專利名稱：琥珀酸在制備抗焦慮作用藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，確切地說它是琥珀酸在制備抗焦慮作用藥物中的應用。
背景技術：
目前抗焦慮藥中最經常使用的藥物為苯二氮草類及其衍生物。該類藥物能減輕或消除焦慮癥病人的煩躁不安、精神緊張和恐怖等癥狀，但在產生抗焦慮作用的同時，還有鎮靜、催眠、抗驚厥和肌肉松馳等副作用，且久用可產生耐受和依賴。以丁螺環酮為代表的氮雜螺旋癸二酮類抗焦慮藥，無論從化學結構、藥理作用和作用機理方面都是一種新型的抗焦慮藥。該類藥物無鎮靜、催眠、肌肉松馳和抗驚厥等副作用，作用與地西泮相當，且久用不產生耐受和依賴。但有眩暈、頭痛、神經質、興奮、惡心、心動過速和困倦等副作用。因此尋找新型、副作用小的抗焦慮藥仍然勢在必行。
琥珀酸在藥劑制造中用作助溶劑、酸化劑、緩沖劑和螯合劑，同時也是食品添加劑，用作鮮味劑，廣泛用于制造發酵醬油、清涼飲料、糖食制品等。琥珀酸鈉和琥珀酸鉀在治療上可作為呼吸興奮劑、回蘇劑、尿液堿化劑、利尿劑和導瀉劑。在藥劑制造中主要用作助溶劑，此外還有絡合作用，用作抗氧增效劑。琥珀酸、琥珀酸鈉和琥珀酸鉀均無毒，一般公認是安全的。迄今為止，尚未見到琥珀酸具有抗焦慮作用的報道。雖然一些抗焦慮藥的制劑中含有琥珀酸或其鹽或酯，但均是以無藥理活性的輔料成分出現。在使用中，并不作為抗焦慮藥物的主要成分。

發明內容
本發明的目的是提供一種療效好，且副作用小的抗焦慮新藥，它為琥珀酸提供了新的用途，使其作為制備抗焦慮作用藥物的主要成分。琥珀酸作為制備預防和治療抗焦慮藥物的應用。琥珀酸可為藥學上可接受的琥珀酸鹽、琥珀酸酯、琥珀酰鹵和琥珀酸酐。在上述琥珀酸中可加入各種藥用載體組成藥用組合物，琥珀酸及其藥學上可接受的琥珀酸鹽、琥珀酸酯、琥珀酰鹵和琥珀酸酐等或藥物組合物可通過口服，非腸道或局部途徑給藥，給藥劑型可以是片劑、膠囊、溶液、懸浮溶劑化物、注射液、滴注液等藥學上可接受的劑型。
本發明的優點是藥效較好，并且沒有已知的抗焦慮藥物所具有的鎮靜、疲勞、厭倦感和共濟失調等缺點，長期使用也無副作用，可用于任何哺乳動物，顯示出該化合物具有很好地開發應用前景。


圖1為琥珀酸對小鼠高架十字迷路的影響統計表。
圖2為琥珀酸對小鼠明暗穿箱實驗的影響統計表。
具體實施例方式下面的動物實驗證明了琥珀酸具有抗焦慮作用，但不意味著對本發明的任何限制。
1、小鼠高架十字迷路實驗實驗動物采用雄性昆明種小鼠，每籠5只，自由攝食和飲水。飼養于12小時一個循環的反向明暗轉換的環境中(上午7時關燈)至少10日。實驗時小鼠體重18-22克。
琥珀酸用蒸鎦水配制，以氫氧化鈉調pH至7.0，以灌胃方式給藥。
高架十字迷路裝置(Pharmaco Biochem Behav，1995，52(4)805)由有機玻璃制成，距地面45厘米，包括兩個30×5厘米的開臂和兩個30×5×15厘米的閉臂。迷路的底部均為黑色有機玻璃。閉臂除底部外均為透明有機玻璃，閉臂上部是敞開的。迷路中央有一個5×5厘米的開闊部，每種類型的兩臂呈相對位置。為有利于小鼠攀抓，開臂的周邊高出0.25厘米。實驗過程中采用紅燈照明(4×25W)。
所有實驗均于每日上午10時至下午2時進行。動物至少提前1小時移至實驗室。動物采用隨機分組，每組10只，各組實驗動物的測試呈正反交替順序進行。將小鼠置于十字迷路的開闊部，頭朝向開臂。觀察5分鐘內小鼠的活動情況。結果以進入開臂的次數占進入各臂總次數的百分比表示，也可以通過動物在開臂的停留時間與總測試時間(5分鐘)的百分比表示。每只小鼠測試后，迷路用濕海綿徹底清洗并擦干。迷路上方的攝像機與隔壁房間的監視器和錄像機相連。錄像帶由不知道給藥方案的熟練觀察者解讀。實驗結果以t檢驗統計處理。結果見附圖1，與溶媒組相比*P＜0.05。
小鼠高架十字迷路實驗是經典的焦慮模型。未給抗焦慮藥物的動物更愿意停留在閉臂而避開開臂。有效的抗焦慮作用會導致進入開臂的次數和在開臂的停留時間均增加。本實驗結果表明，琥珀酸有抗焦慮作用。灌胃12-48mg/kg體重的藥物的小鼠與僅給溶媒的小鼠相比在開臂的停留時間至少增加了63％。
動物進入開臂的次數的百分率也表明，灌胃給琥珀酸的小鼠進入開臂次數的百分比較僅灌胃溶媒的小鼠相比，至少增加了50％。
2、小鼠明暗穿箱實驗實驗動物采用雄性昆明種小鼠，飼養條件和琥珀酸的配制與實驗1相同。
實驗裝置(European Journal of Pharmacology 1992，21891)為一個上面敞開的箱子(45×27×27厘米)，內部分為明箱和暗箱兩部分，明箱占箱子的3/5，暗箱占2/5，由一個高出箱壁20厘米的隔板分開，隔板的底部開一個7.5×7.5厘米的方口。明箱內涂成白色，由一個60W的白熾燈泡照明，燈泡高出箱子17厘米。暗箱內部涂成黑色，上方17厘米置一個不通電的紅色燈泡。箱子底部劃上邊長9厘米的方格，實驗室以紅光照明。
所有實驗均于每日下午1點至5點進行，動物至少提前1小時移至實驗室，隨機分組，每組10只，各組小鼠的測試順序以正反交替順序進行。測試前1小時灌胃給藥。將小鼠放入明箱中央，背朝隔板，記錄5分鐘內小鼠明暗穿箱次數和總穿越格數。記錄系統同實驗1。錄像帶由不知道給藥方案的熟練觀察者解讀，結果以t檢驗統計處理。結果MQB附圖2，與溶媒組相比*P＜0.05。
一個藥物在不增加總的穿越格數的前提下增加明暗穿箱次數，則表明該藥有抗焦慮作用。琥珀酸12mg/kg體重劑量在不增加總的穿越格數的情況下，穿箱次數增加了72％，表明琥珀酸具有抗焦慮作用。
由于琥珀酸具有抗焦慮作用這種新用途，可以預期將會有一種對焦慮的快速、安全的療法。本發明克服了已知的抗焦慮藥具有諸如鎮靜、疲勞、厭倦感和共濟失調等缺點，顯示該化合物有開發應用前景。
權利要求
1.琥珀酸在制備抗焦慮作用藥物中的應用，其特征在于琥珀酸作為制備預防和治療抗焦慮藥物的應用。
2.根據權利要求1所述的琥珀酸在制備抗焦慮作用藥物中的應用，其特征在于琥珀酸可為藥學上可接受的琥珀酸鹽、琥珀酸酯、琥珀酰鹵和琥珀酸酐。
3.根據權利要求1所述的琥珀酸在制備抗焦慮作用藥物中的應用，其特征在于在上述琥珀酸中可加入各種藥用載體組成藥用組合物，琥珀酸及其藥學上可接受的琥珀酸鹽、琥珀酸酯、琥珀酰鹵和琥珀酸酐等或藥物組合物可通過口服，非腸道或局部途徑給藥，給藥劑型可以是片劑、膠囊、溶液、懸浮溶劑化物、注射液、滴注液等藥學上可接受的劑型。
全文摘要
本發明是琥珀酸在制備抗焦慮作用藥物中的應用,它具有療效好,無鎮靜、催眠、眩暈、興奮、惡心等副作用。琥珀酸作為制備預防和治療抗焦慮藥物的應用,琥珀酸可為藥學上可接受的琥珀酸鹽、酯、酰鹵和酸酐。在上述琥珀酸中可加入各種藥用載體組成藥用組合物,可通過口服,非腸道或局部途徑給藥,給藥劑型可以是片劑、膠囊、溶液、懸浮溶劑化物、注射液、滴注液等劑型。本發明為琥珀酸的應用提供了新的途徑。
文檔編號A61P25/00GK1369265SQ0210912
公開日2002年9月18日 申請日期2002年2月1日 優先權日2002年2月1日
發明者陳思維 申請人:沈陽藥科大學