共患糖尿病和慢性腎病的治療的制作方法
【專利摘要】本發明涉及治療糖尿病的改進方法，其中所述改進包括使用有效量的PEG化胰島素化合物向患有中度至重度慢性腎病的患者施用所述化合物。
【專利說明】共患糖尿病和慢性腎病的治療
[0001] 本發明涉及醫藥領域，尤其涉及使用胰島素治療糖尿病和共患慢性腎病（CKD)的 領域。本發明提供治療患者的糖尿病與CKD的方法。
[0002] 一旦腎小球濾過率（GFR)降至〈60mL/min/1. 72m2,腎功能下降的患者中的高血 糖或糖尿病腎病-CKD(DN-CKD)患者中的糖尿病的治療尤其令人煩惱。這些患者經常經歷 胰島素時間作用概況的臨床顯著變化、增加的低血糖事件、控制葡萄糖水平差和胰島素誘 導的水腫，從而需要頻繁進行血糖監測、胰島素劑量調節和加強的健康護理提供者干預以 試圖平衡葡萄糖控制與顯著低血糖風險。DN-CKD患者出于以下兩個原因具有增加的低血糖 風險：⑴胰島素清除降低和⑵腎臟糖異生受損。隨著腎臟質量減小，通過腎臟實施的糖 異生量減少降低。糖異生降低可降低由于過量胰島素劑量或缺乏食物攝取而變得低血糖的 患者抵抗低血糖的能力。約30-70%的外源性胰島素清除由腎臟實施，且腎臟功能受損與所 施用胰島素的延長半衰期有關。使用外源性胰島素的患有DN-CKD的1型糖尿病患者組的 嚴重低血糖的頻率增加5倍，且患有DN-CKD的2型糖尿病患者的嚴重低血糖的頻率顯著增 力口。因此，使用胰島素治療的患者必須加強密切監測其葡萄糖水平且降低所需的藥物（胰 島素和口服藥劑）的劑量以避免低血糖。嚴重低血糖事件的風險由于與嚴重低血糖有關的 疲勞、頭痛、混亂或甚至無意識和死亡而是重大的關注問題。與用于DN-CKD的胰島素治療 有關的進一步并發癥是胰島素誘導的水腫。
[0003] 據報道，與常規葡萄糖控制相比，加強葡萄糖控制降低微血管糖尿病并發癥 (microvasculaturediabeticcomplication);然而，DN-CKD患者中增加的嚴重低血糖事 件風險使得難以（如果可能）實現加強葡萄糖控制。經常使用胰島素治療DN-CKD患者； 然而，腎臟功能和糖異生的變化會擾亂胰島素給藥方案，且需要加強血糖監測、胰島素調節 和監視以避免嚴重低血糖。長作用持續時間型胰島素（稱為基礎胰島素）可能尤其難以 用于腎功能下降的患者且可能尤其難以用于1型糖尿病患者。例如，甘精胰島素（insulin glargine)標記的安全性部分表明，在腎功能快速下降的期間過程中，因為延長低血糖的風 險而不推薦甘精胰島素。甘精胰島素在其批準之前并未在DN-CKD患者中進行研究，且當前 在使用劑量調節的2型糖尿病患者中進行研究。("EvaluationoftheSafetyandEfficacy ofInsulinGlargine+GlulisineorInsulinRegular+NPHInsulins(Isophane insulin)UseinType2DiabetesMellitusPatientswithModerateRenalFailure" (募集患者；2〇l2 年 4 月由Sanofi-Aventis驗證）和"GlargineDosinginHospitalized PatientsWithType2DiabetesandRenalInsufficiency"（募集患者；2011 年9 月由 LoyolaUniversity驗證）。當前治療指南由http://www.kidney,org/professionals/ KDOQI/guideline_diabetes/ 的腎病結果質量改進努力指南（KidneyDiseaseOutcomes QualityInitiative)進行闡述（?2007 美國國家腎臟基金會（?2007NationalKidney Foundation))，其中美國國家腎臟基金會推薦加強葡萄糖控制；然而，所述指南補充，患者 的主要風險是低血糖。因此，除正常糖尿病患者所需的那些外，加強監測和劑量調節是必須 的；然而，盡管進行這些加強監測和劑量調節的努力，但仍可導致胰島素誘導的水腫。
[0004] 在患者首次在臨床環境中展現本身患有嚴重高血糖且該患者通常展現為不知道 其腎功能下降時，DN-CKD患者中的低血糖尤其具有挑戰性。健康護理專業人員被迫根據經 驗經由使用胰島素劑量進行實驗且密切監測葡萄糖水平來了解（deconvolute)腎功能以避 免低血糖。
[0005] 存在對可使用類似于具有正常腎功能的正常糖尿病患者所使用給藥的標準給藥 提供加強葡萄糖控制的DN-CKD患者的治療方法的需求。存在對在不基于腎損傷水平而減 小劑量的情況下施用胰島素的中度或嚴重DN-CKD患者的治療方法的需求。存在對可提供 加強葡萄糖控制且低血糖發病率與在具有正常腎功能的糖尿病患者中所觀察到的低血糖 發病率相當的DN-CKD患者的治療方法的需求。存在對可減弱胰島素誘導的水腫的DN-CKD 的治療方法的需求。
[0006] 對于治療糖尿病具有延長作用概況的PEG化賴脯胰島素（insulinlispro)描述 于W02009/152128中。通常描述糖尿病的治療；然而，并未具體描述患有DN-CKD和糖尿病 的患者的治療。本發明提供在這種選擇患者組中尤其有效且向這些患者提供意外優點的治 療方法。在本發明之前，患有中度或嚴重DN-CKD的糖尿病患者的治療尤其令人煩惱。
[0007] 本發明提供治療患有中度至終末期慢性腎病的患者的糖尿病的方法，其包括向所 述患者施用式P-[(A)_(B)]的化合物，其中： A是賴脯胰島素的A鏈（SEQIDNO: 1); B是賴脯胰島素的B鏈（SEQIDNO: 2);且 P是具有平均分子量為約17. 5kDa至約40kDa的PEG，且其中A和B適當交聯，且P經由共價鍵連接至在B的28位賴氨酸的ε胺。
[0008] 本發明提供治療患有中度至終末期慢性腎病的患者的高血糖的方法，其包括向所 述患者施用式Ρ-[(Α)_(Β)]的化合物，其中： A是賴脯胰島素的A鏈（SEQIDNO: 1); B是賴脯胰島素的B鏈（SEQIDNO: 2);且 P是具有平均分子量為約17. 5kDa至約40kDa的PEG，且其中A和B適當交聯，且P經由共價鍵連接至在B的28位賴氨酸的ε胺。
[0009] 本發明提供治療患有中度至終末期慢性腎病的患者的糖尿病的方法，其包括向所 述患者施用式P-[(Aa)_(Ba)]的化合物，其中： Aa是選自以下的A鏈：人胰島素的A鏈（SEQIDNO: 1)、甘精胰島素的A鏈（SEQID NO: 4)和牛胰島素的A鏈（SEQIDNO: 6); Ba是選自以下的B鏈：人胰島素的B鏈（SEQIDNO: 3)、脫-B30胰島素的B鏈（SEQ IDNO: 8)、豬胰島素（SEQIDNO: 7)、門冬胰島素的B鏈（SEQIDNO: 9)、甘精胰島素的 B鏈（SEQIDNO: 5)和牛胰島素的B鏈（SEQIDNO: 7);且 P是具有平均分子量為約17. 5kDa至約40kDa的PEG，且其中Aa和Ba適當交聯，且P經由共價鍵連接至在Ba的29位賴氨酸的ε胺。
[0010] 本發明提供治療患有中度至終末期慢性腎病的患者的高血糖的方法，其包括向所 述患者施用式P-[(Aa)-(Ba)]的化合物，其中： Aa是選自以下的A鏈：人胰島素的A鏈（SEQIDNO: 1)、甘精胰島素的A鏈（SEQID NO: 4)和牛胰島素的A鏈（SEQIDNO: 6); Ba是選自以下的B鏈：人胰島素的B鏈（SEQIDNO: 3)、脫-B30胰島素的B鏈（SEQ IDNO: 8)、豬胰島素的B鏈（SEQIDNO: 7)、門冬胰島素的B鏈（SEQIDNO: 9)、甘精胰 島素的B鏈（SEQIDNO: 5)和牛胰島素的B鏈（SEQIDNO: 7);且 P是具有平均分子量為約17. 5kDa至約40kDa的PEG，且其中Aa和Ba適當交聯，且P經由共價鍵連接至在Ba的29位賴氨酸的ε胺。
[0011] 本發明提供治療患有中度至終末期慢性腎病的患者的糖尿病的方法，其包括向所 述患者施用式P-[(Ab)-(Bb)]的化合物，其中： Ab是胰島素的A鏈（SEQIDNO: 1) Bb是谷賴胰島素的B鏈（SEQIDNO: 10);且 P是具有平均分子量為約17. 5kDa至約40kDa的PEG，且其中Ab和Bb適當交聯，且P經由共價鍵連接至在Bb的3位賴氨酸的ε胺。
[0012] 本發明提供治療患有中度至終末期慢性腎病的患者的高血糖的方法，其包括向所 述患者施用式P-[(Ab)-(Bb)]的化合物，其中： Ab是胰島素的A鏈（SEQIDNO: 1) Bb是谷賴胰島素的B鏈（SEQIDNO: 10);且 P是具有平均分子量為約17. 5kDa至約40kDa的PEG，且其中Ab和Bb適當交聯，且P經由共價鍵連接至在Bb的3位賴氨酸的ε胺。
[0013] 本發明還提供式Ρ-[(Α)-(Β)]的化合物在制造用于治療患有中度至終末期慢性 腎病的患者的糖尿病的藥物中的用途，其中： A是賴脯胰島素的A鏈（SEQIDNO: 1); B是賴脯胰島素的B鏈（SEQIDNO: 2);且 P是具有平均分子量為約17. 5kDa至約40kDa的PEG，且其中A和B適當交聯，且P經由氨基甲酸乙酯鍵（urethanebond)連接至在B的28位賴氨酸的ε胺。
[0014] 本發明還提供式Ρ-[(Α)-(Β)]的化合物在制造用于治療患有中度至終末期慢性 腎病的患者的高血糖的藥物中的用途，其中： A是賴脯胰島素的A鏈（SEQIDNO: 1); B是賴脯胰島素的B鏈（SEQIDNO: 2);且 P是具有平均分子量為約17. 5kDa至約40kDa的PEG，且其中A和B適當交聯，且P經由氨基甲酸乙酯鍵連接至在B的28位賴氨酸的ε胺。
[0015] 本發明提供式P-[(Aa)-(Ba)]的化合物在制造用于治療患有中度至終末期慢性腎 病的患者的糖尿病的藥物中的用途，其中： Aa是選自以下的A鏈：人胰島素（SEQIDNO: 1)、甘精胰島素（SEQIDNO: 4)和牛胰 島素（SEQIDNO: 6); Ba是選自以下的B鏈：人胰島素（SEQIDNO: 3)、脫-B30胰島素（SEQIDNO: 8)、豬 胰島素（SEQIDNO: 7)、門冬胰島素（SEQIDNO: 9)、甘精胰島素（SEQIDNO: 5)和牛胰 島素（SEQIDNO: 7);且 P是具有平均分子量為約17. 5kDa至約40kDa的PEG，且其中Aa和Ba適當交聯，且P經由共價鍵連接至在Ba的29位賴氨酸的ε胺。
[0016] 本發明提供式P-[(Aa)-(Ba)]的化合物在制造用于治療患有中度至終末期慢性腎 病的患者的高血糖的藥物中的用途，其中： Aa是選自以下的A鏈：人胰島素（SEQIDNO:I)、甘精胰島素（SEQIDNO: 4)和牛胰 島素（SEQIDNO: 6); Ba是選自以下的B鏈：人胰島素（SEQIDNO: 3)、脫-B30胰島素（SEQIDNO: 8)、豬 胰島素（SEQIDNO: 7)、門冬胰島素（SEQIDNO: 9)、甘精胰島素（SEQIDNO: 5)和牛胰 島素（SEQIDNO: 7);且 P是具有平均分子量為約17. 5kDa至約40kDa的PEG，且其中Aa和Ba適當交聯，且P經由共價鍵連接至在Ba的29位賴氨酸的ε胺。
[0017] 本發明提供式P-[(Ab)-(Bb)]的化合物在制造用于治療患有中度至終末期慢性腎 病的患者的糖尿病的藥物中的用途，其中： Ab是胰島素的A鏈（SEQIDNO: 1) Bb是谷賴胰島素的B鏈（SEQIDNO: 10);且 P是具有平均分子量為約17. 5kDa至約40kDa的PEG，且其中Ab和Bb適當交聯，且P經由共價鍵連接至在Bb的3位賴氨酸的ε胺。
[0018] 本發明提供式P-[(Ab)-(Bb)]的化合物在制造用于治療患有中度至終末期慢性腎 病的患者的高血糖的藥物中的用途，其中： Ab是胰島素的A鏈（SEQIDNO: 1) Bb是谷賴胰島素的B鏈（SEQIDNO: 10);且 P是具有平均分子量為約17. 5kDa至約40kDa的PEG，且其中Ab和Bb適當交聯，且P經由共價鍵連接至在Bb的3位賴氨酸的ε胺。
[0019] 本發明提供式Ρ-[(Α)-(Β)]的化合物在制造用于治療胰島素誘導的水腫的藥物 中的用途，其中： A是賴脯胰島素的A鏈（SEQIDNO: 1); B是賴脯胰島素的B鏈（SEQIDNO: 2);且 P是具有平均分子量為約17. 5kDa至約40kDa的PEG，且其中A和B適當交聯，且P經由氨基甲酸乙酯鍵連接至在B的28位賴氨酸的ε胺。
[0020] 如本文中所使用，"有效量"意指獨立于患者的腎功能狀態測定化合物劑量且在不 基于腎損傷而減小劑量的情況下測定PEG化胰島素化合物的劑量和施用。即，給藥方案與 用于具有正常腎功能的相當糖尿病患者的PEG化胰島素化合物的給藥方案一致。
[0021] 本發明中所施用的化合物是PEG化胰島素化合物。如本文中所使用，"PEG化胰島 素化合物"是指是選自以下的化合物：式P- [ (A) - (B) ]、P- [ (Aa) - (Ba)]和P- [ (Ab) - (Bb)]，其 中：A、Aa和Ab各自意指A鏈。B、Ba和Bb各自意指B鏈。P是具有平均分子量為17. 5kDa 至40kDa的聚乙二醇部分，且其中A鏈和B鏈適當交聯。在一個實施方案中，B鏈是賴脯 胰島素的B鏈（SEQIDNO: 2)，且P經由共價鍵連接至在B的28位賴氨酸的ε胺。在 一個實施方案中，Bb是谷賴胰島素的B鏈（SEQIDNO: 10)，且P經由共價鍵連接至在Bb 的3位賴氨酸的ε胺。在另一個實施方案中，Ba選自：人胰島素的B鏈（SEQIDNO: 3)、 脫-B30胰島素的B鏈（SEQIDNO: 8)、甘精胰島素的B鏈（SEQIDNO: 5)、門冬胰島素 的B鏈（SEQIDNO: 9)、豬胰島素的B鏈（SEQIDNO: 7)和牛胰島素的B鏈（SEQIDNO: 7)，且P經由硫醚或氨基甲酸乙酯鍵連接至在Ba的29位賴氨酸的ε胺。一個優選實施方 案是P-[(A)-(B)]，其中P具有17. 5kDa至30kDa的平均分子量；在另一個實施方案中，平 均分子量為17. 5kDa至25kDa;在另一個實施方案中，平均分子量為18kDa至22kDa;在 另一個實施方案中，平均分子量為19kDa至21kDa;在另一個實施方案中，平均分子量為 18kDa至21kDa;在另一個實施方案中，平均分子量為20kDa至40kDa;在另一個實施方 案中，平均分子量為18kDa至20kDa;且在另一個實施方案中，平均分子量為20kDa。一 個優選實施方案是用于治療DN-CKD患者的PEG化胰島素，其中PEG化胰島素是如下所示的 PEG2tlkDa-LysB28 賴脯胰島素：
【權利要求】
1. 治療患有中度至終末期慢性腎病的患者的糖尿病的方法，其包括向所述患者施用式 P-[(A)-炬)]的化合物，其中： A是賴脯膜島素的A鏈（SEQ ID NO: 1); B是賴脯膜島素的B鏈（SEQ ID NO: 2);且 P是具有平均分子量為約17. 5 kDa至約40 kDa的陽G，且其中A和B適當交聯，且P 經由共價鍵連接至在B的28位賴氨酸的e胺。
2. 權利要求1的方法，其中所述PEG的平均分子量為約17. 5 kDa至約30 kDa。
3. 權利要求2的方法，其中所述PEG的平均分子量為約17. 5 kDa至約25 kDa。
4. 權利要求3的方法，其中所述PEG的平均分子量為約20 kDa。
5. 權利要求1的方法，其中所述化合物為
其中平均/7為406至497。
6. 權利要求5的方法，其中平均/7為450至454。
7. 權利要求1至6中任一項的方法，其中所述患者的肌酸酢清除率小于60 mL/min。
8. 權利要求7的方法，其中所述患者的肌酸酢清除率為30至59 mL/min。
9. 權利要求7的方法，其中所述患者的肌酸酢清除率為15至29 mL/min。
10. 權利要求7的方法，其中所述患者需要透析。
11. 權利要求1至10中任一項的方法，其中所述糖尿病為1型糖尿病。
12. 權利要求1至10中任一項的方法，其中所述糖尿病為2型糖尿病。
13. 權利要求1至12中任一項的方法，其中所述方法治療膜島素誘導的水腫。
14. 權利要求1至13中任一項的方法，其中血清膜島素的峰谷波動小于1. 5。
15. 治療患有中度至終末期慢性腎病的患者的高血糖的方法，其包括向所述患者施用 式P-[(A)-炬)]的化合物，其中： a. A是賴脯膜島素的A鏈（SEQ ID NO: 1); b. B是賴脯膜島素的B鏈（SEQ ID NO: 2);且 P是具有平均分子量為約17. 5 kDa至約40 kDa的陽G，且其中A和B適當交聯，且P 經由共價鍵連接至在B的28位賴氨酸的e胺。
16. 權利要求15的方法，其中所述PEG的平均分子量為約17. 5 kDa至約30 kDa。
17. 權利要求16的方法，其中所述PEG的平均分子量為約17. 5 kDa至約25 kDa。
18. 權利要求17的方法，其中所述PEG的平均分子量為約20 kDa。
19. 權利要求15的方法，其中所述化合物為

其中平均/7為406至497。
20. 權利要求19的方法，其中平均/7為450至454。
21. 權利要求15至20中任一項的方法，其中所述患者的肌酸酢清除率小于60 mL/min。
22. 權利要求21的方法，其中所述患者的肌酸酢清除率為30至59 mL/min。
23. 權利要求21的方法，其中所述患者的肌酸酢清除率為15至29 mL/min。
24. 權利要求21的方法，其中所述患者需要透析。
25. 權利要求17至25中任一項的方法，其中所述患者患有糖尿病。
26. 權利要求25的方法，其中所述糖尿病為1型糖尿病。
27. 權利要求25的方法，其中所述糖尿病為2型糖尿病。
28. 權利要求15至27中任一項的方法，其中所述方法治療膜島素誘導的水腫。
29. 權利要求15至27中任一項的方法，其中血清膜島素的峰谷波動小于1. 5。
30. 治療患有中度至終末期慢性腎病的患者的糖尿病的方法，其包括向所述患者施用 式P-[(Aa)-炬a)]的化合物，其中： a. A。為包含選自SEQ ID NO:l、SEQ ID NO: 4和SEQ ID NO: 6的氨基酸序列的A鏈； b. B。為包含選自 SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8 和 SEQ ID NO: 9的氨基酸序列的B鏈，且 P是具有平均分子量為約17. 5 kDa至約40 kDa的陽G，且其中A。和B。適當交聯，且P 經由共價鍵連接至在B。的29位賴氨酸的e胺。
31. 治療患有中度至終末期慢性腎病的患者的高血糖的方法，其包括向所述患者施用 式P-[(Aa)-炬a)]的化合物，其中： a. A。為包含選自SEQ ID N0:1、SEQ ID NO: 4和SEQ ID NO: 6的氨基酸序列的A鏈； b. B。為包含選自 SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8 和 SEQ ID N0:9的氨基酸序列的B鏈，且 P是具有平均分子量為約17. 5 kDa至約40 kDa的陽G，且其中A。和B。適當交聯，且P 經由共價鍵連接至在B。的29位賴氨酸的e胺。
32. 權利要求30或31的方法，其中A。包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列。
33. 權利要求30或31的方法，其中A。包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列且B。包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列。
34. 權利要求30-33中任一項的方法，其中Ba包含SEQ ID NO: 3的氨基酸序列。
35. 權利要求30或31的方法，其中B。的氨基酸序列選自SEQ ID NO: 8和SEQ ID NO: 9。
36. 權利要求30或31的方法，其中A。包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列且Ba包含氨基
酸序列 SEQ ID NO:3。
37. 權利要求30至36中任一項的方法，其中所述PEG的平均分子量為約17. 5 kDa至 約 30 kDa。
38. 權利要求30至36中任一項的方法，其中所述PEG的平均分子量為約17. 5 kDa至 約 25 kDa。
39. 權利要求30至38中任一項的方法，其中所述PEG的平均分子量為約20 kDa。
40. 權利要求30至39中任一項的方法，其中所述患者的肌酸酢清除率小于60 mL/min。
41. 權利要求30至40中任一項的方法，其中所述患者的肌酸酢清除率為30至59 mL/ mi打。
42. 權利要求30至40中任一項的方法，其中所述患者的肌酸酢清除率為15至29 mL/ mi打。
43. 權利要求30至40中任一項的方法，其中所述患者需要透析。
44. 權利要求30至43中任一項的方法，其中所述糖尿病為1型糖尿病。
45. 權利要求30至43中任一項的方法，其中所述糖尿病為2型糖尿病。
46. 治療患有中度至終末期慢性腎病的患者的糖尿病的方法，其包括向所述患者施用 式P-[(Ab)-炬b)]的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： a. Ab包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列； b. Bb包含SEQ ID NO: 10的氨基酸序列；且 P是具有平均分子量為約17. 5 kDa至約40 kDa的陽G，且其中Ab和護適當交聯，且P 經由共價鍵連接至在護的3位賴氨酸的e胺。
47. 治療患有中度至終末期慢性腎病的患者的高血糖的方法，其包括向所述患者施用 式P-[(Ab)-炬b)]的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： a. Ab包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列； b. Bb包含SEQ ID NO: 10的氨基酸序列；且 P是具有平均分子量為約17. 5 kDa至約40 kDa的陽G，且其中Ab和護適當交聯，且P 經由共價鍵連接至在護的3位賴氨酸的e胺。
48. 權利要求46或47的方法，其中所述PEG的平均分子量為約17. 5 kDa至約30 kDa。
49. 權利要求46-48中任一項的方法，其中所述PEG的平均分子量為約17. 5 kDa至約 25 kDa。
50. 權利要求46至49中任一項的方法，其中所述PEG的平均分子量為約20 kDa。
51. 權利要求46至50中任一項的方法，其中所述患者的肌酸酢清除率小于60 mL/min。
52. 權利要求46至51中任一項的方法，其中所述患者的肌酸酢清除率為30至59 mL/ mi打。
53. 權利要求46至51中任一項的方法，其中所述患者的肌酸酢清除率為15至29 mL/ mi打。
54. 權利要求46至51中任一項的方法，其中所述患者需要透析。
55. 權利要求46至54中任一項的方法，其中所述方法治療膜島素誘導的水腫。
56. 式P-[(A)-炬)]的化合物在制造用于治療患有中度至終末期慢性腎病的患者的糖 尿病的藥物中的用途，其中： a. A是賴脯膜島素的A鏈（SEQ ID NO: I); b. B是賴脯膜島素的B鏈（SEQ ID NO:。；且 P是具有平均分子量為約17. 5 kDa至約40 kDa的陽G，且其中A和B適當交聯，且P 經由氨基甲酸己醋鍵連接至在B的28位賴氨酸的e胺。
57. 式P-[(A)-炬)]的化合物在制造用于治療患有中度至終末期慢性腎病的患者的高 血糖的藥物中的用途，其中： a. A是賴脯膜島素的A鏈（SEQ ID NO: 1); b. B是賴脯膜島素的B鏈（SEQ ID NO: 2);且 P是具有平均分子量為約17. 5 kDa至約40 kDa的陽G，且其中A和B適當交聯，且P 經由氨基甲酸己醋鍵連接至在B的28位賴氨酸的e胺。
58. 權利要求56或57的用途，其中所述PEG的平均分子量為約17. 5 kDa至約30 kDa。
59. 權利要求56至58中任一項的用途，其中所述PEG的平均分子量為約17. 5 kDa至 約 25 kDa。
60. 權利要求56至59中任一項的用途，其中所述PEG的平均分子量為約20 kDa。
61. 權利要求60的用途，其中所述化合物為
其中平均/7為406至497。
62. 權利要求61的方法，其中平均/7為450至454。
63. 權利要求56至62中任一項的用途，其中所述患者的肌酸酢清除率小于60 mL/min。
64. 權利要求56至62中任一項的用途，其中所述患者的肌酸酢清除率為30至59 mL/ mi打。
65. 權利要求56至62中任一項的用途，其中所述患者的肌酸酢清除率為15至29 mL/ mi打。
66. 權利要求56至62中任一項的用途，其中所述患者需要透析。
67. 權利要求56至66中任一項的用途，其中所述患者患有I型糖尿病。
68. 權利要求56至66中任一項的用途，其中所述患者患有II型糖尿病。
69. 式P-[(A3)-炬a)]的化合物在制造用于治療患有中度至終末期慢性腎病的患者的 高血糖的藥物中的用途，其中： a. A。為包含選自SEQ ID N0:1、SEQ ID NO: 4和SEQ ID NO: 6的氨基酸序列的A鏈； b. B。為包含選自 SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8 和 SEQ ID NO: 9的氨基酸序列的B鏈，且 P是具有平均分子量為約17. 5 kDa至約40 kDa的陽G，且其中A。和B。適當交聯，且P
經由共價鍵連接至在B。的29位賴氨酸的e胺。
70. 式P-[(A3)-炬a)]的化合物在制造用于治療患有中度至終末期慢性腎病的患者的 糖尿病的藥物中的用途，其中： a. A。為包含選自SEQ ID NO:l、SEQ ID NO: 4和SEQ ID NO: 6的氨基酸序列的A鏈； b. B。為包含選自 SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8 和 SEQ ID N0:9的氨基酸序列的B鏈，且 P是具有平均分子量為約17. 5 kDa至約40 kDa的陽G，且其中A。和B。適當交聯，且P 經由共價鍵連接至在B。的29位賴氨酸的e胺。
71. 權利要求69或70的用途，其中A。包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列。
72. 權利要求69或70的用途，其中A。包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列且B。包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列。
73. 權利要求69或70的用途，其中Ba包含SEQ ID NO: 3的氨基酸序列。
74. 權利要求69-71中任一項的用途，其中B。的氨基酸序列選自SEQ ID NO:8和SEQ ID N0:9。
75. 權利要求69-71中任一項的用途，其中A。包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列且B。包 含氨基酸序列SEQ ID NO:3。
76. 式P-[(Ab)-炬b)]的化合物在制造用于治療患有中度至終末期慢性腎病的患者的 高血糖的藥物中的用途，其中： a. Ab包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列； b. Bb包含SEQ ID NO: 10的氨基酸序列；且 P是具有平均分子量為約17. 5 kDa至約40 kDa的陽G，且其中Ab和護適當交聯，且P 經由共價鍵連接至在護的3位賴氨酸的e胺。
77. 權利要求69至76中任一項的用途，其中所述PEG的平均分子量為約17. 5 kDa至 約 30 kDa。
78. 權利要求69至76中任一項的用途，其中所述PEG的平均分子量為約17. 5 kDa至 約 25 kDa。
79. 權利要求69至78中任一項的用途，其中所述PEG的平均分子量為約20 kDa。
80. 權利要求69至79中任一項的用途，其中所述患者的肌酸酢清除率小于60 mL/min。
81. 權利要求69至79中任一項的用途，其中所述患者的肌酸酢清除率為30至59 mL/ min。
82. 權利要求69至79中任一項的用途，其中所述患者的肌酸酢清除率為15至29 mL/ min。
83. 權利要求67至79中任一項的用途，其中所述患者需要透析。
84. 權利要求67至83中任一項的用途，其中所述糖尿病為1型糖尿病。
85. 權利要求68至83中任一項的用途，其中所述糖尿病為2型糖尿病。
【文檔編號】A61K47/48GK104271161SQ201380023897
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2013年5月2日 優先權日:2012年5月9日
【發明者】J.M.比爾斯, M.J.普林斯, V.P.辛哈 申請人:伊萊利利公司