使聚合物支架的分子量在滅菌后穩(wěn)定的方法本申請是申請?zhí)枮?01280029276.1的中國專利申請的分案申請，原申請是2012年05月08日提交的PCT國際申請PCT/US2012/036962于2013年12月13日進入中國國家階段的申請。技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明涉及制造聚合物醫(yī)療裝置(特別是支架)的方法。

背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及適用于植入身體管腔(bodilylumen)的徑向可擴張的內(nèi)置假體。“內(nèi)置假體”相當于放置在身體內(nèi)部的人工裝置?！肮芮?lumen)”指管狀器官(例如血管)的腔。這樣的內(nèi)置假體一個實例是支架。支架一般為圓柱形的裝置，其功能是保持一段血管或者其他解剖學(xué)管腔(如尿道和膽管)開放并且有時候使它們擴張。支架通常用于治療血管中動脈粥樣硬化狹窄?！蔼M窄(stenosis)”是指身體的通道或開口(orifice)變窄或收縮。在這樣的治療中，支架加強身體的管道以及在血管系統(tǒng)的血管重建后防止再狹窄?！霸侏M窄(restenosis)”是指血管或心臟瓣膜在已進行過明顯成功的治療(例如通過球囊血管成形術(shù)(balloonangioplasty)、支架術(shù)(stenting)或瓣膜成形術(shù)(valvuloplasty)后再次發(fā)生的狹窄。支架通常由包含相互連接的結(jié)構(gòu)部件或支柱的圖案或網(wǎng)絡(luò)的骨架(scaffolding)構(gòu)成，所述骨架由卷曲成圓柱形狀的材料的線、管、或片形成。該骨架由于其物理地保持通道打開以及如果期望的話擴張通道的壁而得名。通常，支架能夠被壓縮或卷曲在導(dǎo)管上，這樣可以將它們遞送至治療部位并且在治療部位展開。遞送包括使用導(dǎo)管將支架插入穿過小的管腔，并且將其運輸?shù)街委煵课?。展開包括一旦支架位于期望位置就將其擴展成較大的直徑。相比于球囊血管成形術(shù)，利用支架的機械性介入降低了再狹窄的比率。然而再狹窄仍然是嚴重的問題。當經(jīng)支架處理的區(qū)段中發(fā)生再狹窄時，其治療可能是有挑戰(zhàn)性的，因為相比于單獨用氣囊治療的損傷來說，臨床選擇更受限制。支架不僅用于機械性干預(yù)，還用作提供生物治療的載體。生物治療使用載藥支架來局部施用治療性物質(zhì)。治療部位的有效濃度需要全身性藥物施用，其經(jīng)常產(chǎn)生不良或者甚至有毒的副作用。局部遞送是優(yōu)選的治療方法因為其比全身的方法施用更少的總藥物水平，但是使得藥物集中在特定部位。這樣局部遞送產(chǎn)生更少的副作用并達到更好的結(jié)果。載藥支架可以通過用包含活性或生物活性的物質(zhì)或藥物的聚合物載體包被金屬或聚合物骨架的表面來制造。聚合物骨架也可作為活性物質(zhì)或藥物的載體。支架必須能夠滿足若干機械性要求。由于支持管壁，支架必須能夠經(jīng)受施加于支架的結(jié)構(gòu)載荷，即徑向壓縮力。因此，支架必須擁有足夠的徑向強度。徑向強度是支架耐受徑向壓縮力的能力，其與圍繞支架圓周方向的支架的徑向屈服強度和徑向剛度有關(guān)。支架的“徑向屈服強度(radialyieldstrength)”或“徑向強度(radialstrength)”(用于本申請的目的)可理解為壓縮載荷，如果超過壓縮載荷，則產(chǎn)生導(dǎo)致支架直徑無法恢復(fù)到其空負載直徑(即有不可恢復(fù)的支架形變)的屈服壓力狀況。當超過徑向屈服強度時，預(yù)期支架更加嚴重地屈服并且僅僅需要很小的力就會造成重大形變。一旦展開，支架就必須足以在其整個使用壽命中維持其尺寸和形狀，無論其上可能承受的各種各樣的力(包括由跳動的心臟導(dǎo)致的周期性載荷)。例如徑向力可能會導(dǎo)致支架向內(nèi)壓縮。另外，支架必須擁有足夠的柔韌性以允許卷曲、擴張和周期性載荷(cyclicloading)。一些使用支架的治療需要其僅存在有限的一段時間。一旦治療(其可包括結(jié)構(gòu)性組織支持和/或藥物遞送)結(jié)束，可能希望支架從治療部位被移除或消失。使支架消失的一種方法可以通過使用以下材料來制作支架的全部或部分，所述材料為經(jīng)暴露于身體內(nèi)條件后發(fā)生腐蝕或降解的材料。由生物可降解的、生物可吸收的和/或生物可腐蝕的材料(例如生物吸收聚合物)制備的支架可被設(shè)計為僅在臨床上對其的需要結(jié)束后完全腐蝕。然而，制作生物可吸收聚合物支架有幾個挑戰(zhàn)。這些包括制造具有足夠的徑向強度、剛性以及對于破碎的韌性或抗性的支架。另一個挑戰(zhàn)是(從制作結(jié)束到植入時)維持已制成支架的性能。醫(yī)療裝置在制作之后通常儲存不確定或可變的時間階段。因為對于所制備的每個裝置來說存儲時間各有不同，所以如果性能隨時間變化，就會出現(xiàn)產(chǎn)品一致性(consistency)的問題。通過引用并入本說明書中提到的所有的文獻和專利申請通過參考并入此文，如同指出每個單獨的文獻或?qū)＠暾埍幻鞔_地和獨立地通過參考并入，并且如同每個單獨的文獻或?qū)＠暾堅诖吮煌暾U述，包括任意圖。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的多個實施方案包括制作支架的方法，所述方法包括：提供放置于導(dǎo)管上的聚合物支架骨架；將所述骨架暴露于電子束輻射(E-beamradiation)以滅菌，其中所述骨架在暴露期間暴露于含氧氣體，其中所述氣體的氧含量大于1％；以及在惰性氣體環(huán)境包裝所述骨架。本發(fā)明的另一些實施方案包括制作支架的方法，所述方法包括：提供放置于導(dǎo)管上的聚合物支架骨架，其中所述骨架被密封在可透過空氣并且包含空氣的包裝中；以及將包裝的骨架暴露于電子束輻射以滅菌；輻射暴露之后，將包裝置于不透氣包裝中，其中空氣中的氧使得輻射暴露產(chǎn)生的自由基淬滅(quench)；從包裝中除去空氣；以及使用惰性氣體填充包裝并密封包裝。本發(fā)明另一些實施方案包括制作支架的方法，所述方法包括：提供聚合物支架骨架；將所述骨架暴露于電子束輻射以滅菌，其中滅菌期間將所述骨架暴露于惰性氣體環(huán)境；將經(jīng)輻照的骨架暴露于空氣中以淬滅輻射暴露產(chǎn)生的自由基并穩(wěn)定骨架聚合物的分子量；以及在這段時間后，將骨架保存于惰性氣體環(huán)境中。本發(fā)明另一些實施方案包括制作支架的方法，所述方法包括：提供具有氣體可透過內(nèi)層和氣體不可透過外層的包裝，其中所述內(nèi)層和所述外層中具有惰性氣體，并且所述內(nèi)層和所述外層是密封的，其中將聚合物骨架放置在內(nèi)層中；將所述骨架暴露于電子束輻射以滅菌；使環(huán)境空氣與所述外層流體連通從而將所述骨架暴露于空氣一段時間；這段時間之后，從氣體不可透過的包裝移去空氣并將其密封；以及將所述骨架保存在惰性氣體環(huán)境中。本發(fā)明的另一些實施方案包括制作支架的方法，所述方法包括：提供聚合物支架骨架；將所述骨架暴露于電子束輻射以滅菌，其中在暴露期間，所述骨架位于含有氧和惰性氣體之氣體混合物的氣體不可透過包裝中，其中所述氣體混合物的氧含量是1％或更少；以及將所述骨架保存在混合物中直到使用所述骨架，其中所述氣體混合物中的氧使骨架中的自由基淬滅并使所述骨架聚合物的分子量穩(wěn)定。本發(fā)明的另一些實施方案包括制作支架的方法，所述方法包括：提供聚合物支架骨架；選擇所述骨架聚合物的最終Mn；在惰性氣體環(huán)境中使用電子束輻射對所述骨架進行輻照(irradiating)以滅菌，其中所述骨架的聚合物在輻照后具有初始Mn；在惰性氣體環(huán)境中使經(jīng)輻照骨架的Mn從初始Mn增加到最終Mn；將所述骨架暴露于含氧氣體從而將所述骨架的Mn穩(wěn)定在最終Mn；以及將經(jīng)穩(wěn)定的骨架保存在惰性氣體環(huán)境中。本發(fā)明的另一些實施方案包括制作支架的方法，所述方法包括：提供具有不透氣之第一側(cè)(side)和氣體可透過之第二側(cè)的包裝，其中所述第一側(cè)其中具有有惰性氣體環(huán)境并且所述第二側(cè)具有環(huán)境空氣(ambientair)，其中將聚合物支架骨架置于第一側(cè)中，所述的兩側(cè)(thesides)通過可移動的密封物(sealer)相連，其允許在所述兩側(cè)沒有流體連通的情況下使得所述骨架從第一側(cè)移動到第二側(cè)；將所述骨架暴露于電子束輻射以滅菌；滅菌之后的一段時間后，使用所述可移動的密封物將所述骨架轉(zhuǎn)移至第二側(cè)，從而將所述支架暴露于空氣；以及在所選擇的的穩(wěn)定時間之后，將所述骨架轉(zhuǎn)移至第一側(cè)到達惰性氣體環(huán)境；以及將具有惰性氣體所述第一側(cè)再密封。本發(fā)明的另一些實施方案包括制作支架的方法，所述方法包括：提供具有第一側(cè)和第二側(cè)的包裝，所述第一側(cè)和第二側(cè)二者都是不透氣的，其中所述第一側(cè)具有惰性氣體環(huán)境，以及所述第二側(cè)具有惰性氣體和氧的混合物，其中聚合物骨架設(shè)置在所述第一側(cè)中，其中所述兩側(cè)通過閥連接，所述閥在其打開時允許所述第一側(cè)和所述第二側(cè)之間的流體連通；將所述骨架暴露于電子束輻射以滅菌；滅菌一段時間后，打開所述閥使得所述第一側(cè)和所述第二側(cè)之間流體連通，使所述骨架暴露于氧以及終止所述骨架中的自由基；以及在選定的穩(wěn)定時間之后，關(guān)閉所述閥并使用惰性氣體環(huán)境替換所述第一側(cè)中的惰性氣體和混合物。附圖說明圖1描述了支架。圖2描述了在氬中電子束滅菌后保存在不同環(huán)境(氬對氧)下PLLA骨架樣品的歸一化自由基衰減特征譜。圖3描述了在滅菌后于氬中老化的PLLA骨架隨時間的Mn。圖4描述了在密封的箔袋里在氬中被滅菌和老化的經(jīng)電子束輻照PLLA骨架樣品以及在袋中被滅菌和老化的樣品的歸一化自由基衰減。圖5A描述了其內(nèi)部含有支架的袋的示意圖。圖5B描述了放置在鋁袋內(nèi)的圖5B的袋。圖6描述了雙層袋的示意圖。圖7描述了經(jīng)輻照的PLLA骨架樣品的自由基衰減，所述樣品在具有0％、0.002％和1％的不同氧濃度的容器中滅菌和保存。圖8描述了沒有使用電子束輻射進行輻照的PLLA骨架隨時間的Mn。圖9描述了在不同包裝環(huán)境下經(jīng)輻照的PLLA骨架樣品隨時間的Mn。圖10描述了具有鋁側(cè)和側(cè)(其中具有空氣)的雙側(cè)袋的示意圖。圖11描述了具有第一鋁側(cè)和第二鋁側(cè)的袋的示意圖。具體實施方式本發(fā)明的多個實施方案涉及制造聚合物可植入醫(yī)療裝置。特別地，所述實施方案包括在輻射滅菌后使聚合物支架的性質(zhì)穩(wěn)定的方法。本文所述的方法一般性地可用于任何無定型或半晶體(semi-crystalline)聚合物可植入醫(yī)療裝置，尤其是在使用時有承受載荷之部分或在使用期間有經(jīng)歷形變之部分的那些。特別地，所述方法可用于管狀可植入醫(yī)療裝置，例如自擴張型支架、球囊擴張型支架和支架移植物。支架可包含相互連接的結(jié)構(gòu)元件或者支柱(struts)的圖案或網(wǎng)絡(luò)。圖1描述了支架100的視圖。在一些實施方案中，支架可包含主體、骨干(backbone)或骨架，其具有相互連接的結(jié)構(gòu)元件105的圖案或網(wǎng)絡(luò)。支架100可以由管形成(未示出)。該裝置的結(jié)構(gòu)圖案基本上可以具有任何設(shè)計。本文所公開的實施方案不限于在圖1中舉例說明的支架或支架圖案。所述實施方案很容易應(yīng)用于其他圖案以及其他裝置。圖案之結(jié)構(gòu)的變化幾乎是不受限的?？梢酝ㄟ^將片卷曲和連接形成管由聚合物管或片制作支架(例如支架100)。管或片可通過擠出或注射成型形成。支架圖案(例如在圖1中所顯示的)可以使用例如激光切割或化學(xué)蝕刻的技術(shù)在管或片中形成。然后，所述支架可以被卷曲在氣囊或?qū)Ч苌弦赃f送到身體管腔中。本發(fā)明的可植入醫(yī)療裝置可以部分地或完全地由生物可降解的、生物可再吸收的、生物可吸收的、或生物穩(wěn)定的聚合物制造。用于制作可植入醫(yī)療裝置的聚合物可以是生物穩(wěn)定的、可生物可再吸收的、生物可吸收的、生物可降解的或生物可腐蝕的?！吧锓€(wěn)定的”表示聚合物不是生物可降解的。術(shù)語生物可降解的、可生物再吸收的、生物可吸收的、和生物可腐蝕的可以互換使用并且表示當暴露于體液(例如血液)時能夠被完全降解和/或腐蝕成為不同程度的分子水平并通過身體再吸收、吸收和/或除去的聚合物。聚合物分解和吸收的過程可以由例如水解過程或新陳代謝過程引起。由生物可降解的聚合物制造的支架旨在在身體中保留一段時間直到完成其預(yù)期功能(例如維持血管開放和/或藥物遞送)。在降解、腐蝕、吸收和/或再吸收的過程完成以后，將不會保留生物可降解支架的部分或支架的生物可降解部分。在一些實施方案中，可能會留下非常微不足道的痕跡或殘留物。治療期的持續(xù)時間取決于待治療的身體病癥。在涉及在患病血管中使用支架的冠心病的治療中，持續(xù)時間可以為數(shù)月至數(shù)年。持續(xù)時間通?？蛇_約6個月、12個月、18個月或2年。在一些情況中，治療期可能長至超過兩年。如上所指出的，支架具有某些機械性要求例如高徑向強度、高剛性或高模量(highmodulus)以及高斷裂韌性。滿足這樣要求的支架極大地有利于遞送、展開和患病脈管的治療。至于徑向強度和剛度，支架必須具有足夠的徑向強度去承受施加在支架上的結(jié)構(gòu)載荷(被稱為徑向壓縮力)，使得所述支架可以選定的直徑支持血管壁一段期望的時間。具有不充分徑向強度和/或剛性的聚合物支架可導(dǎo)致在植入血管后無法以期望的直徑維持血管足夠的時間。另外，支架必須擁有對斷裂的足夠韌性或耐受性(resistance)以允許卷曲、擴張和周期性載荷。支架使用的這些方面涉及支架多個部分的形變。足夠的韌性和耐受性對于防止使用期間的破裂或斷裂是重要的，所述破裂或斷裂將會導(dǎo)致支架過早的機械性失效。聚合物的強度重量比(strengthtoweightratio)通常小于金屬。為了補償這一點，相比于金屬支架，聚合物支架可需要顯著更厚的支柱，這導(dǎo)致了不想要的大的外形。在本發(fā)明中，通過在支架制作過程中加入形變步驟解決了支架的強度不足問題，所述形變步驟是通過使聚合物結(jié)構(gòu)經(jīng)受形變實現(xiàn)的。使聚合物形變趨向于增加沿形變方向的強度，據(jù)信這是由于誘導(dǎo)的沿形變方向的聚合物鏈取向所致。例如，聚合物管構(gòu)建體的徑向擴張?zhí)峁┝怂龉苤芯酆衔镦湹膬?yōu)選的圓周取向。另外，將管拉長提供了在管中聚合物鏈的優(yōu)選的軸取向。因此，支架制作過程可包括使聚合物管徑向形變以及從形變的管上切下支架。所述形變過程也導(dǎo)致張力誘導(dǎo)的結(jié)晶化，增加了結(jié)構(gòu)的結(jié)晶性，其導(dǎo)致聚合物強度的增加。半晶體聚合物在生理條件或在人體內(nèi)的條件下是硬的或剛性的，非常適用于骨架材料。特別地，具有充分高于人體溫(約37℃)的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)的聚合物在植入后將會是剛性的。聚(L-丙交酯)(PLLA)是這種聚合物的一個例子。然而，這些聚合物可表現(xiàn)出脆性斷裂機制，其中在故障之前很少或沒有塑性形變。因此，在制造裝置時不僅提高此聚合物強度是重要，而且提高斷裂韌性對于支架使用的范圍(特別是對于支架使用期間的形變范圍)來說也是重要的。特別地，在支架使用的整個期間中(即卷曲、遞送、展開以及展開后的期望治療階段期間)具有高斷裂耐受性對于支架是非常重要的。可利用的具有生物可吸收聚合物骨架的示例性生物可降解聚合物包括聚(L-丙交酯)(PLLA)、聚(D-丙交酯)(PDLA)、聚乙交酯(PGA)、和聚(L-乙交酯-共-丙交酯)(PLGA)。對于PGLA，支架骨架可以由具有5至15摩爾％之GA摩爾％的PLGA制成。PLGA可具有85∶15(或82∶18至88∶12的范圍)、95∶5(或93∶7至97∶3的范圍)的(LA∶GA)摩爾％或者鑒定為85∶15或95∶5PLGA的可商購PLGA產(chǎn)品。用于本文所述治療方法的生物可吸收支架的制作方法可包括下列步驟：(1)使用擠出形成聚合物管，(2)使所形成的管徑向形變，(3)通過使用激光切割在形變的管中激光加工出支架圖案，從而從形變的管形成支架骨架，(4)任選地在骨架上形成治療性涂層，(5)將支架卷曲在遞送球囊上，以及(6)使用電子束(E-束)輻射來滅菌。在以上步驟(2)中，擠出的管可以徑向形變以增加管的徑向強度，并由此增加完成后支架的徑向強度。強度的增加減少了支架在植入部位展開支持管腔時支柱所需要的厚度。在一些示例性實施方案中，支柱厚度可為100至200微米或更狹窄地為120至180、130至170或140至160微米。生物可吸收支架的制造方法的詳細討論可以在其他地方找到，例如美國專利公開號20070283552，其通過參考并入本文。對包裝的支架和導(dǎo)管滅菌以減少支架和遞送系統(tǒng)的生物負荷(Bioburden)至指定的水平。生物負荷一般指對象所沾染的微生物數(shù)目。滅菌程度通常通過無菌保證水平(sterilityassurancelevel，SAL)衡量...