有機化合物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及有機化合物，還涉及包含所述化合物的藥物組合物及其應用方法。本發明的化合物的實例包括式I-IV的化合物和實施例的化合物。本發明的化合物例如可用于治療多種醛固酮合酶相關狀態等。
【專利說明】有機化合物
[0001] 本申請是分案申請，原申請的申請號為200980124578. 5,申請日為2009年6月25 日，發明名稱為"有機化合物"。
【技術領域】
[0002] 本發明涉及有機化合物、包含所述化合物的藥物組合物及其應用方法。本發明的 化合物的實例包括式I-IV的化合物和實施例的化合物。本發明的化合物例如可用于治療 多種醛固酮合酶相關狀態等。
[0003] 發明背景
[0004] 鹽皮質激素醛固酮由腎上腺產生，并作用于腎的遠端小管和集合管以增加腎中的 離子和水的重吸收。醛留酮引起保鈉、排鉀、水分保持增加和血壓增高。
[0005] 醛留酮與心血管疾病諸如高血壓和心力衰竭的發病機制相關。在臨床試驗中，使 用非選擇性鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA)螺內酯或選擇性MRA依普利酮治療顯著減少已經 服用血管緊張素轉化酶抑制劑或β-阻滯劑的心力衰竭或心肌梗死患者的發病率和死亡 率。然而，在服用螺內酯的男性患者中觀測到了明顯的副作用諸如男性乳房發育和陽痿，而 在服用上述兩種任何一種的患者中觀測到了高鉀血癥。
【發明內容】
[0006] 本發明涉及本文所述的化合物和使用其的方法。本發明化合物的實例包括式I-IV 化合物和實施例的化合物。
[0007] 在另一個實施方案中，本發明至少在部分上涉及用于治療個體中醛留酮合酶-介 導的障礙或疾病的方法，其通過向個體施用治療有效量的式I-IV化合物，由此治療所述個 體中的醛留酮合酶-介導的障礙或疾病。
[0008] 在又一個實施方案中，本發明至少在部分上涉及用于治療個體的低鉀血癥、高血 壓、Conn病、腎衰竭、特別是慢性腎衰竭、再狹窄、動脈粥樣硬化、X綜合征、肥胖、腎病、心肌 梗死后（post-myocardial infarction)、冠心病、膠原形成增加、高血壓和內皮功能障礙后 的纖維變性和結構重塑、心血管疾病、腎功能不全、肝病、腦血管疾病、血管疾病、視網膜病、 神經病、胰島素病、水腫、內皮功能障礙、壓力感受器功能障礙、偏頭痛、心力衰竭諸如充血 性心力衰竭、心律失常、舒張期功能障礙、左心室舒張期功能障礙、心臟舒張功能衰竭、舒張 期充盈受損、心臟收縮功能障礙、缺血、肥厚性心肌病、心臟性猝死、心肌和血管纖維變性、 動脈順應性受損、心肌壞死性病變（myocardial necrotic lesions)、血管損傷、心肌梗死、 左心室肥大、射血分數降低、心臟病變（cardiac lesions)、血管壁肥大、內皮增厚或冠狀 動脈纖維蛋白樣壞死的方法，其包括向個體施用治療有效量的式I-IV化合物，由此治療個 體。
[0009] 在又一個實施方案中，本發明至少在部分上涉及藥物組合物，其包含有效量的式 I、II、III或IV化合物，其中所述有效量對治療醛固酮合酶相關狀態有效。
[0010] 改善醛固酮的有害作用的另一個作為選擇的方法是通過醛固酮合酶抑制劑抑 制其產生，所述醛固酮合酶為在由去氧皮質酮生物合成醛固酮（經由皮質酮轉化形成 18-0H-皮質酮，其然后轉化為醛固酮）的最終步驟中起重要作用的酶。
[0011] 本發明至少在部分上涉及化合物、包含所述化合物的藥物組合物及其應用的方 法。本發明還涉及可用作例如醛固酮合酶調節劑或醛固酮合成抑制劑的新的化合物。
[0012] 本發明化合物例如可用于治療多種醛固酮合酶相關狀態諸如低鉀血癥、高血壓、 Conn病、腎衰竭、特別是慢性腎衰竭、再狹窄、動脈粥樣硬化、X綜合征、肥胖、腎病、心肌梗 死后、冠心病、膠原形成增加、高血壓和內皮功能障礙后的纖維變性和結構重塑、心血管疾 病、腎功能不全、肝病、腦血管疾病、血管疾病、視網膜病、神經病、胰島素病、水腫、內皮功能 障礙、壓力感受器功能障礙、偏頭痛、心力衰竭諸如充血性心力衰竭、心律失常、舒張期功能 障礙、左心室舒張期功能障礙、心臟舒張功能衰竭、舒張期充盈受損、心臟收縮功能障礙、缺 血、肥厚性心肌病、心臟性猝死、心肌和血管纖維變性、動脈順應性受損、心肌壞死性病變、 血管損傷、心肌梗死、左心室肥大、射血分數降低、心臟病變、血管壁肥大、內皮增厚和冠狀 動脈纖維蛋白樣壞死。
[0013] 本發明化合物
[0014] 本發明至少在部分上涉及式I化合物：
[0015]
【權利要求】
1. 式⑴的化合物：
其中： Rla是氫； R2a是氫、鹵素或輕基； R3a是氫！、齒素、氛基或燒氧基； R4a是氫或鹵素； R5a是氫或烷基； R6a和R7a是氫； Rl
L是烷基、羰基、磺酰基或-(CH2) 2-0-;且 Rlla、R12a、R13a、R14a和R 15a各自獨立地是氫、烷基、氰基、鹵素、烷氧基、烷氧基羰基、羥基 羰基、雜芳基或磺酰基； 條件是Rla-R7a中至少一個不是氫， 或其可藥用鹽。
2. 根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自： 1-芐基-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚； 4-(5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基）-苯甲酸甲酯； 4-(6-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基）-苯甲酸甲酯； 4-(4-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基）-苯甲酸甲酯； 3-(5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基）-芐腈； 3- (6-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基）-芐腈鹽酸鹽； 3_ (4-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基）-芐腈鹽酸鹽； 4- (5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基）-芐腈； 4_ (4-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基）-芐腈鹽酸鹽； 4-(6-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基）-芐腈； 5_氯-1-(4-甲磺酰基-芐基）-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚； 1-(3-芐基氧基-芐基）-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚鹽酸鹽； 2- 甲磺酰基-5-(3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基甲基）-芐腈； 3_氟-4-(3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基）-芐腈； 3- (3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基）-芐腈； 4- (3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基）-芐腈； 1- (2-氟-4-甲氧基-芐基）-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚鹽酸鹽； 4-(5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基）-苯甲酸； 4-(5-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基）-苯甲酸； 4-(6-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基）-苯甲酸； 4-(6-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基）-苯甲酸； 4-(4-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基）-苯甲酸； 4-(5-氰基-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基）-苯甲酸； 3-(5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基甲基）-苯甲酸； 2, 6-二甲基-4- (5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基甲基）-苯甲酸； 5_氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-1-[4-(2Η-四唑-5-基）-芐基]-1H-吲哚； 3- (3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-羰基）-芐腈； 4- (3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-羰基）-芐腈； (3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基）-苯基-甲酮； 3_ (5-氰基-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-羰基）-芐腈； 1-(3-氰基-苯甲酰基）-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈； 4_ (5-氰基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-羰基）-苯甲酸甲酯； 4_ (5-氰基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-羰基）-苯甲酸； 1- (4-氰基-3-甲基-苯甲酰基）-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈； 3_ (5-氰基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-羰基）-苯甲酸叔丁基酯； 1- (3-甲基-苯甲酰基）-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈； 1-(3, 4-二甲基-苯甲酰基）-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈； 1- (4-甲氧基-苯甲酰基）-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈； 1- (3-甲氧基-苯甲酰基）-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈； 1- (3, 4-二甲氧基-苯甲酰基）-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈； 1-(3-乙基-苯甲酰基）-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈； 1-(3, 5-二甲基-苯甲酰基）-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈； 5_ (5-氰基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-羰基）-2-甲基-苯甲酸； 3_ (5-氰基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-羰基）-苯甲酸； 1-(3-氰基-苯磺酰基）-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈； 3-甲基-1-(2-苯氧基-乙基）-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈； 1-(2-苯氧基-乙基）-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈； 3-甲基-1-(2-苯氧基-乙基）-2-吡啶-3-基-1H-吲哚； 3_[2-(5-氰基-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基）-乙氧基]-苯甲酸甲酯； 4_[2-(5-氰基-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基）-乙氧基]-苯甲酸甲酯； 4_[2-(5-氰基-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基）-乙氧基]-苯甲酸；和 4-[2-(5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基）-乙氧基]-苯甲酸； 或其可藥用鹽。
3. 治療個體的醛固酮合酶相關狀態的方法，其包括向所述個體施用治療有效量的權利 要求1所述的化合物或其可藥用鹽，由此治療所述個體的所述醛固酮合酶相關狀態。
4. 權利要求3的方法，其中所述的醛固酮合酶相關狀態是選自以下的心血管疾病：心 力衰竭、充血性心力衰竭、心律失常、舒張期功能障礙、左心室舒張期功能障礙、心臟舒張功 能衰竭、舒張期充盈受損、心臟收縮功能障礙、缺血、肥厚性心肌病、心臟性猝死、心肌和血 管纖維變性、動脈順應性受損、心肌壞死性病變、血管損傷、心肌梗死、左心室肥大、射血分 數降低、心臟病變、血管壁肥大、內皮增厚和冠狀動脈纖維蛋白樣壞死。
5. 權利要求3的方法，其中所述的醛固酮合酶相關狀態選自腎功能不全、肝病、腦血管 疾病、血管疾病、視網膜病、神經病、胰島素病、水腫、內皮功能障礙、壓力感受器功能障礙、 偏頭痛和高血壓。
6. 治療個體的醛固酮合酶相關狀態的方法，其包括向所述個體施用治療有效量的權利 要求2所述的化合物或其可藥用鹽，由此治療所述個體的所述醛固酮合酶相關狀態。
7. 權利要求6的方法，其中所述的醛固酮合酶相關狀態是選自以下的心血管疾病：心 力衰竭、充血性心力衰竭、心律失常、舒張期功能障礙、左心室舒張期功能障礙、心臟舒張功 能衰竭、舒張期充盈受損、心臟收縮功能障礙、缺血、肥厚性心肌病、心臟性猝死、心肌和血 管纖維變性、動脈順應性受損、心肌壞死性病變、血管損傷、心肌梗死、左心室肥大、射血分 數降低、心臟病變、血管壁肥大、內皮增厚和冠狀動脈纖維蛋白樣壞死。
8. 權利要求7的方法，其中所述的醛固酮合酶相關狀態選自腎功能不全、肝病、腦血管 疾病、血管疾病、視網膜病、神經病、胰島素病、水腫、內皮功能障礙、壓力感受器功能障礙、 偏頭痛和高血壓。
9. 藥物組合物，其包含 有效量的權利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，和 可藥用載體或稀釋劑。
10. 權利要求9的藥物組合物，其還包含第二種活性劑。
11. 權利要求10的藥物組合物，其中所述的第二種活性劑是HMG-Co-A還原酶抑制劑、 血管緊張素 II受體拮抗劑、血管緊張素轉換酶（ACE)抑制劑、鈣通道阻滯劑（CCB)、血管緊 張素轉換酶/中性肽鏈內切酶（ACE/NEP)雙重抑制劑、內皮縮血管肽拮抗劑、腎素抑制劑、 利尿藥、ApoA-I擬似物、抗糖尿病藥、減肥藥物、醛固酮受體阻滯劑、內皮縮血管肽受體阻滯 劑或CETP抑制劑。
12. 藥物組合物，其包含 有效量的權利要求2所述的化合物或其可藥用鹽，和 可藥用載體或稀釋劑。
13. 權利要求12的藥物組合物，其還包含第二種活性劑。
14. 權利要求13的藥物組合物，其中所述的第二種活性劑是HMG-Co-A還原酶抑制劑、 血管緊張素 II受體拮抗劑、血管緊張素轉換酶（ACE)抑制劑、鈣通道阻滯劑（CCB)、血管緊 張素轉換酶/中性肽鏈內切酶（ACE/NEP)雙重抑制劑、內皮縮血管肽拮抗劑、腎素抑制劑、 利尿藥、ApoA-I擬似物、抗糖尿病藥、減肥藥物、醛固酮受體阻滯劑、內皮縮血管肽受體阻滯 劑或CETP抑制劑。
【文檔編號】A61P27/02GK104193725SQ201410349810
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2009年6月25日 優先權日:2008年6月27日
【發明者】C·亞當斯, 胡琦穎, L·W·麥夸爾, J·巴比隆 申請人:諾華股份有限公司