莫司或其水合物與甘露醇的重量比為1:5~1:30，優選 1:10 ~1:20。
[0009]在本發明優選的實施方案中他克莫司或其水合物與羥丙甲基纖維素和乙基纖維素的混合物重量比為1:0.3~I。
[0010]在更為優選的實施方案中，他克莫司與羥丙甲基纖維素的重量比為1:0.2~1:0.4 ;他克莫司與乙基纖維素的重量比為1:0.1~1:5。
[0011]本發明采用固體分散技術，用于加速和增加藥物的溶出，提高其生物利用度。
[0012]所得到的固體分散體顆粒優選小于或等于250 u m。
[0013]通過上述方法所生產的固體分散組合物或其微粒可用作緩釋制劑，考慮到制劑的易操作性、水中的分散性和口服給藥后的分散性，更優選通過常規制劑方法(如壓模法)將所述組合物制備為粉末、微粒、顆粒、片劑或膠囊形式的緩釋制劑。
[0014]本發明所涉及的劑型為緩釋制劑，優選固體分散體中基本不含有任何崩解劑。
[0015]在優選的實施方案中，本發明的緩釋制劑除固體分散體外，還含有潤滑劑，選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉，優選硬脂酸鎂。
[0016]在一個更優選的實施方案中，本發明的緩釋制劑還含有乳糖
[0017]本發明中所述他克莫司緩釋制劑的可通過如下步驟制備:
[0018]1、原材料前處理:取足量的甘露醇，過200目篩，收集過篩粉末備用。
[0019]2、固體分散體的制備:
[0020]I)稱取處方量的乙基纖維素及主藥，攪拌溶于無水乙醇中。
[0021]2)稱取處方量的羥丙甲纖維素，緩慢加入溶液中，保持攪拌。
[0022]3)目測羥丙甲纖維`素溶脹無塊狀膠體時，保持攪拌，作為粘合劑備用。
[0023]4)稱取處方量的膠態二氧化硅及已過篩的甘露醇細粉，加入濕法制粒機中，混勻，將3)分次緩慢加入，制粒。80目篩濕整粒后，攤盤，50°C真空烘箱烘干，80目干整粒。
[0024]5)將顆粒密封包裝，避光保存，測含量、溶殘、有關物質。
[0025]3、膠囊的制備:
[0026]I)總混:根據含量計算后，將固體分散體、直壓乳糖、硬脂酸鎂置總混機內混合；
[0027]2) 4#膠囊填充；
[0028]3)包裝:采用鋁塑泡罩包裝。
[0029]本發明中所涉及的制備步驟均需避光操作。
[0030]本發明中涉及的溶出試驗采用中國藥典2005年版二部附錄XC第二法:溶出度測定法的裝置進行。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0031]結合以下附圖，本發明的以上和其他的目的和特征將會變得顯而易見，這些附圖分別表不:
[0032]圖1所示為他克莫司緩釋膠囊的溶出試驗曲線圖，他克莫司緩釋系統使藥物在12-24h內持續有效，能在生理條件下緩慢釋放。
[0033]圖2所示為他克莫司平均血藥濃度-時間曲線。
【具體實施方式】
[0034]實施例1:
[0035]他克莫司緩釋膠囊處方
[0036]SDi[0037]
【權利要求】
1.一種固體分散體，其中他克莫司或其水合物分散于羥丙甲基纖維素和乙基纖維素的混合物中，其特征在于還含有甘露醇。
2.根據權利要求1所述的固體分散體，其中他克莫司或其水合物與甘露醇的重量比為1:5 ~1:30，優選 1:10 ~1:20。
3.根據權利要求1或2所述的固體分散體，其中他克莫司或其水合物與羥丙甲基纖維素和乙基纖維素的混合物重量比為1:0.3~I。
4.根據權利要求1至3中任一項所述的固體分散體，其中他克莫司與羥丙甲基纖維素的重量比為1:0.2~1:0.4。
5.根據權利要求1至3中任一項所述的固體分散體，其中他克莫司與乙基纖維素的重量比為1:0.1~1:5。
6.一種他克莫司的緩釋制劑，其含有根據權利要求1至5中任一項所述的固體分散體。
7.根據權利要求6所述的他克莫司的緩釋制劑，其還含有潤滑劑，所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉，優選硬脂酸鎂。
8.根據權利要求6所述的`他克莫司的緩釋制劑，其特征在于其還含有乳糖。
【文檔編號】A61K47/10GK103479600SQ201310424622
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2013年9月17日 優先權日:2013年9月17日
【發明者】江來, 任其彬 申請人:成都盛迪醫藥有限公司, 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司