本發明涉及一種陰道環，具體來說，本發明涉及使非核苷類逆轉錄酶抑制劑釋出增加的陰道環及其制備方法。
背景技術：
：逆轉錄酶是涉及艾滋病藥物研究的選擇性的靶點，逆轉錄酶抑制劑主要分為核苷類(NRTIs)和非核苷類(NNRTIs)兩大類。核苷類逆轉錄酶抑制劑是最先問世、開發品種較多的一類藥物，臨床證實對HIV復制具有很強的抑制作用，核苷類逆轉錄酶抑制劑(NRTIs)，是合成HIV的DNA逆轉錄酶底物脫氧核苷酸的類似物，在體內轉化成活性的三磷酸核苷衍生物，與天然的三磷酸脫氧核苷競爭性與HIV逆轉錄酶(RT)結合，抑制RT的作用，阻礙前病毒的合成。非核苷類逆轉錄酶抑制劑與核苷類化合物不同，其循環部分為開鏈結構，因為缺少5’-位羥基，不能進行磷?；?，不參與DNA合成，它們和逆轉錄酶相互作用的機制不同于HIV-1NRTIs，而是通過與HIV-1RT的非底物結合部位結合間接影響非底物結合部位的構型，產生抑制活性。N1-(4’-氰基苯基)-5-(4”-丙烯氰基-2”,6”-二甲基苯酚基)-4-(N-甲基甲酰胺基)-1,2-苯二胺(簡稱：化合物108-13)具有下式結構：它是一種具有特異性憎水結構的非核苷類逆轉錄酶抑制劑藥物，在水中的溶解度僅有10個ppm，而達到的治療劑量是250-350μg/天。陰道環以硅橡膠為載體，制成環狀物，成為放置在陰道內的緩釋給藥系統，可由使用者自行放置和取出，一般都以避孕為主。但由于其使用簡單，可留置時間長，并具有緩釋的作用，現有技術中也有利用其緩釋特性制成特定的緩釋給藥系統。對于難溶性藥物，特別是需要大劑量下才產生活性的難溶性藥物，簡單地將其放入硅橡膠控釋管內，其中的藥物難以直接透過硅橡膠管的管壁釋放藥物。因此，需要加入特選的親水親脂的載體，同時，所選擇的親水親脂的載體不能影響藥物穩定，不能改變藥物的基本性能，不能影響硅橡膠控釋管的固化，卻能增加藥物的溶解度并促進藥物透過硅橡膠這種具有特殊性質的控釋管壁。目前，尚未發現合適的載體解決現有技術中存在的上述問題。本
技術領域：
迫切需要含有非核苷類逆轉錄酶抑制劑的陰道環，以達到精確控制藥物釋放的目的。技術實現要素：本發明的一個目的是提供能精確控釋非核苷類逆轉錄酶抑制劑的陰道環。本發明的另一個目的是提供所述陰道環的制備方法。本發明的目的是通過下列構思來實現的：一種陰道環，包含N1-(4’-氰基苯基)-5-(4”-丙烯氰基-2”,6”-二甲基苯酚基)-4-(N-甲基甲酰胺基)-1,2-苯二胺、羥丙基倍他環糊精和十二烷基硫酸鈉，其中，硅橡膠：N1-(4’-氰基苯基)-5-(4”-丙烯氰基-2”,6”-二甲基苯酚基)-4-(N-甲基甲酰胺基)-1,2-苯二胺：十二烷基硫酸鈉的重量比為30-80:1-5：3-8：8-15。在一個實施方案中，硅橡膠：N1-(4’-氰基苯基)-5-(4”-丙烯氰基-2”,6”-二甲基苯酚基)-4-(N-甲基甲酰胺基)-1,2-苯二胺：羥丙基倍他環糊精：十二烷基硫酸鈉的最好的重量比為220:3:15:35。在另一個實施方案中，硅橡膠：N1-(4’-氰基苯基)-5-(4”-丙烯氰基-2”,6”-二甲基苯酚基)-4-(N-甲基甲酰胺基)-1,2-苯二胺：羥丙基倍他環糊精：十二烷基硫酸鈉的最好的重量比為240:4:8:20。在再一個實施方案中，硅橡膠：N1-(4’-氰基苯基)-5-(4”-丙烯氰基-2”,6”-二甲基苯酚基)-4-(N-甲基甲酰胺基)-1,2-苯二胺：羥丙基倍他環糊精：十二烷基硫酸鈉的最好的重量比為230:3.5:20:25。優選的是，N1-(4’-氰基苯基)-5-(4”-丙烯氰基-2”,6”-二甲基苯酚基)-4-(N- 甲基甲酰胺基)-1,2-苯二胺、羥丙基倍他環糊精和十二烷基硫酸鈉首先形成分子包合體，再與硅橡膠混合成型。在更佳的技術方案中，N1-(4’-氰基苯基)-5-(4”-丙烯氰基-2”,6”-二甲基苯酚基)-4-(N-甲基甲酰胺基)-1,2-苯二胺首先用羥丙基倍他環糊精包合，接著再用十二烷基硫酸鈉包合形成分子包合體，最后，所述分子包合體與硅橡膠混合成型。本發明也提供了一種陰道環的制備方法，包括下列步驟；(1)使N1-(4’-氰基苯基)-5-(4”-丙烯氰基-2”,6”-二甲基苯酚基)-4-(N-甲基甲酰胺基)-1,2-苯二胺與羥丙基倍他環糊精以1-5：3-8的重量比研磨混合，形成包合體；(2)向步驟(1)得到的包合體中加入十二烷基硫酸鈉進行研磨混合，所述N1-(4’-氰基苯基)-5-(4”-丙烯氰基-2”,6”-二甲基苯酚基)-4-(N-甲基甲酰胺基)-1,2-苯二胺：十二烷基硫酸鈉的重量比為1-5：3-8：8-15；(4)向步驟(2)得到的混合物中加入硅橡膠，進行混煉，并擠出成型，得到本發明的陰道環，其中，硅橡膠：N1-(4’-氰基苯基)-5-(4”-丙烯氰基-2”,6”-二甲基苯酚基)-4-(N-甲基甲酰胺基)-1,2-苯二胺：十二烷基硫酸鈉的重量比為30-80:1-5：3-8：8-15。優選的是，步驟(4)中的擠出成型包括在擠出機中形成柱狀體，嵌入在模具中進行熱壓硫化成型。附圖說明圖1是按照本發明實施例1制備的六個陰道環的體外釋放曲線。具體實施方式本發明下面結合具體實施例作進一步詳細的闡述，下文涉及的“108-13”為N1-(4’-氰基苯基)-5-(4”-丙烯氰基-2”,6”-二甲基苯酚基)-4-(N-甲基甲酰胺基)-1,2-苯二胺，羥丙基倍他環糊精購自西安德立生物化工有限公司，研磨在德國進口的Retsch-Rm200臼式研磨儀中進行。實施例1(1)采用德國進口的Retsch-Rm200臼式研磨儀對“108-13”30mg與羥丙基倍他環糊精150mg進行研磨混合。在臼式研磨儀中研磨20分鐘(研磨間隙≤0.3mm)，將藥物分子完全嵌合在羥丙基倍他環糊精的分子中形成一種新的包合體。(2)向上述“108-13和羥丙基倍他環糊精形成的包合體中加入350mg十二烷基硫酸鈉，繼續采用德國進口的Retsch-Rm200臼式研磨儀，在臼式研磨儀中繼續研磨20分鐘(研磨間隙≤0.3mm)，將藥物分子和羥丙基倍他環糊精結合體外又包合一層新的助溶物質。(3)將上述藥物、羥丙基倍他環糊精、十二烷基硫酸鈉三者結合形成的分子包合體，和2.2g的硅橡膠混煉在一起，在擠出機中形成柱狀體，嵌入在模具中進行熱壓硫化成型，即得。實施例2(1)將“108-13”40mg與羥丙基倍他環糊精80mg，采用德國進口的Retsch-Rm200臼式研磨儀，在臼式研磨儀中研磨20分鐘(研磨間隙≤0.3mm)，將藥物分子完全嵌合在羥丙基倍他環糊精的分子中形成一種新的包合體。(2)向上述“108-13和羥丙基倍他環糊精形成的包合體中加入200mg十二烷基硫酸鈉，繼續采用德國進口的Retsch-Rm200臼式研磨儀，在臼式研磨儀中繼續研磨20分鐘(研磨間隙≤0.3mm)，將藥物分子和羥丙基倍他環糊精結合體外又包合一層新的助溶物質。(3)將上述藥物、羥丙基倍他環糊精、十二烷基硫酸鈉三者結合形成的分子包合體，和2.4g的硅橡膠混煉在一起，在擠出機中形成柱狀體，嵌入在模具中進行熱壓硫化成型，即得。實施例3(1)采用德國進口的Retsch-Rm200臼式研磨儀對將“108-13”35mg與羥丙基倍他環糊精200mg進行研磨混合。在臼式研磨儀中研磨20分鐘(研磨間隙≤0.3mm)，將藥物分子完全嵌合在羥丙基倍他環糊精的分子中形成一種新 的包合體。(2)向上述“108-13和羥丙基倍他環糊精形成的包合體中加入250mg十二烷基硫酸鈉，繼續采用德國進口的Retsch-Rm200臼式研磨儀，在臼式研磨儀中繼續研磨20分鐘(研磨間隙≤0.3mm)，將藥物分子和羥丙基倍他環糊精結合體外又包合一層新的助溶物質。(3)將上述藥物、羥丙基倍他環糊精、十二烷基硫酸鈉三者結合形成的分子包合體，和2.3g的硅橡膠混煉在一起，在擠出機中形成柱狀體，嵌入在模具中進行熱壓硫化成型，即得。體外釋放試驗：將試驗品置于ZRS-8G智能溶出試驗儀，精密加入1000ml超純水，37±0.5℃的恒溫水浴，轉速60次/分鐘每24小時取出0.5ml釋放液同時加1ml乙腈在進樣瓶中搖勻，測定釋放量并更換介質溶液，平行做6個環。試驗色譜條件為色譜柱：C18，VP-ODS，3μm，4.6×250mm流動相：乙腈：水＝60：40流速：0.4ml/分鐘檢測波長：220nm對照試驗1：采用德國進口的Retsch-Rm200臼式研磨儀對“108-13”35mg與350mg十二烷基硫酸鈉進行研磨混合形成包合體。將所述包合體和2.2g的硅橡膠混煉在一起，在擠出機中形成柱狀體，嵌入在模具中進行熱壓硫化成型，得到對照試驗品1。按照上述體外釋放試驗步驟對該對照試驗品進行體外釋放試驗，結果如下表1所示：表1：六個對照試驗品1的體外釋放量(微克)天123456129.136.2231.2431.3532.6730.65232.2436.1832.3338.9331.4734.59328.1033.7930.1234.5730.1933.28423.4522.3620.8521.4423.6522.29524.7625.0225.8529.0824.3623.88623.1124.7222.5725.0322.8525.16724.6124.2025.0426.8224.7725.21826.5721.3528.6126.2023.7124.66923.7121.1023.7524.9523.3722.881020.4822.3924.6521.4522.2323.151121.0619.9324.2918.5919.8621.491223.0821.0720.9923.1420.1519.871324.9721.6622.3521.6119.9920.46結論：“108-13”與十二烷基硫酸鈉包合，雖然溶出釋藥量有了明顯的提高，但與治療劑量相比還是相差很遠。對照試驗2：采用德國進口的Retsch-Rm200臼式研磨儀對“108-13”35mg與150mg羥丙基倍他環糊精進行研磨混合形成包合體。將所述包合體和2.2g的硅橡膠混煉在一起，在擠出機中形成柱狀體，嵌入在模具中進行熱壓硫化成型，得到對照試驗品2。按照上述體外釋放試驗步驟對該對照試驗品進行體外釋放試驗，結果如下表2所示：表2：六個對照試驗品2的體外釋放量(微克)天1234561136.52124.18135.25123.14156.77142.542214.02211.94230.12232.45247.11243.203146.18169.29156.66148.88174.25152.034136.52139.30123.14138.45152.03142.545115.78128.66116.77131.25134.65127.14695.1995.8894.8696.7197.84112.69785.8188.5294.7783.5589.1890.20884.4383.7281.8479.6676.7679.48977.7273.4568.8970.1069.5872.441063.5567.6366.6570.1165.6968.231150.9758.9567.6357.1266.4863.451260.6865.3467.7666.1459.8860.111363.1364.6663.1258.7966.5759.151459.9966.5365.3465.1672.3168.22結論：“108-13”與羥丙基環糊精包合，雖然溶出釋藥量有了明顯的提高，但與治療劑量相比還是相差很遠。陰道環體外釋放試驗1：取實施例1的陰道環，按照上述體外釋放試驗步驟對該試驗品進行體外釋放試驗，結果如下表3所示，也可參見圖1。表3：六個實施例1產品的體外釋放量(微克)天1234561175.15189.34193.56178.62188.78169.142308.28308.44327.16292.15317.08299.593313.25318.63311.11304.55289.60310.194306.18346.25309.10307.59299.87328.515297.24305.96301.82305.66312.85284.466298.31303.57314.21295.56295.74288.347284.45293.12287.09279.65306.22287.458283.41269.75248.66315.21285.25283.779268.29234.56267.75255.26271.15269.5810287.58268.54273.22245.81272.29258.6411276.65269.34248.99303.14266.61272.4312276.66245.55253.94277.48259.19267.4613237.89261.11257.59268.35244.20256.1414256.69247.19258.58264.56223.52275.14結論：與藥物、羥丙基倍他環糊精或藥物、十二烷基硫酸鈉兩兩結合的包合體相比，將藥物、羥丙基倍他環糊精、十二烷基硫酸鈉三者結合形成的分子包合體，溶出釋藥量有了明顯的提高，與治療劑量和設計的釋藥量是相吻合的。陰道環體外釋放試驗2：取實施例2的陰道環，按照上述體外釋放試驗步驟對該試驗品進行體外釋放試驗，結果如下表4所示。表4：四個實施例2產品的體外釋放量(微克)天12341136.52152.49123.14142.542270.79306.07347.59328.743251.02288.98292.33297.114214.02211.94234.62245.65186.17197.24243.72243.206144.47139.3174.84184.657108.08169.68138.45152.038115.7888.52137.19140.66975.5359.2495.8894.861085.8167.89108.22100.931195.1977.72112.84100.9312136.52152.49123.14142.5413270.79306.07347.59328.7414251.02288.98292.33297.11陰道環體外釋放試驗3：取實施例3的陰道環，按照上述體外釋放試驗步驟對該試驗品進行體外釋放試驗，結果如下表5所示。表5：四個實施例3產品的體外釋放量(微克)天1234192.82110.82178.18145.962338.58244.86501.18394.973341.25415.27410.02268.124263.24350.72290.83293.395251.71330.09266.22259.176260.62673.40318.73308.457241.61301.13280.63268.648171.13226.44193.57198.549154.73209.02181.99235.4010143.58193.47141.26589.0211139.40199.65143.42169.9912128.76195.56160.60160.5813120.40181.12273.45132.671495.94121.92122.3293.32本發明的陰道環為雙重控釋系統，其具有下述特點：①將藥物分子完全嵌合在羥丙基倍他環糊精的分子中形成一種新的包合體。②將藥物分子和羥丙基倍他環糊精結合體外又包合一層新的助溶物質：十二烷基硫酸鈉，三者結合形成的分子包合體，這樣形成的助溶作用就不是1+1＝2，而是等于3或更大。當前第1頁1 2 3