背景技術：
：噬菌體是表現出侵染并殺死細菌的能力的小病毒，同時它們不影響來自于其他生物體的細胞。噬菌體最初由WilliamTwort在幾乎一個世紀之前描述，并其后不久被Félixd’Herelle獨立地發現，迄今為止已發現并在形態學上描述了超過6000種不同噬菌體，包括細菌和古菌的病毒。這些病毒絕大多數有尾，而少部分是多面體、絲狀或多形性的。它們可以按照它們的形態、遺傳內含物(DNA還是RNA)、特異性宿主、生活地點(海洋病毒還是其他棲息地)和生命周期進行分類。作為細菌細胞的細胞內寄生物，噬菌體在細菌宿主內表現出不同的生命周期：裂解性、溶原性、假溶原性和慢性感染(Weinbauer，2004；Drulis-Kawa，2012)。裂解性噬菌體作為它們的生命周期的正常部分引起宿主細菌細胞的裂解。溶原性噬菌體(也被稱為溫和噬菌體)可以利用裂解性生命周期復制并引起宿主細菌裂解，或者它們也可以將其DNA并入到宿主細菌DNA中并變成非感染性前噬菌體。不論噬菌體的生命周期是何種類型，第一步是附著于細菌細胞壁的受體，然后噬菌體才可能進入細菌。這個特異性過程影響可能的噬菌體-細菌相互作用的范圍。噬菌體通常作為研究工具用于在實驗室實驗中改造細菌。由于它們的靶宿主細胞特異性，考慮了將噬菌體用作療法以治療急性和慢性感染，特別是在皮膚病學、眼科學、泌尿科學、口腔病學、兒科學、耳鼻喉科學或外科學中。然而，這種噬菌體治療細菌感染的治療性用途的概念，從一開始就極富爭議，并且未被公眾或醫學界廣泛接受。早期研究由于缺少適合的對照并且結果不一致而廣受批評。缺乏可重復性和在各種發表的研究中獲得的許多沖突的結果，使美國醫學聯合會藥學與化學理事會(CouncilonPharmacyandChemistryoftheAmericanMedicalAssociation)得出裂解濾液的治療價值在極大程度上是矛盾的、不足以令人信服的結論，并推薦進行進一步研究以確認它聲稱的益處。自從在1940年代引入抗生素以來，很少有人注意治療學的這個領域，特別是在西方世界。但是抗生素的粗放使用在全世界引起抗生素抗性細菌的廣泛出現和傳播，造成越來越多的嚴重問題。因此，克服治療主要的多藥物抗性微生物的有限的剩余治療選項，已變成主要的治療挑戰。此外，許多致病性微生物駐留在生物膜內，所述生物膜在設計新的抗微生物藥劑時引起額外問題。就此而言，作為生物膜而不是以單細胞(“浮游”)形式生長的細菌傾向于對抗微生物劑特別有抗性，并且宿主免疫系統特別難以提供適合的應答。屬于埃希氏桿菌屬(Escherichia)和腸桿菌科(Enterobacteriaceae)的大腸埃希氏桿菌是一種革蘭氏陰性短桿狀細菌，在人類或動物微生物菌群中顯示出高的多樣性和出現頻率。已揭示，盡管大多數大腸埃希氏桿菌菌株是非致病性的，但它們可以引起機會性感染。此外，某些大腸埃希氏桿菌菌株是高致病性的，并可在哺乳動物包括人類中引起多種多樣的疾病和膿毒癥。幾份報告將腸桿菌大腸埃希氏桿菌與所有年齡組的患者中最常見的感染之一、即皮膚和軟組織感染(SSTI)相關聯。在一些中度或重度病例中，這些感染需要住院治療和腸胃外療法。尤其是，已發現大腸埃希氏桿菌是新生兒臍炎(Fraser等，2006)、位于下肢或上肢的蜂窩組織炎(Brzozowski等，1997；Corredoira等，1994)、壞死性筋膜炎(Afifi等，2008；Krebs等，2001)、手術部位感染(Tourmousoglou等，2008)、燒傷后感染(Rodgers等，2000)等的病原體。一項為期7年并涵蓋3個大陸(歐洲、拉丁美洲和北美洲)的監測SSTI的研究顯示大腸埃希氏桿菌是重要的病原體，因為它是分離到的流行性第三高的物種。因此，大腸埃希氏桿菌應該得到特異性和定向療法的治療，特別是考慮到近年來致病性大腸埃希氏桿菌菌株的抗生素敏感性的顯著降低、它們的多樣性以及它們在微生物菌群中的顯著存在。此外，大腸埃希氏桿菌細菌能夠形成生物膜，這有助于增加它們對抗生素的抗性。這種生物膜可能包含被分泌的細胞外基質支持并包圍的超過一種類型的細菌，并幫助細菌定殖于各種不同表面。生物膜允許細菌附著于表面并達到否則不可承受的群體密度，提供不僅對抗生素而且對許多環境脅迫包括毒素如重金屬、漂白劑和其他清潔劑的增加的抗性。已知生物膜中的細菌對抗生素的抗性可以比以浮游形式生長的同一細菌菌株的抗性高100到1000倍。這種增加的抗性意味著在實驗室試驗中明顯對抗生素敏感的細菌在臨床背景中可能對療法有抗性。即使一些細菌被清除，但生物膜可以提供抗性儲庫，允許抗生素一旦不再存在后快速定殖。因此，顯然生物膜在許多人類疾病中是重要因素。化學治療不適合用于對抗生物膜，因為這恰恰是它們進化以對抗的情況。物理磨蝕確實提供了破壞生物膜的一種手段。不幸的是，生物膜支持細菌性發病所在的許多表面，即骨骼、關節、植入的醫療裝置等，不太適合嚴酷磨蝕。例如，創傷或燒傷的表面極為敏感和柔弱。即使在磨蝕既適合也被常規使用之處，生物膜的清除也是有限的。牙齒表面上的牙菌斑是生物膜并通過日常刷牙被部分清除。然而，細菌維持在未刷洗表面上(例如牙齒之間的縫隙中)，并且可以快速且有效地重新定殖在被清除的表面上。由此可以清楚看出，現有的清除生物膜的方法功效有限。快速適應能力和形成生物膜的能力是將大腸埃希氏桿菌鑒定為機會致病菌的主要原因。它們已獲取醫院致病菌的地位，并且可以從獲取自傷口、痰液、膀胱、尿道、陰道、耳、眼和呼吸道的臨床樣品分離。在這些臨床大腸埃希氏桿菌菌株中出現對最強有力的新抗生素的抗性，甚至在治療期間出現，使與大腸埃希氏桿菌醫院致病菌的戰斗成為極大難題。此外，已報道受試者的病理或生理狀況受到受試者菌群中微生物平衡的影響。因此，通過消滅大腸埃希氏桿菌群體來改良微生物菌群或改良所述平衡或恢復所述平衡，也是改善受試者狀況的有價值的方法。因此，對于可用于消滅即使是組織在細菌生物膜中的大腸埃希氏桿菌菌株，適合于在人類或動物療法中使用以及適合于對材料消毒的新的抗細菌劑或組合物，存在著極大需求。發明概述本發明人已分離并表征了對大腸埃希氏桿菌(Escherichiacoli)(E.coli)表現出特異性裂解活性的新噬菌體，其可作為活性藥劑用于制藥或獸醫制劑，特別是用于治療大腸埃希氏桿菌細菌感染或用于改良受試者中的微生物平衡。本發明的新噬菌體表現出強裂解活性、高選擇性，并且可以組合以誘導非常大范圍的大腸埃希氏桿菌細胞的受控破壞。本發明的一個目的是提供抗細菌組合物，其包含至少一種、優選地至少兩種對大腸埃希氏桿菌菌株具有裂解活性的噬菌體，所述噬菌體選自基因組包含SEQIDNO：1至15任一者的核苷酸序列或與其具有至少90％同一性的序列的噬菌體。本發明的另一個目的涉及一種對大腸埃希氏桿菌菌株具有裂解活性的噬菌體，所述噬菌體的基因組包含選自SEQIDNO：1至15任一者的核苷酸序列或與其具有至少90％同一性、優選地至少97％同一性的序列。在特定實施方式中，本發明的噬菌體對多藥物抗性菌株、特別是對抗生素抗性致病性大腸埃希氏桿菌例如優選為產廣譜β-內酰胺酶(ESBL)菌株或產維羅毒素大腸埃希氏桿菌(VTEC)菌株，表現出裂解活性。本發明的另一個目的涉及選自基因組分別包含SEQIDNO：1至15的核苷酸序列的BP539、BP700、BP753、BP814、BP953、BP954、BP970、BP1002、BP1151、BP1155、BP1168、BP1176、BP1197、BP1226,或BP1229的噬菌體及其變體，其中所述變體保留所述噬菌體的表型特征，并且其中所述噬菌體及其變體具有針對大腸埃希氏桿菌菌株的裂解活性。本發明的另一個目的在于包含至少一種如上所定義的噬菌體的組合物。在特定實施方式中，本發明的組合物包含至少兩種不同的如上所定義的噬菌體，優選地至少三種、甚至更優選地至少四種不同的如上所定義的噬菌體。本發明的一種特定組合物包含所有噬菌體BP539、BP700、BP753、BP814、BP953、BP954、BP970、BP1002、BP1151、BP1155、BP1168、BP1176、BP1197、BP1226和BP1229的組合。另一方面，本發明涉及一種對致病性大腸埃希氏桿菌菌株具有裂解活性的噬菌體，其中所述噬菌體特異性針對大腸埃希氏桿菌、對抗生素抗性大腸埃希氏桿菌菌株具有活性并具有低于15的生產性裂解效應。本發明還涉及本發明的噬菌體中包含的分離的核酸序列，以及由所述分離的核酸編碼的分離的多肽。本發明的另一個目的是包含如上所定義的多肽的組合物。本發明的另一個目的是包含如上所定義的核酸的組合物。本發明的組合物通常還包含可藥用或可獸醫用賦形劑或載體。它們可能是液體、半液體、固體或冷凍干燥的。本發明的另一個目的涉及如上所定義的噬菌體、核酸、多肽或組合物，其用于在哺乳動物中治療感染，改良哺乳動物中的微生物菌群，對材料消毒，和/或殺死大腸埃希氏桿菌細菌或損害細菌生物膜的完整性。本發明還涉及一種或幾種裂解性噬菌體的用途，其用于通過改良受試者中的微生物菌群來改善所述受試者的狀況。所述微生物菌群可以通過校正、改變或恢復所述菌群中微生物的適當平衡來改良。本發明還涉及一種用于在哺乳動物中治療感染的方法，所述方法包括向所述哺乳動物給藥至少一種如上所定義的噬菌體、核酸、多肽或組合物。本發明還涉及一種用于對懷疑被大腸埃希氏桿菌細菌污染的表面或材料進行處理的方法，所述方法包括向所述表面或材料施加至少一種如上所定義的噬菌體、核酸、多肽或組合物。所述表面或材料可以是例如任何裝置、容器或實驗室材料、衣物等的表面。本發明的另一個目的涉及一種用于預測或確定噬菌體療法在受試者中的功效的方法，其中所述方法包括在體外確定一種或多種本發明的噬菌體對來自于所述受試者的樣品的大腸埃希氏桿菌菌株的裂解活性的步驟，一種或多種本發明的噬菌體對來自于所述樣品的至少一種大腸埃希氏桿菌菌株的裂解活性指示有效的治療。所述方法還任選地包括用對來自于所述受試者的樣品的大腸埃希氏桿菌菌株具有裂解活性的至少一種噬菌體治療所述受試者的步驟。另一方面，本發明提供了一種選擇受試者或確定受試者是否易于從噬菌體療法獲益的方法，其中所述方法包括在體外確定一種或多種本發明的噬菌體對來自于所述受試者的樣品的大腸埃希氏桿菌菌株的裂解活性的步驟，一種或多種本發明的所述噬菌體對至少一種大腸埃希氏桿菌菌株的裂解活性指示響應受試者。本發明可用于任何哺乳動物中，優選用于人類中，或用于處理任何材料，包括實驗室材料或醫療裝置。附圖簡述圖1：在各種不同MOI下本發明的噬菌體對大腸埃希氏桿菌菌株的組合的體外效率。圖2：在各種不同劑量下本發明的噬菌體對大腸埃希氏桿菌菌株的組合的體內功效。圖3：本發明的噬菌體對SH113大腸埃希氏桿菌菌株介導的感染的體內功效。ΦIV：靜脈內治療；ΦIP：腹膜內治療；ΦSC：皮下治療；TempInf.：感染的未治療對照；TemGenta.：感染的慶大霉素治療的對照。圖4：本發明的噬菌體對SH113大腸埃希氏桿菌菌株介導的感染的體內功效：劑量效應。Φconc.：完全濃度(108pfu/ml)；Φ1/10：稀釋10倍的濃度；Φ1/100：稀釋100倍的濃度；Φ1/1000：稀釋1000倍的濃度；Teminfect.：感染的抗生素治療的對照。發明詳述本發明涉及新的噬菌體、其組分、包含所述噬菌體的組合物、它們的制造及其作為抗細菌劑的用途，特別是用于在哺乳動物中治療感染和通過改良受試者中的微生物菌群來改善所述受試者的狀況。定義為了便于理解本發明，下面對許多術語進行定義。當在本文中使用時，術語“噬菌體”是指有功能的噬菌體粒子，其包含包裝在蛋白質包膜或衣殼中的核酸基因組。該術語也指稱噬菌體的部分包括例如頭部，或提供基本上相同的功能活性的噬菌體組分的組裝體。術語“表型特征”更優選地是指噬菌體的形態和/或宿主范圍。用于確定噬菌體表型的方法本身在過去是公知的，并且包括例如確定細菌宿主范圍和/或針對由某些細菌菌株產生的生物膜的活性。當在本發明中使用時，術語“裂解活性”是指噬菌體引起細菌細胞裂解的性能。噬菌體的裂解活性可以按照本身在本領域中已知的技術在大腸埃希氏桿菌菌株上試驗(也參見實驗部分)。術語參比噬菌體的“變體”是指與所述參比噬菌體相比在基因組序列和/或由其編碼的多肽中具有變異，同時保留與參比噬菌體相同的表型特征的噬菌體。變體通常包含例如遺傳物質的沉默突變、保守突變、少量缺失和/或少量復制，并保留參比噬菌體的表型特征。在優選實施方式中，本發明的變體保留依賴于本發明的噬菌體的基因組的任何可觀察的特征或特性、即所述噬菌體的表型特征，和/或針對大腸埃希氏桿菌菌株的裂解活性。與參比噬菌體的基因組相比，優選的變體具有少于5％的核酸變異，甚至更優選地少于4％，更優選地少于2％。可替選地或組合地，與參比噬菌體的多肽相比，變體在編碼的多肽序列中優選地具有少于5％的氨基酸變異。對于核酸序列來說，術語“％同一性”是指所述序列之間的同一性或同源性水平，并且可以通過本身在本領域中已知的技術來確定。通常，兩個核酸序列之間的％同一性利用計算機程序來確定，例如在GCG程序包中提供的GAP(ProgramManualfortheWisconsinPackage,Version8,August1996,GeneticsComputerGroup,575ScienceDrive,Madison,Wisconsin,USA53711)(Needleman,S.B.和Wunsch,C.D.,(1970),JournalofMolecularBiology,48,443-453)。使用被調整到例如DNA序列的設置(具體來說：GAP生成罰分為5.0，GAP擴展罰分為0.3)，可以使用可作為GCG程序包的一部分獲得的Pileup比對軟件將核酸分子彼此對齊。術語核酸的“片段”通常是指具有所述核酸的至少10個連續核苷酸，更優選地具有所述核酸的至少15、20、25、30、35、40、50或更多個連續核苷酸的片段。術語多肽的“片段”通常是指具有所述多肽的至少5個連續氨基酸，更優選地具有所述多肽的至少10、15、20、30、40、50或更多個連續氨基酸的片段。術語“ESBL大腸埃希氏桿菌菌株”是指抗生素抗性大腸埃希氏桿菌，更具體來說是指產廣譜β-內酰胺酶的大腸埃希氏桿菌菌株。術語“VTEC”是指另一種類型的抗生素抗性大腸埃希氏桿菌菌株，更具體來說是指產維羅毒素的大腸埃希氏桿菌菌株。對于噬菌體來說，術語“特異的”或“特異性”是指所述噬菌體能夠感染的宿主類型。特異性通常由噬菌體的尾部纖維介導，所述尾部纖維參與與細胞上表達的受體的相互作用。對大腸埃希氏桿菌“特異的”噬菌體更優選地是指可以感染一種或幾種大腸埃希氏桿菌菌株并且在生理條件下不能感染非大腸埃希氏桿菌細菌的噬菌體。當在本文中使用時，術語“多肽”是指任何尺寸的多肽，包括例如5至20個氨基酸的小肽、更長的多肽、蛋白質或其片段。術語“PLE”或“生產性裂解效應”是指給定噬菌體的釋放量與生產性裂解時間之間的比率。釋放量和生產性裂解時間是定義噬菌體-宿主相互作用的參數，并且分別對應于由一個細菌被一個噬菌體感染所產生的噬菌體粒子的平均得率和游離噬菌體裂解細菌細胞所花費的時間。在本說明書的情形中，術語“分離的噬菌體”應該被認為意指從它天然存在的原始環境中取出的材料。對于噬菌體來說，該術語具體是指例如被培養、純化和/或與它天然所在的環境分開地培養的噬菌體。對于核酸或多肽來說，術語“分離的”是指例如與其天然環境的至少一些組分例如蛋白質、脂類和/或核酸分離開的核酸分子或多肽。當在本文中使用時，術語“可藥用或可獸醫用”是指與在哺乳動物受試者中的使用相容的任何材料(例如載體、賦形劑或介質)。這些材料包括對生物體無害或不引起任何顯著的特異性或非特異性免疫反應或不廢止活性化合物的生物活性的生理上可接受的溶液或介質。為了將組合物配制成液體制劑，可以使用鹽水、無菌水、Ringer溶液、緩沖生理鹽水、白蛋白輸注溶液、右旋糖溶液、麥芽糖糊精溶液、甘油、乙醇及其混合物作為可藥用或可獸醫用賦形劑或載體。如有必要，可以添加其他常規添加劑例如增稠劑、稀釋劑、緩沖劑、防腐劑、表面活性劑、抗氧化劑和抑菌劑。此外，可以另外向組合物添加稀釋劑、分散劑、表面活性劑、粘合劑和潤滑劑，以制備可注射制劑例如水性溶液、懸液和乳液，口服制劑例如丸劑、膠囊、顆粒劑或片劑，或粉末制劑。當在本文中使用時，“PFU”是指噬斑形成單位，正如在本領域中明確定義的。裂解性噬菌體裂解宿主細胞，在培養板上產生清空區(或噬斑)。理論上，每個噬斑由一個噬菌體形成，并且噬斑數目乘以稀釋倍數等于試驗制備物中噬菌體的總數。術語“治療”或“療法”是指疾病的治愈性治療和/或預防性治療兩者。治愈性治療被定義為引起疾病痊愈的治療，或緩和、改善和/或消除、減輕和/或穩定疾病的癥狀或它直接或間接地引起的痛苦的治療。預防性治療包含引起疾病預防的治療和減小和/或延遲疾病的發生率或它出現的風險的治療兩者。術語“哺乳動物”包括人類受試者以及非人類哺乳動物例如寵物(例如狗、貓)、馬、反芻動物、綿羊、山羊、豬等。當在本文中使用時，術語“生物膜”是指在各種不同表面上生長的非均相細菌形成物；優選為嵌埋在附著于固體生物或非生物表面上的胞外多糖基質中生長的細菌群落。當在本文中使用時，術語“損害”是指完整性的任何改變。損害細菌生物膜被理解為生物膜被噬菌體的侵入，生物膜相關細菌的感染或其裂解，和/或生物膜的部分或全部清除(即通過停止定殖和/或破壞生物膜)。當在本文中使用時，術語“樣品”是指任何含有細胞的樣品。這些樣品的實例包括流體例如血液、血漿、唾液或尿液，以及活組織檢查、器官、組織或細胞樣品。樣品可能在使用前經過處理。當在本文中使用時，術語“受試者”或“患者”是指動物，優選為哺乳動物，甚至更優選為人類，包括成年人和兒童。然而，術語“受試者”也涵蓋非人類動物，尤其是哺乳動物例如狗、貓、馬、奶牛、豬、綿羊和非人類靈長動物等。當在本文中使用時，術語治療的“功效”或對噬菌體療法的“響應”是指與治療前大腸埃希氏桿菌菌株的數目相比在噬菌體治療后引起受試者中大腸埃希氏桿菌菌株的數目減少的治療。“良好響應”受試者是指當用噬菌體療法治療時顯示出或將會顯示出臨床上顯著的恢復的受試者。術語噬菌體的“混合物”或組合物是指兩種或更多種不同噬菌體的組合。混合物/組合物中的噬菌體優選被配制在一起，即在同一容器或包裝中，盡管它們也可以作為部件的套裝使用，將噬菌體(或一些噬菌體)分開地配制或包裝在所述部件中并在使用或給藥時組合。實施方式描述本發明涉及新的噬菌體療法。更具體來說，本發明涉及對大腸埃希氏桿菌菌株具有高特異性的新噬菌體、它們的制造、其組分、包含它們的組合物及其在噬菌體療法中的用途。噬菌體：第一方面，本發明公開了特異性針對大腸埃希氏桿菌菌株并且單獨或組合地表現出引人注目的宿主范圍譜的裂解活性的新噬菌體的分離和表征。這些噬菌體從環境樣品選擇、分離并表征。正如指明的，所述噬菌體單個地和組合地具有對抗大腸埃希氏桿菌菌株的活性。它們明顯有效地對抗致病性大腸埃希氏桿菌菌株例如抗生素抗性大腸埃希氏桿菌菌株。此外，本發明的噬菌體具有低于15、更優選地低于10、更優選地在0.1至10之間的顯著的生產性裂解效應(“PLE”)。此外，本發明的噬菌體特異性針對大腸埃希氏桿菌菌株，即它們不引起非大腸埃希氏桿菌細菌的裂解。正如將會進一步說明的，本發明顯示，這些噬菌體可以組合且配制成適合用作制藥或獸醫藥劑的狀態，以表現出針對受控范圍的大腸埃希氏桿菌菌株的定向且非常強的抗細菌效應。更具體來說，已選擇并表征了下列噬菌體。它們相應的核酸序列也被注明。表1SEQID號噬菌體SEQIDNO：1BP539SEQIDNO：2BP700SEQIDNO：3BP753SEQIDNO：4BP814SEQIDNO：5BP953SEQIDNO：6BP954SEQIDNO：7BP970SEQIDNO：8BP1002SEQIDNO：9BP1151SEQIDNO：10BP1155SEQIDNO：11BP1168SEQIDNO：12BP1176SEQIDNO：13BP1197SEQIDNO：14BP1226SEQIDNO：15BP1229已在廣泛的大量大腸埃希氏桿菌菌株上確定了這些噬菌體的裂解情況。正如在下面的表中所公開的，這些噬菌體因它們的效力和組合潛力而被選擇。在該表中，展現了噬菌體對參比和病原體抗性菌株的裂解效果，以證實高裂解潛力。表2帶有陰影的框是產生大腸埃希氏桿菌菌株的實例。正如可以從表2看到的，所述噬菌體個體具有非常強的裂解能力，并且可以產生這些噬菌體的能夠殺死所有被試驗的大腸埃希氏桿菌菌株的組合(或混合物)，由此產生廣譜抗細菌組合物。作為示例，所有本發明的15種噬菌體的混合物能夠有效地殺死表2中列出的所有細菌。此外，已在許多非大腸埃希氏桿菌菌株上試驗了所述噬菌體的特異性。更具體來說，實驗部分證實了本發明的噬菌體對選自銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、鮑曼不動桿菌(Acinebacterbaumanii)、產氣腸桿菌(Enterobacteraerogenes)、阿氏腸桿菌(Enterobacterasburiae)、陰溝腸桿菌(Enterobactercloacae)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumonia)、奇異變形桿菌(Porteusmirabilis)、金黃色葡萄球菌(Staphylococusaureus)、嗜麥芽寡養單胞菌(Stenotrophomonasmaltophila)和/或粘質沙雷氏菌(Serratiamarcescens)的細菌沒有裂解效應。因此，本發明的特定目的在于一種對大腸埃希氏桿菌菌株具有裂解活性的噬菌體，并且所述噬菌體的基因組包含選自SEQIDNO：1至15任一者的核苷酸序列或與其具有至少97％的同一性、優選地至少98％或99％的同一性的序列。因此，本發明的特定目的在于一種對大腸埃希氏桿菌菌株具有裂解活性的噬菌體，并且所述噬菌體的基因組具有選自SEQIDNO：1至15任一者的核苷酸序列或由所述核苷酸序列構成。本發明的噬菌體可以通過標準的培養、分離和純化方法來制備。例如，對大腸埃希氏桿菌生產細菌進行培養，用噬菌體樣品感染，然后進行處理以除去細菌細胞和碎片。可以將富集的噬菌體溶液在帶有埋置的大腸埃希氏桿菌易感宿主菌株的培養基例如瓊脂培養基中鋪板，以獲得噬斑。然后，可以挑取出單個噬斑用于隨后的噬菌體純化和擴增。本發明的噬菌體的一個或多個選擇性擴增循環可以例如如下進行：將噬菌體與感受態大腸埃希氏桿菌混合，然后添加生長培養基并在所選的試驗生長條件下溫育。在離心后，將澄清的擴增上清液通過濾器過濾，并進行另一個選擇性擴增循環或試驗裂解活性的存在。懸液中噬菌體的滴度和本發明的噬菌體的噬斑形態的可視化，可以通過已知方法例如通過噬斑計數來估計。此外，正如在本領域中公知的，可以通過任何適合的方法將本發明的噬菌體加工成各種不同形式(液體、冷凍干燥等)，以備短期、長期、冷凍或任何其他類型的儲存(參見Clark，1962)。本發明的噬菌體的活性可以通過本領域中公知的方法例如噬斑測定法、也稱為雙瓊脂法，在下述基礎上進行評估：使用潛在的宿主細胞生長所述噬菌體，然后評估它們殺死所述宿主細菌細胞的能力。在噬斑測定法中，在軟瓊脂培養基中溫育一段時間后，噬菌體引起目標大腸埃希氏桿菌菌株的裂解，在平板上產生被稱為噬斑的清空區。在優選情況下，本發明的噬菌體單獨或組合地表現出對致病性大腸埃希氏桿菌菌株、包括抗生素抗性大腸埃希氏桿菌菌株如ESBL大腸埃希氏桿菌菌株的裂解活性。此外，這些噬菌體的保留了這些噬菌體的表型(例如特異性和裂解活性)的變體，可以通過本身在本領域中已知的技術來生產和/或分離。在特定實施方式中，本發明涉及BP539噬菌體或其任何變體。BP539噬菌體或其任何變體可以在例如大腸埃希氏桿菌菌株ECOR54中生產或擴增。BP539或其任何變體對K12/DH5、ECOR15、ECOR35、ECOR38、ECOR40、ECOR54、ECOR62、ECOR64和/或ECOR71菌株是特異的并針對這些菌株具有裂解活性。BP539的基因組包含在SEQIDNO：1中提出的序列或與SEQIDNO：1具有至少80％同一性、更優選地至少85％同一性、更優選地90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。還提供了來自于BP539噬菌體或其變體的分離的核酸序列。本發明還涵蓋了由BP539噬菌體或其變體編碼或由來自于本發明的BP539噬菌體的分離的核酸序列編碼的分離的多肽。本發明的BP539噬菌體的另一個特征在于PLE低于15，更優選地低于10，更優選地為0.1左右。在另一個特定實施方式中，本發明涉及BP700噬菌體或其任何變體。BP700噬菌體或其任何變體可以在例如大腸埃希氏桿菌菌株ECOR55中生產或擴增。BP700或其任何變體對ECOR46、ECOR55、ECOR60和/或ECOR64菌株是特異的并針對這些菌株具有裂解活性。BP700的基因組包含在SEQIDNO：2中提出的序列或與SEQIDNO：2具有至少80％同一性、更優選地至少85％同一性、更優選地90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。還提供了來自于BP700噬菌體或其變體的分離的核酸序列。本發明還涵蓋了由BP700噬菌體或其變體編碼或由來自于本發明的BP700噬菌體的分離的核酸序列編碼的分離的多肽。本發明的BP700噬菌體的另一個特征在于PLE低于15，更優選地低于10，更優選地為2左右。另一方面，本發明涉及BP753噬菌體或其任何變體。BP753噬菌體或其任何變體可以在例如大腸埃希氏桿菌菌株ECOR56中生產或擴增。BP753或其任何變體對ECOR10、ECOR48和/或ECOR56菌株是特異的并針對這些菌株具有裂解活性。BP753的基因組包含在SEQIDNO：3中提出的序列或與SEQIDNO：3具有至少80％同一性、更優選地至少85％同一性、更優選地90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。還提供了來自于BP753噬菌體或其變體的分離的核酸序列。本發明還涵蓋了由BP753噬菌體或其變體編碼或由來自于本發明的BP753噬菌體的分離的核酸序列編碼的分離的多肽。本發明的BP753噬菌體的另一個特征在于PLE低于15，更優選地低于10，更優選地為2左右。另一方面，本發明涉及BP814噬菌體或其任何變體。BP814噬菌體或其任何變體可以在例如大腸埃希氏桿菌菌株ECOR55中生產或擴增。BP814或其任何變體對ECOR46、ECOR50、ECOR55和/或ECOR64菌株是特異的并針對這些菌株具有裂解活性。BP814的基因組包含在SEQIDNO：4中提出的序列或與SEQIDNO：4具有至少80％同一性、更優選地至少85％同一性、更優選地90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。還提供了來自于BP814噬菌體或其變體的分離的核酸序列。本發明還涵蓋了由BP814噬菌體或其變體編碼或由來自于本發明的BP814噬菌體的分離的核酸序列編碼的分離的多肽。本發明的BP814噬菌體的另一個特征在于PLE低于15，更優選地低于10，更優選地為0.3左右。在另一個特定實施方式中，本發明涉及BP953噬菌體或其任何變體。BP953噬菌體或其任何變體可以在例如大腸埃希氏桿菌菌株ECOR55中生產或擴增。BP953或其任何變體對K12/DH5、ECOR1、ECOR46、ECOR50、ECOR54、ECOR55、ECOR59和/或ECOR60菌株是特異的并針對這些菌株具有裂解活性。BP953的基因組包含在SEQIDNO：5中提出的序列或與SEQIDNO：5具有至少80％同一性、更優選地至少85％同一性、更優選地90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。還提供了來自于BP953噬菌體或其變體的分離的核酸序列。本發明還涵蓋了由BP953噬菌體或其變體編碼或由來自于本發明的BP953噬菌體的分離的核酸序列編碼的分離的多肽。本發明的BP953噬菌體的另一個特征在于PLE低于15，更優選地低于10，更優選地為3左右。在另一個特定實施方式中，本發明涉及BP954噬菌體或其任何變體。BP954噬菌體或其任何變體可以在例如大腸埃希氏桿菌菌株ECOR35中生產或擴增。BP954或其任何變體對ECOR24、ECOR35、ECOR38、ECOR40、ECOR46和/或ECOR62菌株是特異的并針對這些菌株具有裂解活性。BP954的基因組包含在SEQIDNO：6中提出的序列或與SEQIDNO：6具有至少80％同一性、更優選地至少85％同一性、更優選地90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。還提供了來自于BP954噬菌體或其變體的分離的核酸序列。本發明還涵蓋了由BP954噬菌體或其變體編碼或由來自于本發明的BP954噬菌體的分離的核酸序列編碼的分離的多肽。本發明的BP954噬菌體的另一個特征在于PLE低于15，更優選地低于10，更優選地為3左右。另一方面，本發明涉及BP970噬菌體或其任何變體。BP970噬菌體或其任何變體可以在例如大腸埃希氏桿菌菌株K12/DH5中生產或擴增。BP970或其任何變體對K12/DH5、ECOR1、ECOR2、ECOR5、ECOR10、ECOR13、ECOR15、ECOR28和/或ECOR72菌株是特異的并針對這些菌株具有裂解活性。BP970的基因組包含在SEQIDNO：7中提出的序列或與SEQIDNO：7具有至少80％同一性、更優選地至少85％同一性、更優選地90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。還提供了來自于BP970噬菌體或其變體的分離的核酸序列。本發明還涵蓋了由BP970噬菌體或其變體編碼或由來自于本發明的BP970噬菌體的分離的核酸序列編碼的分離的多肽。本發明的BP970噬菌體的另一個特征在于PLE低于15，更優選地低于10，更優選地為5左右。在另一個特定實施方式中，本發明涉及BP1002噬菌體或其任何變體。BP1002噬菌體或其任何變體可以在例如大腸埃希氏桿菌菌株ECOR56中生產或擴增。BP1002或其任何變體對ECOR15、ECOR24、ECOR35、ECOR38、ECOR40、ECOR48、ECOR54、ECOR55、ECOR56、ECOR59、ECOR60和/或ECOR64菌株是特異的并針對這些菌株具有裂解活性。BP1002的基因組包含在SEQIDNO：8中提出的序列或與SEQIDNO：8具有至少80％同一性、更優選地至少85％同一性、更優選地90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。還提供了來自于BP1002噬菌體或其變體的分離的核酸序列。本發明還涵蓋了由BP1002噬菌體或其變體編碼或由來自于本發明的BP1002噬菌體的分離的核酸序列編碼的分離的多肽。本發明的BP1002噬菌體的另一個特征在于PLE低于15，更優選地低于10，更優選地為5左右。在另一個特定實施方式中，本發明涉及BP1151噬菌體或其任何變體。BP1151噬菌體或其任何變體可以在例如大腸埃希氏桿菌菌株ECOR56中生產或擴增。BP1151或其任何變體對K12/DH5、ECOR2、ECOR13、ECOR15、ECOR24、ECOR35、ECOR38、ECOR40、ECOR46、ECOR48、ECOR50、ECOR54、ECOR56、ECOR59、ECOR60、ECOR62、ECOR64和/或ECOR71菌株是特異的并針對這些菌株具有裂解活性。BP1151的基因組包含在SEQIDNO：9中提出的序列或與SEQIDNO：9具有至少80％同一性、更優選地至少85％同一性、更優選地90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。還提供了來自于BP1151噬菌體或其變體的分離的核酸序列。本發明還涵蓋了由BP1151噬菌體或其變體編碼或由來自于本發明的BP1151噬菌體的分離的核酸序列編碼的分離的多肽。本發明的BP1151噬菌體的另一個特征在于PLE低于15，更優選地低于10，更優選地為10左右。另一方面，本發明涉及BP1155噬菌體或其任何變體。BP1155噬菌體或其任何變體可以在例如大腸埃希氏桿菌菌株ECOR59中生產或擴增。BP1155或其任何變體對K12/DH5、ECOR2、ECOR13、ECOR15、ECOR28、ECOR46、ECOR50、ECOR54、ECOR55、ECOR59和/或ECOR71菌株是特異的并針對這些菌株具有裂解活性。BP1155的基因組包含在SEQIDNO：10中提出的序列或與SEQIDNO：10具有至少80％同一性、更優選地至少85％同一性、更優選地90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。還提供了來自于BP1155噬菌體或其變體的分離的核酸序列。本發明還涵蓋了由BP1155噬菌體或其變體編碼或由來自于本發明的BP1155噬菌體的分離的核酸序列編碼的分離的多肽。本發明的BP1155噬菌體的另一個特征在于PLE低于15，更優選地低于10，更優選地為0.5左右。另一方面，本發明涉及BP1168噬菌體或其任何變體。BP1168噬菌體或其任何變體可以在例如大腸埃希氏桿菌菌株ECOR59中生產或擴增。BP1168或其任何變體對K12/DH5、ECOR13、ECOR15、ECOR28、ECOR35、ECOR46、ECOR50、ECOR54、ECOR55、ECOR59、ECOR71和/或ECOR72菌株是特異的并針對這些菌株具有裂解活性。BP1168的基因組包含在SEQIDNO：11中提出的序列或與SEQIDNO：11具有至少80％同一性、更優選地至少85％同一性、更優選地90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。還提供了來自于BP1168噬菌體或其變體的分離的核酸序列。本發明還涵蓋了由BP1168噬菌體或其變體編碼或由來自于本發明的BP1168噬菌體的分離的核酸序列編碼的分離的多肽。本發明的BP1168噬菌體的另一個特征在于PLE低于15，更優選地低于10，更優選地為0.8左右。另一方面，本發明涉及BP1176噬菌體或其任何變體。BP1176噬菌體或其任何變體可以在例如大腸埃希氏桿菌菌株ECOR60中生產或擴增。BP1176或其任何變體對K12/DH5、ECOR2、ECOR4、ECOR13、ECOR15、ECOR24、ECOR28、ECOR35、ECOR55、ECOR56、ECOR59和/或ECOR60菌株是特異的并針對這些菌株具有裂解活性。BP1176的基因組包含在SEQIDNO：12中提出的序列或與SEQIDNO：12具有至少80％同一性、更優選地至少85％同一性、更優選地90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。還提供了來自于BP1176噬菌體或其變體的分離的核酸序列。本發明還涵蓋了由BP1176噬菌體或其變體編碼或由來自于本發明的BP1176噬菌體的分離的核酸序列編碼的分離的多肽。本發明的BP1176噬菌體的另一個特征在于PLE低于15，更優選地低于10，更優選地為4左右。另一方面，本發明涉及BP1197噬菌體或其任何變體。BP1197噬菌體或其任何變體可以在例如大腸埃希氏桿菌菌株K12/DH5中生產或擴增。BP1197或其任何變體對K12/DH5、ECOR2、ECOR13、ECOR15、ECOR28、ECOR46、ECOR48、ECOR50、ECOR54、ECOR59、ECOR60、ECOR71和/或ECOR72菌株是特異的并針對這些菌株具有裂解活性。BP1197的基因組包含在SEQIDNO：13中提出的序列或與SEQIDNO：13具有至少80％同一性、更優選地至少85％同一性、更優選地90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。還提供了來自于BP1197噬菌體或其變體的分離的核酸序列。本發明還涵蓋了由BP1197噬菌體或其變體編碼或由來自于本發明的BP1197噬菌體的分離的核酸序列編碼的分離的多肽。本發明的BP1197噬菌體的另一個特征在于PLE低于15，更優選地低于10，更優選地為1左右。一方面，本發明涉及BP1226噬菌體或其任何變體。BP1226噬菌體或其任何變體可以在例如大腸埃希氏桿菌菌株ECOR59中生產或擴增。BP1226或其任何變體對K12/DH5、ECOR2、ECOR13、ECOR28、ECOR48、ECOR59、ECOR60和/或ECOR72菌株是特異的并針對這些菌株具有裂解活性。BP1226的基因組包含在SEQIDNO：14中提出的序列或與SEQIDNO：14具有至少80％同一性、更優選地至少85％同一性、更優選地90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。還提供了來自于BP1226噬菌體或其變體的分離的核酸序列。本發明還涵蓋了由BP1226噬菌體或其變體編碼或由來自于本發明的BP1226噬菌體的分離的核酸序列編碼的分離的多肽。本發明的BP1226噬菌體的另一個特征在于PLE低于15，更優選地低于10，更優選地為5左右。在另一個特定實施方式中，本發明涉及BP1229噬菌體或其任何變體。BP1229噬菌體或其任何變體可以在例如大腸埃希氏桿菌菌株K12/DH5中生產或擴增。BP1229或其任何變體對K12/DH5、ECOR2、ECOR13、ECOR15、ECOR28、ECOR46、ECOR48、ECOR50、ECOR54、ECOR55、ECOR59,和/或ECOR72菌株是特異的并針對這些菌株具有裂解活性。BP1229的基因組包含在SEQIDNO：15中提出的序列或與SEQIDNO：15具有至少80％同一性、更優選地至少85％同一性、更優選地90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。還提供了來自于BP1229噬菌體或其變體的分離的核酸序列。本發明還涵蓋了由BP1229噬菌體或其變體編碼或由來自于本發明的BP1229噬菌體的分離的核酸序列編碼的分離的多肽。本發明的BP1229噬菌體的另一個特征在于PLE低于15，更優選地低于10，更優選地為6左右。核酸和多肽本發明還涉及包含在本發明的噬菌體中的核酸或這種核酸的任何片段。術語片段更優選地是指含有開放閱讀框(或由其構成)的片段。所述核酸可以是DNA或RNA，可以是單鏈或雙鏈的。所述核酸可以從保藏的噬菌體分離，或者使用重組DNA技術(例如聚合酶鏈反應(PCR)擴增、克隆)、酶或化學合成或其組合，按照本身在本領域中已知的通用技術來生產。還包括其同源序列和片段，包括但不限于天然等位基因變體和其中核苷酸已被插入、缺失、替換和/或顛倒的修飾的核酸序列。在特定實施方式中，本發明涉及包含選自SEQIDNO：1-15任一者的序列或與SEQIDNO：1-15任一者具有至少90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高序列同一性的序列的核酸。在另一個特定實施方式中，本發明涉及包含選自SEQIDNO：1-15任一者的序列的片段或與SEQIDNO：1-15任一者具有至少90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高序列同一性的序列的片段的序列的核酸，所述片段包含開放閱讀框或調控元件例如啟動子。在特定實施方式中，本發明涉及具有選自SEQIDNO：1-15任一者的序列或與SEQIDNO：1-15任一者具有至少90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高序列同一性的序列的核酸，或由所述序列構成的核酸。本發明的核酸可以采取游離形式或克隆在載體中。另一方面，本發明還涉及分離的多肽，其由選自SEQIDNO：1、SEQIDNO：2、SEQIDNO：3、SEQIDNO：4、SEQIDNO：5、SEQIDNO：6、SEQIDNO：7、SEQIDNO：8、SEQIDNO：9、SEQIDNO：10、SEQIDNO：11、SEQIDNO：12、SEQIDNO：13、SEQIDNO：14和SEQIDNO：15的核酸序列編碼。所述多肽可以通過本身在本領域中已知的技術例如合成、重組技術或其組合來生產。所述多肽可以被分離或純化，并用作抗細菌劑或作為試劑用于體外分析。本發明的組合物本發明的一個方面涉及組合物，其包含至少一種、更優選地至少兩種或更多種如上所述的噬菌體，以及任選地可藥用或可獸醫用賦形劑。正如所述，本發明的噬菌體對大腸埃希氏桿菌菌株具有非常強的裂解活性。可以產生這些噬菌體的組合以擴展宿主范圍并生產高度有效的抗細菌組合物。更具體來說，本發明涉及一種抗細菌組合物，其包含至少兩種對大腸埃希氏桿菌菌株具有裂解活性的噬菌體，所述至少兩種噬菌體選自基因組包含SEQIDNO：1至15任一者的核苷酸序列或與其具有至少90％同一性、優選地與其具有至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列的噬菌體。在優選實施方式中，本發明的組合物包含至少三種、甚至更優選地至少四種不同噬菌體，所述噬菌體選自基因組包含SEQIDNO：1至15任一者的核苷酸序列或與其具有至少90％同一性、優選地與其具有至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列的噬菌體。本發明的組合物可以包含至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14種或所有15種如上所公開的不同噬菌體。本發明的一個方面涉及一種組合物，其包含選自BP539、BP700、BP753、BP814、BP953、BP954、BP970、BP1002、BP1151、BP1155、BP1168、BP1176、BP1197、BP1226和/或BP1229及其變體的至少一種噬菌體。本發明還考慮到了一種組合物，其包含選自BP539、BP700、BP753、BP814、BP953、BP954、BP970、BP1002、BP1151、BP1155、BP1168、BP1176、BP1197、BP1226和/或BP1229及其變體的至少兩種不同噬菌體。優選地，本發明的組合物包含至少三種不同噬菌體、更優選地至少四種不同噬菌體、更優選地至少五種不同噬菌體、更優選地至少六種不同噬菌體、更優選地至少七種不同噬菌體、更優選地至少八種不同噬菌體、更優選地至少九種不同噬菌體、更優選地至少十種不同噬菌體，所述噬菌體選自BP539、BP700、BP753、BP814、BP953、BP954、BP970、BP1002、BP1151、BP1155、BP1168、BP1176、BP1197、BP1226和/或BP1229及其變體。在特定實施方式中，本發明的組合物包含BP539與選自BP700、BP753、BP814、BP1151、BP1176和BP1168的至少一種其他噬菌體的組合。在另一個特定實施方式中，本發明的組合物包含BP1002與選自BP1151、BP1155、BP1168、BP1176和BP1197的至少一種其他噬菌體的組合。在另一個特定實施方式中，所述組合物包含BP1155與選自BP1168、BP1197、BP1226、BP1229和BP1176的至少一種其他噬菌體的組合。在另一個優選實施方式中，所述組合物包含BP1151與選自BP1176、BP953、BP970、BP700和BP1002的至少一種其他噬菌體的組合。在另一個優選實施方式中，所述組合物包含BP953和/或BP1168和/或BP1176，任選地與本發明的至少一種其他噬菌體進一步組合。具體來說，本發明涉及一種組合物，其包含噬菌體BP953+BP1168的組合。這樣的組合物可以殺死100％的所試驗的出血性大腸埃希氏桿菌菌株和接近70％的表2的25種大腸埃希氏桿菌細菌(參見實施例3.1)。本發明還涉及一種組合物，其包含噬菌體BP953+BP1168+BP1229的組合。這樣的組合物可以殺死O157、O144和O104類型的大腸埃希氏桿菌細菌，包括出血性菌株(參見實施例3.2)。本發明還涉及一種組合物，其包含噬菌體BP953+BP1151+BP1155+BP1176的組合。這樣的組合物可以殺死從醫院分離的所有試驗的大腸埃希氏桿菌細菌中的80％(參見實施例3.3)。本發明還涉及一種組合物，其包含噬菌體BP700+BP953+BP970+BP1002+BP1176的組合。這樣的組合物可以殺死100％的試驗的ST131類型的大腸埃希氏桿菌細菌、至少80％的試驗的BLSE大腸埃希氏桿菌細菌和至少93％的試驗的BMR類型的大腸埃希氏桿菌細菌(參見實施例3.4)。本發明還涉及一種組合物，其包含噬菌體BP1002+BP1151+BP1155+BP1168+BP1176的組合。這樣的組合物可以殺死100％的所試驗的引起腦膜炎的大腸埃希氏桿菌細菌(參見實施例3.5)。本發明還涉及一種組合物，其包含噬菌體BP539+BP700+BP753+BP814+BP1151+BP1176+BP1168的組合。這樣的組合物可以殺死接近96％的表2的ECOR保藏庫的24種大腸埃希氏桿菌細菌(參見實施例3.6)。本發明還涉及一種組合物，其包含所有噬菌體BP539、BP700、BP753、BP814、BP953、BP954、BP970、BP1002、BP1151、BP1155、BP1168、BP1176、BP1197、BP1226和/或BP1229或其變體的組合。這樣的組合物可以殺死100％的表2的25種大腸埃希氏桿菌細菌(參見實施例3.7)。本發明的組合物的具體實例包括：-基因組包含SEQIDNO：5的核苷酸序列或與其具有至少90％同一性的序列的噬菌體，以及基因組包含SEQIDNO：11的核苷酸序列或與其具有至少90％同一性的序列的噬菌體；-基因組包含SEQIDNO：5的核苷酸序列或與其具有至少90％同一性的序列的噬菌體，基因組包含SEQIDNO：11的核苷酸序列或與其具有至少90％同一性的序列的噬菌體，以及基因組包含SEQIDNO：15的核苷酸序列或與其具有至少90％同一性的序列的噬菌體；-基因組包含SEQIDNO：5的核苷酸序列或與其具有至少90％同一性的序列的噬菌體，基因組包含SEQIDNO：9的核苷酸序列或與其具有至少90％同一性的序列的噬菌體，基因組包含SEQIDNO：10的核苷酸序列或與其具有至少90％同一性的序列的噬菌體，以及基因組包含SEQIDNO：12的核苷酸序列或與其具有至少90％同一性的序列的噬菌體；-基因組包含SEQIDNO：2的核苷酸序列或與其具有至少90％同一性的序列的噬菌體，基因組包含SEQIDNO：5的核苷酸序列或與其具有至少90％同一性的序列的噬菌體，基因組包含SEQIDNO：7的核苷酸序列或與其具有至少90％同一性的序列的噬菌體，基因組包含SEQIDNO：8的核苷酸序列或與其具有至少90％同一性的序列的噬菌體，以及基因組包含SEQIDNO：12的核苷酸序列或與其具有至少90％同一性的序列的噬菌體；-基因組包含SEQIDNO：8的核苷酸序列或與其具有至少90％同一性的序列的噬菌體，基因組包含SEQIDNO：9的核苷酸序列或與其具有至少90％同一性的序列的噬菌體，基因組包含SEQIDNO：10的核苷酸序列或與其具有至少90％同一性的序列的噬菌體，基因組包含SEQIDNO：11的核苷酸序列或與其具有至少90％同一性的序列的噬菌體，以及基因組包含SEQIDNO：12的核苷酸序列或與其具有至少90％同一性的序列的噬菌體；或-基因組包含SEQIDNO：1的核苷酸序列或與其具有至少90％同一性的序列的噬菌體，基因組包含SEQIDNO：2的核苷酸序列或與其具有至少90％同一性的序列的噬菌體，基因組包含SEQIDNO：3的核苷酸序列或與其具有至少90％同一性的序列的噬菌體，基因組包含SEQIDNO：4的核苷酸序列或與其具有至少90％同一性的序列的噬菌體，基因組包含SEQIDNO：9的核苷酸序列或與其具有至少90％同一性的序列的噬菌體，基因組包含SEQIDNO：12的核苷酸序列或與其具有至少90％同一性的序列的噬菌體，以及基因組包含SEQIDNO：11的核苷酸序列或與其具有至少90％同一性的序列的噬菌體。本發明的具體實施方式涉及一種組合物，其包含：-基因組包含SEQIDNO：1的核苷酸序列或與其具有至少90％同一性的序列的噬菌體；-基因組包含SEQIDNO：2的核苷酸序列或與其具有至少90％同一性的序列的噬菌體；-基因組包含SEQIDNO：3的核苷酸序列或與其具有至少90％同一性的序列的噬菌體；-基因組包含SEQIDNO：4的核苷酸序列或與其具有至少90％同一性的序列的噬菌體；-基因組包含SEQIDNO：5的核苷酸序列或與其具有至少90％同一性的序列的噬菌體；-基因組包含SEQIDNO：6的核苷酸序列或與其具有至少90％同一性的序列的噬菌體；-基因組包含SEQIDNO：7的核苷酸序列或與其具有至少90％同一性的序列的噬菌體；-基因組包含SEQIDNO：8的核苷酸序列或與其具有至少90％同一性的序列的噬菌體；-基因組包含SEQIDNO：9的核苷酸序列或與其具有至少90％同一性的序列的噬菌體；-基因組包含SEQIDNO：10的核苷酸序列或與其具有至少90％同一性的序列的噬菌體；-基因組包含SEQIDNO：11的核苷酸序列或與其具有至少90％同一性的序列的噬菌體；-基因組包含SEQIDNO：12的核苷酸序列或與其具有至少90％同一性的序列的噬菌體；-基因組包含SEQIDNO：13的核苷酸序列或與其具有至少90％同一性的序列的噬菌體；-基因組包含SEQIDNO：14的核苷酸序列或與其具有至少90％同一性的序列的噬菌體；以及-基因組包含SEQIDNO：15的核苷酸序列或與其具有至少90％同一性的序列的噬菌體。本發明的組合物對細菌病原體大腸埃希氏桿菌行使裂解活性。本發明的組合物還可以包含其他抗細菌劑，特別是具有不同宿主特異性的其他噬菌體。本發明的優選組合物對抗生素抗性大腸埃希氏桿菌菌株具有裂解活性。本發明的其他優選組合物對EcoR保藏庫的所有細菌菌株中超過90％的菌株具有裂解活性，所述保藏庫是在自然界中發現的大腸埃希氏桿菌菌株的參考保藏庫。本發明的抗細菌組合物可以采取各種不同形式，例如液體、半液體、固體或冷凍干燥制劑。在本發明的一種情況下，所述組合物包含10e2至10e12PFU之間、優選地10e5至10e10PFU之間的至少一種本發明的噬菌體，將是理想的。當所述抗細菌組合物包含幾種如上所定義的噬菌體時，優選地所述組合物包含10e2至10e12PFU之間的每種存在的本發明的噬菌體。本發明的組合物可以包含任何有效量的所選噬菌體。優選地，它們包含10e2至10e12PFU之間、優選地10e5至10e10PFU之間的每種所述噬菌體。本發明的組合物中每種類型噬菌體的相對量可以由專業技術人員調整。通常，當抗細菌組合物包含幾種(n種)不同的如上所定義的噬菌體時，組合物中每種噬菌體的總相對量％A更優選為％A＝(100/ni)xV，其中ni表示不同噬菌體類型的數目，V是0.2至5之間的變化性因子。最優選地，V在0.3至3之間，甚至更優選地在0.5至2之間，一般在0.8至1.5之間。在典型實施方式中，當抗細菌組合物包含幾種如上所定義的噬菌體時，優選地所述組合物包含10e2至10e12PFU之間的每種存在的本發明的噬菌體。優選地，每種類型的噬菌體以近似相等的相對量存在于本發明的組合物中。本發明的組合物優選地包含適合的稀釋劑或載體，例如可藥用或可獸醫用賦形劑或載體。除了所選的噬菌體之外，本發明的組合物可以包括任何賦形劑或載體，例如增稠劑、稀釋劑、緩沖劑、防腐劑、表面活性劑等。它們包括對生物體無害或不引起對生物體的任何顯著的特異性或非特異性免疫反應或不廢止噬菌體的生物活性的生理上可接受的溶液或介質。對于液體制劑來說，可以使用鹽水、無菌水、Ringer溶液、緩沖生理鹽水、白蛋白輸注液、右旋糖溶液、麥芽糖糊精溶液、甘油、乙醇及其混合物作為可藥用或可獸醫用賦形劑或載體。如有必要，可以添加其他常規添加劑例如增稠劑、稀釋劑、緩沖劑、防腐劑、表面活性劑、抗氧化劑和抑菌劑。此外，可以另外地向組合物添加稀釋劑、分散劑、表面活性劑、粘合劑和潤滑劑，以制備可注射制劑例如水性溶液、懸液和乳液，口服制劑例如丸劑、膠囊、顆粒劑或片劑，或粉末制劑。用于表面給藥的制劑可以包括創可貼、敷料、貼片、薄膜、軟膏、洗劑、霜劑、凝膠、滴劑、栓劑、噴劑、噴霧器、衛生棉條、衛生巾、液體和粉劑。用于消毒或用于醫學用途的制劑也可以包括氣溶膠或噴劑。本發明的組合物可用于醫學領域，包括人類或獸醫醫學領域，用于例如在哺乳動物中治療感染或用于改善受試者狀況。所述組合物可用于殺死生物體中的大腸埃希氏桿菌細菌，用于治療感染。所述組合物也可用于通過改良哺乳動物中的微生物菌群來改善所述哺乳動物的狀況。具體來說，本發明的組合物可以特異性去除哺乳動物皮膚或粘膜上的大腸埃希氏桿菌菌株，由此改良其微生物菌群并恢復適合的平衡。在特定實施方式中，本發明還涉及用于在哺乳動物中治療感染的方法，所述方法包括向所述哺乳動物給藥如上所定義的組合物或噬菌體或核酸或多肽。在特定實施方式中，所述方法包括給藥選自BP539、BP700、BP753、BP814、BP953、BP954、BP970、BP1002、BP1151、BP1155、BP1168、BP1176、BP1197、BP1226和/或BP1229或其變體的至少一種、優選地至少兩種、甚至更優選地至少三種噬菌體。本發明還涉及所描述的組合物、噬菌體、核酸或多肽的用途，其用于制造藥物以用于在哺乳動物中治療感染或在所述哺乳動物中恢復微生物菌群。本發明的組合物或藥劑可以通過任何方便的途徑給藥，包括靜脈內、口服、透皮、皮下、粘膜、肌肉內、肺內、鼻內、腸胃外、直腸、陰道和表面。在優選實施方式中，所述噬菌體或組合物通過表面途徑給藥，例如通過施用在受試者的皮膚上。所述組合物可以直接或間接給藥，例如通過支撐物。就此而言，所述組合物可以例如施用或噴灑到患病區域。本發明的組合物還可以通過口服或腸胃外途徑給藥。適合于施用、噴灑或給藥本發明的組合物的劑量，可以由本領域技術人員根據各種不同因素包括制劑、給藥方式、待治療的哺乳動物在給藥時的年齡、體重、性別、狀況、飲食、給藥途徑和反應敏感性來調整。具有本領域普通技術的醫生可以容易地確定并開出所需的組合物的有效量。劑量也可以由專業技術人員調整，以便獲得針對抗生素抗性大腸埃希氏桿菌菌株的裂解活性。取決于給藥途徑，在體內獲得裂解活性的有效藥劑通常包括至少10e2PFU/ml、優選地約10e2至10e12PFU/ml的濃度。給藥可以只進行一次，或者如有必要可以重復進行。本發明的組合物可以被給藥以治療大腸埃希氏桿菌感染，通常為呼吸道、尿道、燒傷、創傷、耳、皮膚和軟組織、胃腸道或手術后感染。正如在實驗部分中所示，本發明的噬菌體和組合物能夠在體外或體內選擇性殺死大腸埃希氏桿菌細菌。所述組合物甚至在體內、甚至在低劑量下可以破壞不同大腸埃希氏桿菌細菌的混合物。此外，本發明的組合物可以有效殺死包埋在生物膜中的細菌，這對于致病性細菌來說尤為重要。另外，本發明的組合物和噬菌體嚴格地不能影響哺乳動物細胞，因此在體內是特異性的并且沒有副作用。本發明還涉及本發明的組合物、噬菌體、核酸或多肽對材料進行消毒的用途。由于它們的強力抗細菌效果和它們甚至損害細菌生物膜的完整性的能力，本發明的組合物可用作消毒劑，以消除材料上的細菌或至少引起細菌數量減少。這樣的方法可應用于醫學和非醫學兩種背景中各種不同的生物或非生物表面的處理，包括固體材料或裝置例如隱形眼鏡、待植入到身體內的裝置的表面、管道、導管、實驗室容器、織物等。本發明的診斷/預測試驗：本發明還涉及一種用于預測或確定噬菌體療法在受試者中的功效的方法，其中所述方法包括確定選自BP539、BP700、BP753、BP814、BP953、BP954、BP970、BP1002、BP1151、BP1155、BP1168、BP1176、BP1197、BP1226和/或BP1229的一種或多種噬菌體對來自于所述受試者的樣品的大腸埃希氏桿菌菌株的裂解活性的步驟，這種裂解活性指示有效的治療。在優選情況下，所述方法還任選地包括用對來自于所述受試者的樣品的大腸埃希氏桿菌菌株具有裂解活性的一種或多種噬菌體治療所述受試者的步驟。另一方面，本發明提供了一種用于選擇受試者或確定受試者是否易于從噬菌體療法獲益的方法，其中所述方法包括確定選自BP539、BP700、BP753、BP814、BP953、BP954、BP970、BP1002、BP1151、BP1155、BP1168、BP1176、BP1197、BP1226和/或BP1229的一種或多種噬菌體對來自于所述受試者的樣品的大腸埃希氏桿菌菌株的裂解活性的步驟，一種或多種本發明的噬菌體對至少一種大腸埃希氏桿菌菌株的裂解活性指示響應受試者。本發明的另一個目的涉及一種用于預測受試者對噬菌體療法的響應的方法，其中所述方法包括確定選自BP539、BP700、BP753、BP814、BP953、BP954、BP970、BP1002、BP1151、BP1155、BP1168、BP1176、BP1197、BP1226和/或BP1229的一種或多種噬菌體對來自于所述受試者的樣品的大腸埃希氏桿菌菌株的裂解活性的步驟，一種或多種本發明的噬菌體對至少一種大腸埃希氏桿菌菌株的裂解活性指示對所述療法的良好響應。本發明的其他方面和優點將在下面的實驗部分中公開，所述實驗部分僅僅是說明性的。實施例材料和方法噬菌體分離和制備MDR大腸埃希氏桿菌細菌被用于從環境水分離和富集每種烈性噬菌體。將環境樣品與細菌在LuriaBertani(LB)中的過夜培養物混合并在37℃下振搖溫浴24h，以富集特定噬菌體。在溫浴結束時，向培養物加入數滴氯仿。將所述培養物以11,000g離心5分鐘以除去細菌細胞和碎片。將上清液通過0.2μm濾器以除去殘余的細菌細胞。將富集的噬菌體溶液在包埋有大腸埃希氏桿菌的LB瓊脂培養基上鋪板。在37℃溫浴24h后在板上形成噬斑。挑取單個噬斑用于隨后的噬菌體純化和擴增。然后將噬菌體在4℃下儲存在LB肉湯或生理鹽水中的懸液中。通過噬斑計數估算懸液中噬菌體的滴度(Postic，1961)。將懸液的10倍稀釋液投送到繁殖的菌株的干燥菌苔上。在過夜溫浴后讀板。噬斑計數法也允許噬斑形態的可視化。宿主范圍確定在來自于ECOR保藏庫的一組26株大腸埃希氏桿菌中確定噬菌體的宿主范圍。將109個細菌細胞與融化的瓊脂混合，并將該混合物傾倒在固體瓊脂上以制造雙層瓊脂板。在固化后，將分離的噬菌體儲用溶液點在具有不同細菌菌株的每塊板上。在允許點樣被吸收20min后，將板倒置并在37℃溫浴24h，然后記錄裂解程度。電子顯微術使用透射電子顯微鏡獲取每個噬菌體的電子顯微照片。噬菌體基因組的測序、分析和注釋為了分離噬菌體DNA，如上所述將噬菌體進行繁殖。噬菌體DNA通過用苯酚：氯仿：異戊醇(25:24:1，V/V)提取、乙醇沉淀和重新溶解在水中來分離。進行全基因組測序，并使用BLAST算法來確定與國家生物技術信息中心(NationalCenterforBiotechnologyInformation)[NCBI]數據庫中所描述的基因的相似性。掃描基因組以獲得潛在的開放閱讀框(ORF)。實施例1：噬菌體-宿主特征和動力學按照以前的描述進行一步生長實驗，以首先確定生產性裂解時間、吸附速率，然后確定噬菌體釋放量。為了確定吸附速率，以不同時間間隔取樣以分析溶液中的游離噬菌體粒子。對于生產性時間和噬菌體釋放量的確定來說，將大腸埃希氏桿菌細菌與噬菌體溶液混合，并允許噬菌體吸附15min。將所述混合物立即以5000rpm離心10min以除去游離噬菌體粒子。將沉淀物重懸浮在5份新鮮的LB培養基中，并將培養物在37℃繼續溫浴。以3min的時間間隔取樣并確定噬菌體滴度。這些結果允許計算每個細菌產生的噬菌體數目(釋放量)、生產性時間和生產性裂解效應(PLE)，正如下面表3中所示。表3這些結果顯示，所有噬菌體都具有強的病毒生產能力和吸附速率。大多數噬菌體具有低于5的PLE，這演示了引人注目的分布情況。就此而言噬菌體539特別有效。此外，不同的PLE和吸附時間允許產生具有所選變化性的混合物。實施例2：混合組合物的制備構建了下列混合組合物，其各自包含10-9至10-11pfu之間的每種噬菌體：表4混合物噬菌體IBP953+BP1168IIBP953+BP1168+BP1229IIIBP953+BP1151+BP1155+BP1176IVBP700+BP953+BP970+BP1002+BP1176VBP1002+BP1151+BP1155+BP1168+BP1176VIBP539+BP700+BP753+BP814+BP1151+BP1176+BP1168構建了下面另外兩種包含所有各種噬菌體的混合組合物，其覆蓋了大腸埃希氏桿菌物種的最重要的多樣性。表5A：混合組合物A：表5B：混合組合物B：實施例3：細菌對本發明的噬菌體混合物的敏感性使用本發明的噬菌體混合物，以2.109個噬菌體/ml的濃度對各種不同細菌菌株進行試驗。將不同的細菌濃度鋪于濃度為2.109個噬菌體/ml的噬菌體混合物上，并在37℃溫浴24h。在表2中列出的不同大腸埃希氏桿菌細菌以及附加的大腸埃希氏桿菌細菌上試驗了混合物，所述附加的大腸埃希氏桿菌細菌包括來自于R.Debré保藏庫的引起腦膜炎的細菌(37株菌株)、BLSE(5株菌株)和ST131(9株菌株)類型的大腸埃希氏桿菌細菌、源自于住院患者的大腸埃希氏桿菌細菌(35株菌株)和O157、0144和0104類型的出血性大腸埃希氏桿菌細菌(3株菌株)。對所述混合物敏感的細菌物種的％列于下面的表6中：實施例3.1：混合物I的功效如下面的表6中所示，混合物I能夠破壞100％的所試驗的出血性大腸埃希氏桿菌細菌。表6此外，混合物I也能破壞表2的25種大腸埃希氏桿菌細菌中接近70％的細菌。實施例3.2：混合物II的功效如下面的表7中所示，混合物II能夠破壞100％的所試驗的出血性大腸埃希氏桿菌細菌。表7此外，混合物II也能破壞表2的25種大腸埃希氏桿菌細菌中76％的細菌。實施例3.3：混合物III的功效如下面的表8中所示，混合物III能夠破壞至少80％的所試驗的從住院患者分離到的大腸埃希氏桿菌菌株。表8實施例3.4：混合物IV的功效如下面的表9中所示，混合物IV能夠破壞ST131和BLSE類型的大腸埃希氏桿菌菌株。表9實施例3.5：混合物V的功效如下面的表10中所示，混合物V能夠破壞100％的來自于RDebré保藏庫的引起腦膜炎的大腸埃希氏桿菌細菌。表10實施例3.6：混合物VI的功效混合物VI能夠破壞表2中列出的ECOR保藏庫的24種大腸埃希氏桿菌細菌中接近96％的細菌。實施例3.7：混合物A和B的功效混合物A和B兩者都能破壞100％的表2中列出的25種大腸埃希氏桿菌細菌。將細菌進一步計數并用于計算抗性率(溫浴后的細菌數目/鋪板的細菌數目)。下面的表11中示出了使用包含15種不同類型噬菌體的混合物A的抗性率：表11細菌抗性率(細菌/ml)ECOR1>1.00E-02ECOR242.00E-05ECOR604.00E-06S221.18E-04S106<1.00E-06S1822.00E-06SH51.00E-06SH1131.00E-06Astrid9<1.00E-06BSE38.50E-05BSE75.00E-060157:1332.63E-04XXT1.74E-04所有被試驗的細菌都對本發明的組合物敏感。實施例4：混合物特異性通過在包括銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、鮑曼不動桿菌(Acinebacterbaumanii)、產氣腸桿菌C(EnterobacteraerogenesC)、阿氏腸桿菌(Enterobacterasburiae)、陰溝腸桿菌(Enterobactercloacae)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumonia)、奇異變形桿菌(Porteusmirabilis)、金黃色葡萄球菌(Staphylococusaureus)、嗜麥芽寡養單胞菌(Stenotrophomonasmaltophila)、粘質沙雷氏菌(Serratiamarcescens)的10個細菌物種上試驗，驗證了混合物的特異性。表12概述了對單獨使用或作為15種噬菌體的混合物組合使用的每種噬菌體觀察到的裂解活性。表12上表清楚地顯示不存在對大腸埃希氏桿菌菌株之外的細菌的裂解活性。因此，本發明的噬菌體和混合物對大腸埃希氏桿菌菌株高度特異。實施例5：在體外噬菌體對大腸埃希氏桿菌菌株的效率選擇幾株EcoR保藏庫的菌株以代表大腸埃希氏桿菌的遺傳多樣性和各種不同形式的抗生素抗性。菌株對一種或幾種抗生素敏感或有抗性。它們被單獨地生長或2至8株菌株組合生長。噬菌體混合物以1至10e-6的MOI，即以1比1百萬(細菌/噬菌體)的稀釋率添加。結果顯示在圖1和下面的表13中。表13：獲得的噬菌體混合物在體外對大腸埃希氏桿菌混合物的效率：以2.10e7cfu/ml的密度和各種不同稀釋度：混合物MOI1MOI0.1MOI0.01MOI0.001MOI0.0001MOI0.0000011種細菌++++++++++2種細菌++++++/-+/-+/-3種細菌+++++++/-+/-4種細菌++++++++/-+/-5種細菌+++++++++/-6種細菌++++++/-+/-+/-7種細菌++++++++/-+/-8種細菌++++++++/-本發明的組合物能夠殺死8種不同的大腸埃希氏桿菌細菌菌株的混合物。在1/1000的稀釋度下，所述混合組合物仍對8種菌株有效。實施例6：在體內噬菌體對大腸埃希氏桿菌菌株的效率將2011年在燒傷患者上收集的分離的SH113菌株用于下面的實驗。SH113菌株對氨芐青霉素、替卡西林、頭孢噻吩、頭孢噻肟、萘啶酸、諾氟沙星、氧氟沙星、環丙沙星有抗性。使用SKH1小鼠(或無毛小鼠)作為大腸埃希氏桿菌感染的小鼠模型。做法：(參見下面的表14)-通過從感染前第-3天起每2天進行1.5mg環磷酰胺(Cy)IP注射共3次，對小鼠進行免疫抑制。-使用30mg/kg的2μl液體芥子氣在小鼠皮膚上進行燒傷。-在燒傷后兩天，通過在燒傷位點皮下注射細菌懸液進行感染。表14混合組合物按照實施例2制備，并在第0天施加前用10e7個噬菌體/ml的噬菌體混合物浸濕壓布。使用100μl噬菌體混合物試驗了各種不同濃度的大腸埃希氏桿菌菌株。如圖2上所示，在處理后6h，所有大腸埃希氏桿菌菌株被殺死。在通過皮下注射將SH113大腸埃希氏桿菌菌株給藥到SKH1小鼠后，在不存在進一步治療的情況下所有小鼠死亡。在通過注射上面表9中顯示的噬菌體混合物進行治療的小鼠中，觀察到引人注目的存活率(參見圖3)：對于皮下或靜脈內治療的SKH1小鼠來說存活率為100％，對于腹膜內途徑治療來說存活率為65％。作為比較，對于在第0天+6h和連續的7天中用加倍劑量的抗生素慶大霉素治療、包括在第1天的兩次注射的SKH1小鼠來說，觀察到80％的存活率。在用本發明的混合物的1/10、1/100和1/1000(即每只小鼠105PFU)稀釋液皮下治療后，也獲得了引人注目的100％存活率(參見圖4)。因此，本發明的組合物可以在體內治療感染，并且可以在被感染的小鼠中引起100％的存活率。參考文獻Afifi,R.Y.和A.A.El-Hindawi.2008.埃及患者中的急性壞死性筋膜炎：系列病例(AcutenecrotizingfasciitisinEgyptianpatients:acaseseries)，Int.J.Surg.66-14.BrzozowskiD.和D.C.Ross.1997.免疫低下者中的上肢大腸埃希氏桿菌蜂窩組織炎(UpperlimbEscherichiacolicellulitisintheimmunocompromised)，J.HandSurg.22678-680ClarkWA,1962,ApplMicrobiol.用于保存噬菌體的幾種方法的比較(Comparisonofseveralmethodsforpreservingbacteriophages)，1962Sep；10:466-71.Corredoira,J.M.,J.Ariza,R.Pallares,J.Carratala,P.F.Viladrich,G.Rufi,R.Verdaguer和F.Gudiol.1994.患有肝硬化的患者中的革蘭氏陰性桿菌蜂窩組織炎(Gram-negativebacillarycellulitisinpatientswithhepaticcirrhosis)，Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis.1319-24Drulis-KawaZ,Majkowska-SkrobekG,MaciejewskaB,DelattreAS,LavigneR,2012，從噬菌體學到的——噬菌體和噬菌體編碼的蛋白質應用的優點和限制(Learningfrombacteriophages-advantagesandlimitationsofphageandphage-encodedproteinapplications)；13(8):699-722.Fraser,N.,B.W.Davies和J.Cusack.2006.新生兒臍炎：其嚴重并發癥的綜述(Neonatalomphalitis:areviewofitsseriouscomplications)，ActaPaediatr.95519-522.Krebs,V.L.,K.M.Koga,E.M.Diniz,M.E.Ceccon和F.A.Vaz.2001.新生嬰兒中的壞死性筋膜炎：病例報告(Necrotizingfasciitisinanewborninfant:acasereport)，Rev.Hosp.Clin.Fac.Med.SaoPaulo5659-62.NeedlemanSB,WunschCD，適用于搜索兩種蛋白質的氨基酸序列中的相似性的通用方法(Ageneralmethodapplicabletothesearchforsimilaritiesintheaminoacidsequenceoftwoproteins)，1970Mar；48(3):443-53.Rodgers,G.L.,J.Mortensen,M.C.Fisher,A.Lo,A.Cresswell和S.S.Long.2000.兒童中燒傷后的感染性并發癥的預告因子(Predictorsofinfectiouscomplicationsafterburninjuriesinchildren)，Pediatr.Infect.Dis.；19(10):990-5.StoneR.2002.噬菌體療法，斯大林的被遺忘的治愈(Bacteriophagetherapy.Stalin’sforgottencure)，Science298,728–731(DOI:10.1126/science.298.5594.728)Tourmousoglou,C.E.,E.C.Yiannakopoulou,V.Kalapothaki,J.Bramis和J.St.Papadopoulos.2008.普通外科中的手術位點感染監督：關鍵問題(Surgical-siteinfectionsurveillanceingeneralsurgery:acriticalissue)，J.Chemother.20(3)312-318.WeinbauerMG.原核病毒的生態學(Ecologyofprokaryoticviruses)，FEMSMicrobiolRev2004；28:127-81.當前第1頁1 2 3