牛蒡子苷元在制備治療肝纖維化或肝硬化藥物中的應用的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種牛蒡子苷元在制備治療肝纖維化或肝硬化藥物中的應用，本發明采用牛蒡子苷元，低劑量時將活化的HSC細胞阻滯于G0/G1期，抑制活化的HSC增殖；較高劑量時誘導活化的HSC發生凋亡，通過多種機制減少活化型HSC數量，從而逆轉肝纖維化和輕度肝硬化。本發明克服現有技術治療肝纖維化和輕度肝硬化的中藥制劑制劑的穩定性和可控性較差，臨床療效不好，價格較高等問題，牛蒡子苷元用于治療肝纖維化或肝硬化具有安全、有效、可控性較好的優點，因此可用于制備治療肝纖維化或肝硬化的藥物。
【專利說明】
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種牛蒡子苷元在制備治療肝纖維化或肝硬化藥物中的應用。 牛蒡子苷元在制備治療肝纖維化或肝硬化藥物中的應用

【背景技術】
[0002] 肝纖維化、肝硬化是一種或多種病因長期或反復作用引起的慢性、進行性、彌漫性 肝臟損害疾病。肝纖維化是各種慢性肝病向肝硬化，甚至向肝癌發展所必經的中間環節。 不同原因（炎癥、病毒感染、血吸蟲、酒精、中毒、代謝障礙、膽汁淤積、循環障礙、工業毒物 或藥物）均可造成肝細胞慢性損傷，并激活肝內枯否細胞分泌多種細胞因子，隨同血小板、 肝血竇內皮細胞和肝細胞等分泌的細胞因子，共同激活肝星狀細胞（hepatic stellate cell，HSC)。作為產生膠原纖維和其他非膠原纖維基質蛋白的主要來源，當肝臟損傷使HSC 活化后，活化的HSC大量增殖，合成分泌大量的細胞外基質（extracellular matrix, ECM)， 并且使組織金屬蛋白酶抑制物（tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs)表達 增高，膠原酶的活性降低，造成膠原降解障礙，ECM大量沉積，導致肝纖維化的形成和發展。 若進一步引起肝小葉改建，假小葉和結節形成，則致肝硬化。
[0003] 多年以來，人們一直認為肝纖維化和肝硬化無法逆轉，而肝臟移植手術成為治療 的唯一手段。近年來大量研究表明，肝纖維化，甚至肝硬化都是可以逆轉的，而逆轉的關鍵， 在于減少活化HSC的數量。肝臟中活化的HSC數量是由HSC增殖和凋亡共同決定的，從理論 上講，減少活化HSC數量有數條途徑：（1)抑制HSC增殖；（2)誘導HSC凋亡，直接減少HSC數 量；⑶逆轉HSC的激活，讓HSC由活化型變回靜止型等，但Friedman S的研究表明，HSC活 化后很難將其由活化逆轉為靜息狀態，而通過抑制活化的HSC增殖，誘導HSC凋亡，減少活 化型HSC數量的治療方式，不僅減少了膠原合成的來源，同時也減少了 TIMPs的分泌來源， 降低對金屬蛋白酶的抑制作用，促進ECM的降解，有利于肝纖維化和輕度肝硬化的逆轉。
[0004] 針對肝纖維化治療，過去主要集中在糖皮質激素、秋水仙堿、干擾素等，這些藥物 都有不同程度的抗肝纖維化作用，但因毒副作用較大，或因療效不理想，臨床應用受到限 制。我國很早就有著利用傳統中醫藥治療肝纖維化的記載，目前常見治療肝纖維化和輕度 肝硬化的中藥制劑常為復方制劑，如小柴胡湯、丹芪和肝沖劑（復方861)、復方鱉甲軟肝 片、扶正化瘀膠囊等，以活血祛瘀、益氣養陰為主要功效，但它們都存在有來源藥材復雜，有 效成分不清楚，制劑穩定性和可控性較差，臨床療效不夠理想，價格較高等普遍性問題，所 以真正經過國家藥品監管機構批準上市抗肝纖維化的中藥并不多。
[0005] 牛蒡子來源于菊科兩年生草本植物牛蒡子屬牛蒡（Arctium lappa L.)的干燥成 熟果實，為常用中藥，有疏風散熱、解毒透疹、利咽消腫等功效，其分子式：C21H240 6，分子量 為372. 41，結構式為：
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【權利要求】
1. 牛蒡子苷元在制備治療肝纖維化或肝硬化藥物中的用途。
2. 根據權利要求1所述的應用，其特征在于：所述肝纖維化是因化學因素或感染所致。
3. 根據權利要求1所述的應用，其特征在于：所述肝硬化為肝硬化失代償早期。
4. 根據權利要求1-3任一所述的用途，其特征在于：牛蒡子苷元制備的藥物以口服劑 型給藥。
5. 根據權利要求4所述的用途，其特征在于：牛蒡子苷元制備的藥物用藥量為0. 1? 2mg/kg · d〇
6. 根據權利要求5所述的用途，其特征在于：牛蒡子苷元制備的藥物用藥量為0. 15? 0· 5mg/kg · d〇
【文檔編號】A61K31/365GK104095844SQ201410367239
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2014年7月30日 優先權日:2014年7月30日
【發明者】李傲, 王銳, 鄭一敏, 張曉珣, 王俊, 張洪志 申請人:重慶理工大學