本發(fā)明是關(guān)于將環(huán)化-鳥嘌呤核苷酸-腺嘌呤核苷酸（cGAMP）用于制備治療顱腦創(chuàng)傷及其后遺癥的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：顱腦外傷已成為發(fā)達(dá)國家青少年傷病致死的首位病因，隨著國民經(jīng)濟(jì)和交通等發(fā)展，我國顱腦傷發(fā)生率和因顱腦傷致死殘的傷員也逐年增加。2007年衛(wèi)生部發(fā)布的《中國傷害預(yù)防報(bào)告》顯示：我國每年約2億人次受到各種傷害，死亡7O多萬人，占死亡總?cè)藬?shù)的9％左右，成為第5位死亡原因。特別是創(chuàng)傷性腦損傷(traumaticbraininjury，TBI)發(fā)生率逐年上升，且種類更為復(fù)雜，傷情更加嚴(yán)重，治療更加困難。《中國顱腦創(chuàng)傷病人腦保護(hù)藥物治療指南》（中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)外科醫(yī)師分會）為了指導(dǎo)我國神經(jīng)外科醫(yī)生正確使用腦保護(hù)藥物治療顱腦創(chuàng)傷病人，提出激素、鈣離子拮抗劑、白蛋白、鎂離子、谷氨酸拮抗劑、自由基清除劑、緩激肽拮抗劑、線粒體保護(hù)劑、神經(jīng)生長因子等治療藥物。藥物治療的專家提出指導(dǎo)意見：1、超大劑量激素、鎂制劑和超大劑量白蛋白存在增加急性顱腦創(chuàng)傷病人死亡率的風(fēng)險(xiǎn)，強(qiáng)烈不推薦使用。2、多種肽類腦神經(jīng)營養(yǎng)藥物在治療顱腦創(chuàng)傷病人療效方面，缺乏臨床醫(yī)學(xué)證據(jù)，建議慎用。3、鈣拮抗劑（尼莫地平）、谷氨酸拮抗劑、自由基清除劑、緩激肽拮抗劑和線粒體功能保護(hù)劑治療急性顱腦創(chuàng)傷病人無效，不推薦使用。臨床上，顱腦創(chuàng)傷急性期治療尚缺乏安全有效的藥物，對顱腦創(chuàng)傷后遺癥也缺少針對的藥物，因此研發(fā)高效低毒的治療顱腦創(chuàng)傷及其后遺癥的藥物具有重要意義。cyclicGMP-AMP(cGAMP)是研究人員發(fā)現(xiàn)哺乳動物細(xì)胞的胞質(zhì)提取物在有DNA存在的時(shí)候，能體外催化ATP和GTP形成cGMP-AMP,而有RNA存在時(shí)則不能。cGAMP結(jié)合干擾素基因激活蛋白(stimulatoroflFNgenes，STING)，使轉(zhuǎn)錄因子IRF3激活并產(chǎn)生β干擾素。研究人員指出，cGAMP是多細(xì)胞動物中第一種環(huán)二核苷酸，能充當(dāng)內(nèi)源第二信使，在應(yīng)對胞質(zhì)DNA時(shí)誘導(dǎo)干擾素的產(chǎn)生。目前，對第二信使cGAMP作用和功能的理解還非常有限。我們研究發(fā)現(xiàn)，cGAMP對顱腦創(chuàng)傷及其后遺癥具有改善作用，并在實(shí)施例中公布了部分實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和分析結(jié)果。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是公開cGAMP的一種新用途，即是明確CGAMP在治療顱腦創(chuàng)傷及后遺癥應(yīng)用方面的活性，進(jìn)而將其用于制備治療顱腦創(chuàng)傷及其后遺癥產(chǎn)品。為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：（一）cGAMP活性申請人在篩選治療腦創(chuàng)傷的藥物過程中，發(fā)現(xiàn)cGAMP具有顯著的保護(hù)作用。1、對落重法致小鼠閉合性顱腦損傷后腦水腫的影響本發(fā)明通過20g砝碼從60cm高處自由墜落砸小鼠大腦制備小鼠閉合性顱腦損傷模型，腦損傷后0.5h和12h尾靜脈注射給藥，腦損傷后24h測定腦組織含水量。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)cGAMP（10mg/kg，20mg/kg）2個(gè)劑量組能夠顯著減輕顱腦創(chuàng)傷后的腦組織含水量，表明其具有減輕顱腦創(chuàng)傷急性期腦水腫作用，可作為顱腦創(chuàng)傷的治療藥物。2．對液壓儀沖擊致大鼠顱腦損傷后腦水腫的影響本發(fā)明通過液壓儀沖擊制備大鼠顱腦損傷模型，腦損傷后0.5h和12h尾靜脈注射給藥，腦損傷后24h測定腦組織含水量。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)cGAMP（5mg/kg，10mg/kg）2個(gè)劑量組能夠顯著減輕顱腦創(chuàng)傷后的腦組織含水量，表明其具有減輕顱腦創(chuàng)傷急性期腦水腫作用，可作為顱腦創(chuàng)傷的治療藥物。3．對液壓儀沖擊致大鼠顱腦損傷后認(rèn)知功能的影響本發(fā)明通過液壓儀沖擊制備大鼠顱腦損傷模型，腦損傷后21d通過Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)測定大鼠認(rèn)知功能。腦損傷后24h開始給藥，腹腔注射，每天一次，連續(xù)給藥21d。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)cGAMP（5mg/kg，10mg/kg）2個(gè)劑量組能夠顯著縮短顱腦創(chuàng)傷大鼠的逃避潛伏期，表明其具有改善顱腦創(chuàng)傷后大鼠認(rèn)知功能的作用，可作為防治顱腦創(chuàng)傷后癡呆的藥物。（二）cGAMP的藥物劑型和給藥途徑本發(fā)明所述的cGAMP制備的用于預(yù)防、診斷、檢測、保護(hù)、治療和研究腦損傷及其后遺癥的產(chǎn)品，其中按照飲料、食品
技術(shù)領(lǐng)域：
的要求制備的產(chǎn)品能夠用于預(yù)防、保護(hù)和治療腦損傷及其后遺癥；按照醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
的要求制備的產(chǎn)品能夠用于患者的治療或保健，既能夠單獨(dú)直接用于制備治療或保健的藥物，也能夠與許多化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行混合或組合，直接或間接用于制備治療或保健的藥物。這里所述的化學(xué)物質(zhì)與本節(jié)上文中所述的相同。在本發(fā)明中，所需物料包括本發(fā)明的原料、上述配套使用的化學(xué)物質(zhì)等，均應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況和需要，采用食品級或藥用級的物料。在具體使用方面，本發(fā)明所述的cGAMP能夠單獨(dú)使用，還能夠與其他許多化學(xué)物質(zhì)一起使用。無論這些化學(xué)物質(zhì)是否具有生物活性或具有治療疾病的功能，包括輔助功能如協(xié)同放大作用、拮抗或緩解cGAMP的副作用等，這些化學(xué)物質(zhì)是包括醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體、食品、天然產(chǎn)物、化學(xué)合成藥物或人類用藥等中的一種或多種；優(yōu)選包括醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體或者食品等中的一種或多種；進(jìn)一步優(yōu)選醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體。本文使用的“醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體”包括任何和所有的生理適用的溶劑、分散介質(zhì)、胞衣、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑或吸收延遲劑等中的一種或多種。醫(yī)藥學(xué)上可接受載體的例子包括一種或多種的水、鹽水、磷酸緩沖鹽水、葡萄糖、甘油或乙醇等及其組合物中的一種或多種。在許多情況下，在該組合物中最好包括等滲劑，例如，糖、諸如甘露醇、山梨醇、山梨醇的多元醇或氯化鈉等中的一種或多種。醫(yī)藥學(xué)上可接受載體還可以包含少量的輔助物質(zhì)，例如潤濕劑或乳化劑、防腐劑或緩沖液等中的一種或多種，它們增強(qiáng)了cGAMP的有效期或效力。從具體的分類上看，所說的醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體是指醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的藥物載體，包括賦形劑，如淀粉或水等中的一種或多種；潤滑劑，如甘油或硬脂酸鎂等中的一種或多種；崩解劑，如微晶纖維素等；填充劑，如淀粉或乳糖等中的一種或多種；粘接劑，如預(yù)膠化淀粉、糊精、纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮等中的一種或多種；滲透壓調(diào)節(jié)劑，如葡萄糖、蔗糖、山梨醇或甘露醇等中的一種或多種；稀釋劑，如水等；崩解劑，如瓊脂、碳酸鈣或碳酸氫鈉等中的一種或多種；吸收促進(jìn)劑，如季銨化合物等；表面活性劑，如十六烷醇等；吸附載體，如高嶺土或皂粘土等中的一種或多種；潤滑劑，如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂或聚乙二醇等中的一種或多種；另外，還可以在組合物中加入其它輔劑，如香味劑或甜味劑等中的一種或多種。本發(fā)明所述的CGAMP，可以用本領(lǐng)域已知的各種方法給藥，盡管在許多治療用途中推薦的給藥途徑/給藥方式是注射給藥，噴霧劑或口服給藥。但是，技術(shù)人員會理解給藥途徑/給藥方式隨所需的結(jié)果而變化。在某些具體實(shí)施中，該活性化合物可以與保護(hù)該化合物免于快速釋放的載體一同制備例如控釋制劑，包括移植物傳遞系統(tǒng)、透皮貼傳遞系統(tǒng)或微囊傳遞系統(tǒng)等中的一種或多種。此外，還可以使用生物可降解的、生物相容性聚合物，例如乙烯乙酸乙酯、聚酐、聚羥基乙酸、膠原蛋白、聚正酯或聚乳酸等中的一種或多種。制備這種制劑的許多方法均已申請專利或一般為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知。本發(fā)明所述的cGAMP用于治療顱腦創(chuàng)傷后急性期腦損傷，通常是通過靜脈，肌肉等注射給藥，包括靜脈注射，靜脈滴注，靜脈推注，肌肉注射等方式，因此制成液體制劑如水劑、油懸浮劑或其它可注射制劑中的一種或多種，如粉針劑；用于腸胃外給藥時(shí)，可將其制成注射用的溶液劑、水劑或油性懸浮劑等中的一種或多種。cGAMP的藥物組合物一般必須無菌且在生產(chǎn)儲存條件下穩(wěn)定。可以將該組合物配制成溶液、微乳液、分散液、脂質(zhì)體或其它適合于高藥物濃度的有序結(jié)構(gòu)。通過將所需量的該CGAMP與所需上述成分的一種或組合一起加入適當(dāng)?shù)娜軇┲胁⒔又M(jìn)行除菌過濾制備無菌注射液。一般而言，通過將該cGAMP加入含有基本分散介質(zhì)和所需的上述其它成分的無菌溶媒中制備分散液。在用于制備無菌注射液的無菌粉劑的情況下，推薦的制備方法是真空干燥和冷凍干燥劑。例如，通過諸如卵磷脂的包衣、在分散液的情況下通過保持所需顆粒大小和通過使用表面活性劑，可以保持溶液的適當(dāng)流動性。通過在該組合物中包括延遲吸收的藥劑（例如單硬脂酸鹽或明膠）可以達(dá)到注射組合物的延長吸收。本發(fā)明所述的cGAMP用于防治顱腦創(chuàng)傷后遺癥如癡呆，通常通過口服、鼻吸入、直腸或腸胃外給藥等中的一種或多種方式，施用于需要這種治療的患者。用于口服時(shí)，可將其制成常規(guī)的固體制劑如片劑、粉劑、粒劑或膠囊等中的一種或多種。在實(shí)施時(shí)，本發(fā)明cGAMP可以與惰性稀釋劑或可同化的食用載體一同口服。該cGAMP（和共它成分，如果需要）亦可以包于硬或軟殼明膠膠囊、壓制成片劑或直接加入受治療者的膳食中。關(guān)于口服治療給藥，可以將所述cGAMP與賦形劑一起加入并以可食片劑、頰含片劑、錠劑、膠囊、懸液、糖漿或糯米紙囊劑等等中的一種或多種形式使用。為了以非腸道給藥之外給予本發(fā)明cGAMP，可能需要用防止其失活的材料對該cGAMP包衣或與該cGAMP一同給予。亦可以將補(bǔ)充的活性化合物加入該組合物中。在具體實(shí)施時(shí)，將本發(fā)明cGAMP與一種或多種可以用于治療疾病的其它治療藥物共配制和/或共給予。這種聯(lián)合使用，可以優(yōu)越地利用較低劑量的該給予的治療藥物，因此避免可能的毒性或與各種單一療法相關(guān)的并發(fā)癥。以上藥物或藥物組合物可以各種途徑使用，在所述的使用形式中，優(yōu)選的形式是口服制劑（如片劑、包衣片劑、膠囊、溶液或混懸液等中的一種或多種）、非腸道給予劑型（如注射劑、軟膏或貼劑等中的一種或多種）等中的一種或多種，進(jìn)一步優(yōu)選片劑、膠囊或注射劑等中的一種或多種，特別優(yōu)選片劑或注射劑中的一種。綜上所述，本發(fā)明cGAMP或其組合物可用于預(yù)防、診斷、檢測、保護(hù)、治療和研究腦損傷及其直接相關(guān)疾病的產(chǎn)品，優(yōu)選藥物和食品，進(jìn)一步優(yōu)選藥物。本發(fā)明的cGAMP具有安全低毒，藥理作用較強(qiáng)的特點(diǎn)，可用于制備預(yù)防、診斷、檢測、保護(hù)、治療和研究顱腦創(chuàng)傷及其后遺癥的產(chǎn)品。通過實(shí)施例的方式進(jìn)一步說明本發(fā)明，并不因此將本發(fā)明限制內(nèi)在所述的實(shí)施例范圍之中。具體實(shí)施方式實(shí)施例1：cGAMP的制備方法cGAMP（環(huán)化-鳥嘌呤核苷酸-腺嘌呤核苷酸）按文獻(xiàn)方法在結(jié)合DNA后的活化條件下，由環(huán)化二核苷酸合成酶（cGAS）催化合成，純度在98％以上。（PingweiLi，etal.,Immunity,2013,39(6),1019-1031.）實(shí)施例2：cGAMP在預(yù)防、診斷、保護(hù)和治療顱腦創(chuàng)傷疾病方面的試驗(yàn)1、動物健康雄性ICR小鼠，體重18～20g;SD大鼠，體重220-250g。購于上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動物有限責(zé)任公司，質(zhì)量合格證號（動物合格證號：SCXK（滬）2007-0005）。飼養(yǎng)于清潔級動物房。2、方法①對落重法致小鼠顱腦損傷的影響20g砝碼從60cm高處自由墜落砸小鼠大腦，造成小鼠顱腦損傷模型。損傷后0.5h和12h尾靜脈注射各給藥1次，給藥體積為20ml/kg。cGAMP組2組劑量分別為10、20mg/kg,陽性對照組給予單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉鹽40mg/kg，模型組和正常對照組給予同等體積生理鹽水。腦損傷24h存活小鼠用3％水合氯醛生理鹽水溶液（10ml/kg小鼠體重）麻醉后取大腦。測定腦含水量：取腦組織稱濕重后，置于160℃電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱中24h烤干至恒重，稱干重，按公式計(jì)算腦組織含水量（含水量=（濕重-干重）/濕重×100）。②對液壓儀沖擊致大鼠顱腦損傷后腦含水量的影響方法：采用液壓沖擊法建立大鼠顱腦損傷模型。以10%水合氯醛生理鹽水溶液（0.3ml/100g)腹腔注射將大鼠麻醉后，固定于立體定位儀上，于中線切開頭皮，剝離骨膜，在前囟與人字縫尖中點(diǎn)偏左4mm處將顱骨鉆孔，暴露硬腦膜，用牙科鉆開一直徑約4.8mm的骨窗，且保持硬腦膜完整，埋置打擊管，聚羧酸鋅水門汀將打擊管固定后，連接液壓打擊儀，實(shí)施液壓打擊致傷，致傷能量為（174.01±9.09）kpa，致大鼠中度顱腦損傷。假手術(shù)組僅埋置打擊管不實(shí)施打擊，其他各組大鼠均實(shí)施打擊。造模后0.5h和12h尾靜脈注射各給藥1次（1ml/100g大鼠體重）。cGAMP組2組劑量分別為5、10mg/kg,陽性對照組給予單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉鹽20mg/kg，模型組和假手術(shù)組給予同等體積生理鹽水。腦損傷24h存活大鼠用10%水合氯醛（3ml/kg）麻醉各組大鼠后取大腦，測定含水量：取腦組織稱濕重后，置于160℃電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱中烤干至恒重，稱干重，按公式計(jì)算腦組織含水量（含水量=（濕重-干重）/濕重×100）。③對液壓儀沖擊致大鼠顱腦損傷后認(rèn)知功能的影響采用液壓沖擊法建立大鼠顱腦損傷模型，Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)測定大鼠的認(rèn)知功能。以10%水合氯醛生理鹽水溶液（0.3ml/100g)腹腔注射將大鼠麻醉后，固定于立體定位儀上，于中線切開頭皮，剝離骨膜，在前囟與人字縫尖中點(diǎn)偏左4mm處將顱骨鉆孔，暴露硬腦膜，用牙科鉆開一直徑約4.8mm的骨窗，且保持硬腦膜完整，埋置打擊管，聚羧酸鋅水門汀將打擊管固定后，連接液壓打擊儀，實(shí)施液壓打擊致傷，致傷能量為（174.01±9.09）kpa，致大鼠中度顱腦損傷。假手術(shù)組僅埋置打擊管不實(shí)施打擊，其他各組大鼠均實(shí)施打擊。造模后24h后腹腔注射給藥（1ml/100g大鼠體重），每天一次，連續(xù)給藥30d。cGAMP組2組劑量分別為5、10mg/kg,模型組和假手術(shù)組給予同等體積生理鹽水。Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)測定腦損傷后21d存活大鼠的逃避潛伏期。。大鼠腦缺血再灌注第25至30d進(jìn)行大鼠Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)。Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)水迷宮由一黑色正圓形水槽（d=160cm）組成，水槽中有一圓形平臺（d=12cm），可供大鼠站立。實(shí)驗(yàn)前，水槽中灌水，水深沒過平臺2cm，水溫24±1℃。在訓(xùn)練的第一天將大鼠置于平臺上10s，使其了解此安全區(qū)域的存在。在定位航行實(shí)驗(yàn)中，將大鼠頭朝水槽按順序依次從4個(gè)象限放入水中，計(jì)時(shí)3min，大鼠找到平臺并在其上停留10s后，計(jì)時(shí)自動停止，在3min內(nèi)未找到平臺的，將其引至平臺，放置10s，引導(dǎo)其學(xué)習(xí)記憶。記錄第五天大鼠從入水到爬上平臺的時(shí)間為大鼠逃避潛伏期。3、統(tǒng)計(jì)分析：實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以_x±SD表示，用SPSS10.0軟件采用方差分析，進(jìn)行差異的顯著性檢驗(yàn)。4、實(shí)驗(yàn)結(jié)果：①對落重法致小鼠顱腦損傷的影響與假手術(shù)組相比，模型組小鼠腦含水量顯著增加(P<0.01)，表明顱腦損傷后小鼠出現(xiàn)腦水腫；與模型組比較，cGAMP低劑量組和高劑量組和陽性對照單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂組均能顯著降低腦組織含水量(P＜0.05,P<0.01)，表明cGAMP具有改善顱腦損傷腦水腫作用，提示其可作為顱腦創(chuàng)傷急性期的治療藥物。具體見表1。②對液壓儀沖擊致大鼠顱腦損傷后腦含水量的影響與假手術(shù)組相比，模型組大鼠腦含水量顯著增加(P<0.01)，表明顱腦損傷后大鼠出現(xiàn)腦水腫；與模型組比較，cGAMP低劑量組和高劑量組和陽性對照單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂組均能顯著降低顱腦創(chuàng)傷24h后腦含水量(P＜0.05,P<0.01)，表明cGAMP具有改善顱腦損傷腦水腫作用，提示其可作為顱腦創(chuàng)傷急性期的治療藥物。結(jié)果見表2。③對液壓儀沖擊致大鼠顱腦損傷后認(rèn)知功能的影響在Morris水迷宮進(jìn)行的定位航行實(shí)驗(yàn)中，與假手術(shù)組相比，模型組大鼠的逃避潛伏期明顯延長（P<0.01），表明大鼠顱腦創(chuàng)傷后認(rèn)知功能降低；cGAMP低劑量組和高劑量組均能明顯縮短逃避潛伏期，與模型組比較有顯著性差異(P＜0.05,P＜0.01)，表明cGAMP具有改善顱腦創(chuàng)傷大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力的作用，顯示其具有防治顱腦創(chuàng)傷后癡呆的作用。詳細(xì)數(shù)據(jù)見表3。表1小鼠顱腦創(chuàng)傷24h后腦組織含水量（n=10，_x±SD）組別劑量（mg/kg）腦含水量(%)假手術(shù)組-70.1±0.5模型組-73.1±0.4##cGAMP低劑量組1071.6±0.6*，#cGAMP高劑量組2070.7±0.7**，#神經(jīng)節(jié)苷脂組4071.4±0.6*，#*P<0.05，**P<0.01與模型組比較；#P<0.05，##P<0.01與假手術(shù)組比較表2大鼠顱腦創(chuàng)傷24h后腦組織含水量（n=10，_x±SD）組別劑量（mg/kg）腦含水量(%)假手術(shù)組-73.2±1.4模型組-78.3±1.2##cGAMP低劑量組576.7±1.3*，##cGAMP高劑量組1075.4±0.9**，#神經(jīng)節(jié)苷脂組2076.2±1.1**，#*P<0.05，**P<0.01與模型組比較；#P<0.05，##P<0.01與假手術(shù)組比較表3大鼠顱腦創(chuàng)傷后Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)測定逃避潛伏期（n=10，_x±SD）組別劑量（mg/kg）逃避潛伏期(秒)假手術(shù)組-15.2±7.3模型組-61.4±16.5##cGAMP低劑量組542.7±12.6*，##cGAMP高劑量組1033.6±13.8**，##神經(jīng)節(jié)苷脂組2040.2±14.1*，##*P<0.05，**P<0.01與模型組比較；#P<0.05，##P<0.01與假手術(shù)組比較二、cGAMP在制備治療顱腦創(chuàng)傷及后遺癥產(chǎn)品方面的劑型實(shí)施例1cGAMP注射劑的制備取cGAMP10g，加入新鮮注射用水配成10000ml，加熱至40℃，加入活性炭5g，充分?jǐn)嚢瑁{(diào)節(jié)pH5.5-7.5，經(jīng)砂芯減壓過濾，微孔濾膜精濾。半成品檢查合格后灌封，滅菌，即得。每支注射劑（2ml）含cGAMP20mg。實(shí)施例2cGAMP片劑的制備取cGAMP30g、淀粉6g、乳糖8g,粉碎過80目篩，混勻。加入適量50%乙醇拌勻，制成顆粒，60℃以下干燥，整粒，加入適量硬脂酸鎂混勻，壓片。可制成1000片（每片含30mgcGAMP）的片劑。實(shí)施例3cGAMP膠囊的制備取處方量cGAMP30g，粉碎過80目篩，加入處方量的淀粉14g、微粉硅膠1g中，混勻，直接裝入膠囊，可制成1000粒。每粒含30mgcGAMP。當(dāng)前第1頁1 2 3