一種不含二氧化硅的琥珀酸普蘆卡必利藥物組合物及其制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種不含二氧化硅的琥珀酸普蘆卡必利藥物組合物，包括1-5重量份琥珀酸普蘆卡必利(以必利普蘆卡必利計)；100-280重量份稀釋劑；90-140重量份崩解劑；1-10重量份潤滑劑。本發明還公開了一種上述藥物組合物的制備方法。采用本發明的組合物及其制備方法，可以增加主成分琥珀酸普蘆卡必利的比表面積，利用干法制粒生產工藝提高顆粒流動性，解決無需添加二氧化硅(微粉硅膠)的直壓技術給制劑帶來含量均勻度的影響，保障臨床用藥劑量的準確性；同時解決了普通的生產設備和輔料就可以生產，降低工業化生產成本。
【專利說明】一種不含二氧化硅的琥珀酸普蘆卡必利藥物組合物及其制 備方法

【技術領域】
[0001] 本申請涉及一種不含二氧化硅的琥珀酸普蘆卡必利藥物組合物及制備方法，屬于 藥物制劑領域。

【背景技術】
[0002] 琥珀酸普蘆卡必利的化學名稱為：4_氨基-5-氯-2,3-二氫-N-[l-(3-甲氧基 丙基）-4_哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺丁二酸鹽，分子式：C18H26ClN3O3 ?C4H6O4，分子量： 485. 96。普蘆卡必利是一種二氫苯并呋喃甲酰胺類化合物，為選擇性、高親和力的五羥色胺 (5-HT4)受體激動劑，具有促腸動力活性。體內外研究結果顯示，普蘆卡必利可通過5-HT4 受體激活作用來增強胃腸道中蠕動反射和推進運動模式，臨床用于治療成年女性患者中通 過輕瀉劑難以充分緩解的慢性便秘癥狀。
[0003] 琥珀酸普蘆卡必利是小規格的制劑，主成分占處方量的0.4?0.8%，如此小的比 例，給工業化生產帶來了很大的挑戰。如果采用溶劑分散法，主成分在輔料中的均勻性是可 以得到保障的，但從現有技術公開的信息可知，琥珀酸普蘆卡必利制劑是不能夠采用常規 的濕法生產工藝組織生產，因為琥珀酸普蘆卡必利可以與產品的稀釋劑一水乳糖在貨架期 內形成乳糖加合物，這個是一種特殊的輔料雜質，對臨床有安全隱患?，F有技術公開的信 息顯示生產工藝采用的粉末直接壓片生產，但這個工藝的對壓片機和物料流動性要求非常 高，配方中一般需要添加助流劑，比如二氧化硅（微粉硅膠）等，對其他輔料要求均是直壓 型的輔料，而此類輔料的售價都比相同類型的普通輔料昂貴。這樣，才不會出現因顆粒的流 動性影響產品含量均勻性不合格的問題。


【發明內容】

[0004] 針對上述技術問題，本發明的目的在于提供一種無需采用特殊的直壓型的輔料， 也無需要二氧化硅作為助流劑而具有良好的均勻性的琥珀酸普蘆卡必利藥物組合物。
[0005] 本發明上述目的是通過如下技術方案實現的：一種不含二氧化硅的琥珀酸普蘆卡 必利藥物組合物，包括如下組分： 琥珀酸普蘆卡必利（以必利普蘆卡必利計）1-5重量份； 稀釋劑100-280重量份； 崩解劑90-140重量份； 潤滑劑1-10重量份； 所述琥珀酸普蘆卡必利具有DlO= 0. 1?8微米，D50 = 10?30微米，D90 < 60微米 的粒徑分布。
[0006] 申請人:驚奇的發現，如果對琥珀酸普蘆卡必利進行微粉化，增大表比面積，同時控 制關鍵輔料的粒度分布，嚴格控制混合方式和時間，并經特殊制粒生產工藝，就可以解決物 料的均勻性問題和顆粒流動性問題帶來的片重差異問題，而且，無需采用特殊的直壓型的 輔料，也無需要二氧化硅作為助流劑。
[0007] 在本發明中，所述稀釋劑是指用以稀釋的惰性物質，具體而言，選自一水乳糖、甘 露醇或微晶纖維素中的一種或幾種。優選所述稀釋劑可以為100、155、165、200、235或245 重量份。
[0008] 在本發明中，所述崩解劑是指在藥物組合物中，使片劑迅速裂碎成細小顆粒的物 質，從而使功能成分迅速溶解吸收，發揮作用，包括但不限于干淀粉（例如玉米淀粉或土豆 淀粉）、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、 微晶纖維素（PHlOl)。所述崩解劑優選可以為100、115、120或130重量份。
[0009] 在本發明中，所述潤滑劑是指在藥物組合物中，增加顆（或粉）粒的流動性，減少 顆（或粉）粒與沖模之間的摩擦力的物質，包括但不限于硬脂酸鎂、滑石粉、月桂醇硫酸鎂 等。所述潤滑劑優選5或8重量份。
[0010] 作為優選，本發明的上述藥物組合物包括如下組分： 琥珀酸普蘆卡必利（以普蘆卡必利計）1-5重量份； 一水乳糖 100-165重量份； 微晶纖維素 65-120重量份； 玉米淀粉 10-20重量份； 硬脂酸鏡 5-10重量份。
[0011] 進一步的，所述琥珀酸普蘆卡必利（以普蘆卡必利計）優選為1-2重量份；所述一 水乳糖優選135-165重量份，更優選150-165重量份；所述微晶纖維素優選為80-120重量 份，更優選為90-116重量份；所述玉米淀粉優選為15-20重量份。
[0012] 在本發明的一個具體實例中，所述藥物組合物包括如下組分：琥珀酸普蘆卡必利 (以普蘆卡必利計）1重量份，一水乳糖150重量份，微晶纖維素80重量份，玉米淀粉10重 量份，硬脂酸鎂5重量份。
[0013] 在本發明的另一個具體實例中，所述藥物組合物包括如下組分：琥珀酸普蘆卡必 利（以普蘆卡必利計）1重量份，一水乳糖100重量份，微晶纖維素116重量份，玉米淀粉20 重量份，硬脂酸鎂5重量份。
[0014] 在本發明的另一個具體實例中，所述藥物組合物包括如下組分：琥珀酸普蘆卡必 利（以普蘆卡必利計）2重量份，一水乳糖165重量份，微晶纖維素65重量份，玉米淀粉15 重量份，硬脂酸鎂5重量份。
[0015] 在本發明的另一個具體實例中，所述藥物組合物包括如下組分：琥珀酸普蘆卡必 利（以普蘆卡必利計）2重量份，一水乳糖135重量份，微晶纖維素90重量份，玉米淀粉20 重量份，硬脂酸鎂5重量份。
[0016]本發明的另一目的是提供一種上述藥物組合物的制備方法，包括如下步驟： 1) 將琥珀酸普蘆卡必利進行氣流粉碎，收集物料； 2) 將崩解劑和稀釋劑分別粉碎； 3) 采用倍量遞加法將步驟1和2得到的物料進行混合； 4) 將步驟3所得物料進行干法制粒； 5) 將步驟4所得物料整粒，加入潤滑劑混合； 6)將步驟5所得物料上機壓片。
[0017] 作為優選，所述步驟1是將琥珀酸普蘆卡必利進行氣流粉碎，收集物料，干法測定 粒徑,要求DlO= 0. 1?8微米，D50 = 10?30微米，D90 < 60微米。
[0018] 作為優選，所述步驟2是將一水合乳糖、微晶纖維素、玉米淀粉進行粉碎，分別控 制粒徑分布D90 < 75微米。
[0019] 作為優選，所述步驟3是采用倍量遞加法，首先將粒徑分布符合要求的琥珀酸普 蘆卡必利與一水合乳糖進行混合，每次遞加混合2?5分鐘；琥珀酸普蘆卡必利與一水合乳 糖混合完成后，與50%處方量的微晶纖維素混合2?5分鐘后，再把剩余的微晶纖維素和 玉米淀粉加入，混合10?20分鐘?；旌贤戤叄诨旌掀鞑煌轿蝗?0份樣品，進行測定含 量，要求RSD值小于1.0%。
[0020] 作為優選，所述步驟4是將符合要求的物料上干法制粒機，調節擠壓輪轉速 (3. 6?5. 3rpm)、送料螺桿轉速（12?24rpm)、油缸壓力（油缸壓力以I.OMPa?3.OMPa為 度），使其三者有效配合，至壓制藥塊硬度適中（以能制成硬度適中的顆粒為度，比如藥塊 硬度在1?4kg)，收料。
[0021] 作為優選，所述步驟5是將物料板塊用安裝有24目鋼絲篩網搖擺整粒機進行整 粒，并進行顆粒分級，應全部過24目篩，過60?80目篩的顆粒占全部顆粒的45?70%，過 100目篩的顆粒占全部顆粒的15?30%。將符合要求的顆粒置混合機中，加入硬脂酸鎂， 混合5分鐘，收料。
[0022] 作為優選，上述方法在步驟6后還包括將素片芯采用一般薄膜包衣工藝進行包衣 的步驟。
[0023] 本發明的有益效果在于：采用增加主成分琥珀酸普蘆卡必利的比表面積，利用干 法制粒生產工藝提高顆粒流動性，解決無需添加二氧化硅（微粉硅膠）的直壓技術給制劑 帶來含量均勻度的影響，保障臨床用藥劑量的準確性；同時解決了普通的生產設備和輔料 就可以生產，降低工業化生產成本。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0024] 圖1為本發明的琥珀酸譜蘆卡必利粒度分布測定圖。

【具體實施方式】
[0025] 配方

【權利要求】
1. 一種不含二氧化硅的琥珀酸普蘆卡必利藥物組合物，包括如下組分： 琥珀酸普蘆卡必利（以必利普蘆卡必利計）1-5重量份； 稀釋劑 100-280重量份； 崩解劑 90-140重量份； 潤滑劑 1-10重量份； 所述琥珀酸普蘆卡必利具有DlO = 0. 1?8微米，D50 = 10?30微米，D90 < 60微米 的粒徑分布。
2. 如權利要求1所述的藥物組合物，其中所述稀釋劑選自一水乳糖、甘露醇或微晶纖 維素中的一種或幾種；所述稀釋劑可以為1〇〇、155、165、200、235或245重量份。
3. 如權利要求1或2所述的藥物組合物，其中所述崩解劑選自如玉米淀粉、土豆淀粉、 羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、微晶纖 維素（PHlOl)中的一種或幾種；所述崩解劑可以為100、115、120或130重量份。
4. 如權利要求1-3任一項所述的藥物組合物，其中所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、 月桂醇硫酸鎂中的一種或幾種；所述潤滑劑優選5或8重量份。
5. 如權利要求1所述的藥物組合物，包括如下組分： 琥珀酸普蘆卡必利（以普蘆卡必利計） 1-5重量份； 一水乳糖 100-165重量份； 微晶纖維素 65-120重量份； 玉米淀粉 10-20重量份； 硬脂酸鎂 5-10重量份。
6. 如權利要求5所述的藥物組合物，所述琥珀酸普蘆卡必利（以普蘆卡必利計）優選 為1-2重量份；所述一水乳糖優選135-165重量份，更優選150-165重量份；所述微晶纖維 素優選為80-120重量份，更優選為90-116重量份；所述玉米淀粉優選為15-20重量份。
7. 如權利要求5或6所述的藥物組合物，包括如下組分：琥珀酸普蘆卡必利（以普蘆 卡必利計）1重量份，一水乳糖150重量份，微晶纖維素80重量份，玉米淀粉10重量份，硬 脂酸鎂5重量份； 或者包括琥珀酸普蘆卡必利（以普蘆卡必利計）1重量份，一水乳糖100重量份，微晶 纖維素116重量份，玉米淀粉20重量份，硬脂酸鎂5重量份； 或者包括琥珀酸普蘆卡必利（以普蘆卡必利計）2重量份，一水乳糖165重量份，微晶 纖維素65重量份，玉米淀粉15重量份，硬脂酸鎂5重量份； 或者包括琥珀酸普蘆卡必利（以普蘆卡必利計）2重量份，一水乳糖135重量份，微晶 纖維素90重量份，玉米淀粉20重量份，硬脂酸鎂5重量份。
8. -種制備權利要求1-7任一項所述藥物組合物的方法，包括如下步驟： 1) 將琥珀酸普蘆卡必利進行氣流粉碎，收集物料； 2) 將崩解劑和稀釋劑分別粉碎； 3) 采用倍量遞加法將步驟1和2得到的物料進行混合； 4) 將步驟3所得物料進行干法制粒； 5) 將步驟4所得物料整粒，加入潤滑劑混合； 6) 將步驟5所得物料上機壓片。
9. 如權利要求8所述的方法，其中優選所述步驟1是將琥珀酸普蘆卡必利進行氣流粉 碎，收集物料，干法測定粒徑，要求DlO = 0. 1?8微米，D50 = 10?30微米，D90 < 60微 米； 優選所述步驟2是將一水合乳糖、微晶纖維素、玉米淀粉進行粉碎，分別控制粒徑分布 D90 < 75 微米； 優選所述步驟3是采用倍量遞加法，首先將粒徑分布符合要求的琥珀酸普蘆卡必利與 一水合乳糖進行混合，每次遞加混合2?5分鐘；琥珀酸普蘆卡必利與一水合乳糖混合完成 后，與50%處方量的微晶纖維素混合2?5分鐘后，再把剩余的微晶纖維素和玉米淀粉加 入，混合10?20分鐘；混合完畢，在混合器不同方位取10份樣品，進行測定含量，要求RSD 值小于1.0% ; 優選所述步驟4是將符合要求的物料上干法制粒機，調節擠壓輪轉速3. 6?5. 3rpm，送 料螺桿轉速12?24rpm，油缸壓力I. OMPa?3. OMPa，壓制藥塊硬度在1?4kg，收料； 優選所述步驟5是將物料板塊用安裝有24目鋼絲篩網搖擺整粒機進行整粒，并進行顆 粒分級，應全部過24目篩，過60?80目篩的顆粒占全部顆粒的45?70%，過100目篩的 顆粒占全部顆粒的15?30% ;將符合要求的顆粒置混合機中，加入硬脂酸鎂，混合5分鐘， 收料。
10. 權利要求1-7任一項所述藥物組合物在制備治療慢性便秘的藥物中的應用。
【文檔編號】A61J3/10GK104352465SQ201410654611
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2014年11月17日 優先權日:2014年11月17日
【發明者】蒲洪, 黃漢偉, 榮利, 許娟, 陳小寧 申請人:成都新恒創藥業有限公司