本發明涉及具有氟離子源的牙粉組合物。

背景技術：

牙粉組合物熟知用于牙齒和口腔衛生護理。對于許多市場和消費者而言，水含量高(例如>45重量％)并且碳酸鹽含量高(例如>25重量％)的制劑底物是高性價比的。已報導，在牙粉組合物中使用直鏈硫酸化多糖(例如角叉菜膠)作為增稠劑。然而，該制劑底物有時具有氟離子穩定性問題，當存在高溫和/或長分配時間時，如在某些發展中國家市場，所述問題通常加劇。氟離子及其相關的有益效果對使用者體驗和產品可接受性而言是關鍵性的。需要提供具有改善的氟離子穩定性的牙粉制劑。

技術實現要素：

本發明部分基于以下令人驚奇的觀察：可溶性氟離子穩定性在使用角叉菜膠的水含量高并且碳酸鹽含量高的牙粉制劑中得到增加。此外，該氟離子穩定性效應在大于pH 8，優選大于pH 8.0的pH條件下進一步增強。另外，在角叉菜膠中，λ-角叉菜膠似乎是氟離子穩定性表現最佳的一種。

因此，本發明的優點是可溶性氟離子隨時間推移的穩定性。在加速高溫(例如60℃下6周)以及長期環境條件(例如30℃下1年)下觀察到所述優點。

本發明的一個方面提供牙粉組合物，所述牙粉組合物包含：(a)按所述組合物的重量計45％至75％的水，優選50％至60％的水；(b)按所述組合物的重量計25％至50％，優選27％至47％，優選27％至37％的含鈣磨料，優選地，其中所述含鈣磨料為碳酸鈣；(c)按所述組合物的重量計0.0025％至2％，優選0.5％至1.5％的氟離子源，優選地，其中所述氟離子源為單氟磷酸鈉；(d)按所述組合物的重量計0.01％％至7％，優選0.1％至6％的直鏈硫酸化多糖，優選地，其中所述直鏈硫酸化多糖為角叉菜膠；和(e)大于8.0，優選大于8.5，更優選等于或大于pH 9的pH。

本發明的另一個方面提供一種牙粉組合物，所述牙粉組合物包含：(a)按所述組合物的重量計45％至75％，優選50％至60％的水；(b)按所述組合物的重量計25％至50％，優選27％至47％，優選27％至37％的含鈣磨料，優選地，其中所述含鈣磨料包括碳酸鈣；(c)按所述組合物的重量計0.0025％至2％，優選0.5％至1.5％的氟離子源，優選地，所述氟離子源包含單氟磷酸鈉；和(d)按所述組合物的重量計0.01％％至7％，優選0.1％至6％的λ-角叉菜膠。

本發明的另一個方面提供一種處理牙釉質的方法，所述方法包括用前述權利要求所述的口腔護理組合物刷洗牙齒的步驟。

雖然說明書最后由權利要求書具體地指出并清楚地要求保護本發明，但據信本發明將由以下說明更好地理解本發明。

附圖說明

圖1描述了實施例1-15的牙粉制劑，其中實施例1、12、13、14和15為對照制劑。

具體實施方式

定義

如本文所用，術語“口服用載體”是指合適的載體或成分，其可用于形成本發明的組合物和/或以安全且有效的方式將本發明的組合物施用至口腔。

如本文所用，術語“包括(包含)”意指可添加除具體提及的那些之外的步驟和成分。該術語涵蓋了術語“由...組成”和“基本上由...組成”。本發明的組合物可包含、由并基本上由本文所述的本發明基本成分和顯著條件、以及本文所述的任何附加的或任選的成分、組分、步驟或限制條件組成。

如本文所用，術語“有效量”是指化合物或組合物的量足以促成積極的有益效果，口腔健康有益效果，和/或足夠低的量以避免嚴重的副作用，即在技術人員的合理判斷范圍內提供合理的效險比。在一個實施方案中，“有效量”是指按所述組合物的重量計至少0.01％，或至少0.1％的材料。

如本文所用，除非另外指明，術語“牙粉”是指用于清潔口腔表面的糊劑、凝膠、粉末、片劑、或液體制劑。如本文所用，術語“牙齒”是指自然牙齒以及人造牙齒或假牙。

除非另外說明，所有百分比、份數和比率均基于本發明組合物的總重量計。除非另外指明，所有這些涉及所列成分的重量均基于活性物質含量計，并因此不包括可包含于可商購獲得的材料中的溶劑或副產物。本文中，術語“重量百分比”可表示為“重量％”。除非另外指明，如本文所用，所有分子量為重均分子量，其以克/摩爾表示。

如本文所用，當用于權利要求中時，冠詞“一個”和“一種”被理解為是指一種或多種受權利要求書保護的或根據權利要求書所述的物質。

如本文所用，術語“包含”、“包括”、“含有”的含義是非限制性的，即可加入不影響結果的其它步驟和其它部分。以上術語涵蓋術語“由……組成”和“基本上由……組成”。

如本文所用，單詞“優選的”、“優選地”和它們的變體是指在特定環境下能夠提供特定有益效果的本發明的實施方案。然而，其它的實施方案在相同或其它的環境下也可為優選的。此外，一個或多個優選實施方案的表述并不表示其它實施方案是不可用的，并且不旨在從本發明的范圍中排除其它的實施方案。

水

本文中，本發明的組合物包含按所述組合物的重量計45％至75％的水。在一個實施方案中，所述組合物包含按所述組合物的重量計40％至70％，或45％至65％，或40％至60％，或50％至70％，或50％至60％，或45％至55％，或55％至65％，或50％至60％，或約55％，或它們的組合的水。可將水加入到所述制劑中，和/或水可因包含其它成分而進入所述組合物中。優選地，所述水為USP水。

含鈣磨料

本發明的組合物包含25重量％至50重量％的含鈣磨料，其中所述含鈣磨料選自碳酸鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、正磷酸鈣、偏磷酸鈣、聚磷酸鈣、鈣氧磷灰石、碳酸鈉、以及它們的組合。在優選的實施方案中，所述組合物包含按所述組合物的重量計25％至60％，更優選25％至50％，甚至更優選25％至40％，還甚至更優選26％至39％，或27％至47％，或27％至37％，或30％至35％，或30％至34％，或它們的組合的含鈣磨料。

在另一個優選的組合物中，所述組合物包含上文所示重量百分比的含鈣磨料，其中所述含鈣磨料為碳酸鈣，并且其中所述碳酸鈣具有：2微米至7微米，優選3微米至6微米，更優選3.4微米至5.8微米的D50粒度范圍；或8微米至15微米，優選9微米至14微米，更優選9.2微米至13.5微米的D90；或小于28微米，優選1微米至小于27微米，更優選小于26微米或1微米至小于26微米的D98范圍。更優選地，所述碳酸鈣具有上述D50和D90范圍的粒度范圍；甚至更優選在上述D50、D90和D98范圍內。令人驚奇地，據信具有這些上述粒度分布范圍的碳酸鈣可增加氟離子穩定性有益效果。氟離子穩定性可如本文中所述測定；并且一般如中國國家標準方法GB8372-2008中所述測定。

在粒度分布測量中，術語“D50”是指質量中值直徑，其被認為是按質量計的平均粒度。即D50是以微米為單位的尺寸，所述尺寸將分布分配成高于該按質量計的直徑的一半和低于該按質量計的直徑的一半。術語D90類似地是指以微米為單位的尺寸，所述尺寸分出低于按質量計D90的90％的分布。并且類似地，術語D98是指以微米為單位的尺寸，所述尺寸為低于按質量計D98的98％的分布。

使用激光散射粒度測量儀(例如Bettersize BT9300H，得自DanDong Better Instrument，China)，測定碳酸鈣(作為原材料)的粒度。一般來講，激光散射技術通過測定顆粒通過激光束時自顆粒衍射的光起作用。顆粒以一定角度散射光，這與它們尺寸正相關。因此，Bettersize BT9300H使用與樣本相關聯的光散射模式來計算粒度分布。依照ISO 13320-1-1999方法。簡而言之，將碳酸鈣原材料預分散于去離子水(“DI-水”)中。然后將一定體積的碳酸鈣漿液轉移到取樣單元中，所述取樣單元填充有DI-水作為分散溶液。碳酸鈣顆粒通過再循環和超聲均勻分散，同時獲得粒度量度。

在一個實施方案中，所述含鈣磨料為碳酸鈣。在優選的實施方案中，所述含鈣磨料選自精細研磨的天然白堊、研磨的碳酸鈣、沉淀碳酸鈣、以及它們的組合。在一個更優選的實施方案中，所述含鈣磨料選自精細研磨的天然白堊、研磨的碳酸鈣、以及它們的組合(在含鈣磨料的上述重量百分比范圍內；并且具有上述D50、D90、和D98量度)。

精細研磨的天然白堊(FGNC)是可用于本發明中的更優選含鈣磨料中的一種。它得自石灰石或大理石。FGNC也可通過在研磨期間涂敷或研磨后熱處理來化學或物理改性。典型的涂覆材料包括硬脂酸鎂或油酸鎂。FGNC的形態可在研磨過程期間，通過使用不同研磨技術如球磨、氣流分級研磨或螺旋噴射研磨來改變。天然白堊的一個示例描述于WO 03/030850中，其具有1至15μm的中值粒度和0.5至3m²/g的BET表面積。天然碳酸鈣可具有325至800目，或選自325、400、600、800目、或它們組合的粒度；或者，所述粒度為0.1至30微米，或0.1至20微米，或5至20微米。

在一個實施方案中，本發明組合物不含或基本上不含硅酸鹽。

PEG

本發明的組合物可包含聚乙二醇(PEG)，其具有占所述組合物的不同重量百分比以及各種平均分子量范圍。在本發明的一個方面，所述組合物具有按所述組合物的重量計0.1％至15％，優選0.2％至12％，更優選0.3％至10％，還更優選0.5％至7％，或1％至5％，或1％至4％，或1％至2％，或2％至3％，或4％至5％，或它們的組合的PEG。在本發明的另一個方面，PEG為具有100道爾頓至1600道爾頓，優選200至1000，或400至800，或500至700道爾頓，或它們的組合的平均分子量范圍的PEG。PEG是通過環氧乙烷與具有以下通式的乙二醇等同物的加成反應而形成的水溶性線型聚合物：H-(OCH₂CH₂)_n-OH。PEG的一個供應商是CARBOWAX^TM品牌的Dow Chemical Company。

甜味劑

本文的口腔護理組合物可包含甜味劑。這些包括甜味劑如糖精、右旋糖、蔗糖、乳糖、麥芽糖、左旋糖、天冬甜素、環己氨基磺酸鈉、D-色氨酸、二氫查耳酮、安賽蜜、三氯蔗糖、紐甜、以及它們的混合物。甜味劑在口腔組合物中的用量按所述組合物的重量計一般為0.005％至5％，或0.01％至1％，或0.1％至0.5％，或它們的組合。

氟離子源

所述組合物可包含有效量的抗齲齒劑。在一個實施方案中，抗齲齒劑是氟離子源。可存在足量的氟離子以在25℃組合物中提供氟離子濃度，和/或在一個實施方案中，用量按所述組合物的重量計可為約0.0025％至約5％，或按所述組合物的重量計約0.005％至約2.0％，以提供抗齲齒功效。適宜的產生氟離子的材料的示例公開于美國專利3,535,421和3,678,154中。代表性的氟離子源包括：氟化亞錫、氟化鈉、氟化鉀、氟化胺、單氟磷酸鈉、和氟化鋅。在一個實施方案中，所述牙粉組合物包含氟離子源，所述氟離子源選自氟化亞錫、氟化鈉、以及它們的混合物。在一個實施方案中，所述氟離子源為單氟磷酸鈉，并且其中所述組合物包含按所述組合物的重量計0.0025％至2％，或0.5％至1.5％，或0.6％至1.7％，或它們的組合的單氟磷酸鈉。在另一個實施方案中，所述組合物包含按所述組合物的重量計0.0025％至2％的氟離子源。

pH

牙粉組合物的pH可大于pH 7.8，或pH 8至13，更優選9至12，或大于pH 8，或大于9，或9至11，或9至10，或它們的組合。

描述了一種用于評定牙粉pH的方法。經由具有自動溫度補償(ATC)探頭的pH計，測定pH。所述pH計能夠讀至0.001pH單位。所述pH電極可選自以下中的一種：(i)Orion Ross Sure-Flow組合：玻璃體-VWR#34104-834/Orion#8172BN或VWR#10010-772/Orion#8172BNWP；環氧樹脂體-VWR#34104-830/Orion#8165BN或VWR#10010-770/Orion#8165BNWP；半微量環氧樹脂體-VWR#34104-837/Orion#8175BN或VWR#10010-774/Orion#3175BNWP；或(ii)Orion PerpHect組合：VWR#34104-843/Orion#8203BN半微量玻璃體；或(iii)適宜的等同物。自動溫度補償探頭為Fisher Scientific目錄號13-620-16。

用去離子水配制25重量％的牙粉漿液，然后使用SORVALL RC 28S離心機和SS-34轉子，在15000轉每分鐘下離心10分鐘(或等同引力，24149g力)。一分鐘后或讀數穩定后，評定上清液的pH。每次pH評定后，用去離子水洗滌電極。用實驗室級薄紙擦去任何過量的水。當不使用時，使電極保持浸沒在pH 7緩沖液或適當電極儲存液中。

pH調節劑

本文牙粉組合物可包含有效量的pH調節劑，或其中所述pH調節劑為pH緩沖劑。如本文所用，pH調節劑是指可用于將牙粉組合物的pH調節至上文確定的pH范圍的試劑。pH調節劑可包括堿金屬氫氧化物、氫氧化銨、有機銨化合物、碳酸鹽、倍半碳酸鹽、硼酸鹽、硅酸鹽、磷酸鹽、咪唑、以及它們的混合物。具體的pH試劑包括磷酸一鈉(磷酸二氫鈉)、磷酸三鈉(磷酸三鈉十二水合物或“TSP”)、苯甲酸鈉、苯甲酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、堿金屬碳酸鹽、碳酸鈉、咪唑、焦磷酸鹽、葡萄糖酸鈉、乳酸、乳酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、磷酸。在一個實施方案中，使用按所述組合物的重量計0.01％至3％，優選0.1％至1％的TSP，和按所述組合物的重量計0.001％至2％，優選0.01％至0.3％的磷酸一鈉。不受理論的束縛，TSP和磷酸一鈉也可具有鈣離子螯合活性，從而提供一定的單氟磷酸鹽穩定性(在包含單氟磷酸鹽的那些制劑中)。

抗牙結石劑

所述牙粉組合物可包含有效量的抗牙結石劑，在一個實施方案中，其含量按所述組合物的重量計可為約0.05％至約50％，或按所述組合物的重量計約0.05％至約25％，或約0.1％至約15％。非限制性示例包括US2011/0104081 A1第64段中所述的那些，和US 2012/0014883 A1第63至68段中所述的那些，以及其中引用的參考文獻中所述的那些。一個示例是作為焦磷酸根離子源的焦磷酸鹽。在一個實施方案中，所述組合物包含焦磷酸四鈉(TSPP)或焦磷酸二鈉，或它們的組合，包含按所述組合物的重量計優選0.01％至2％，更優選0.1％至1％的焦磷酸鹽。不受理論的束縛，TSPP不僅可提供鈣螯合作用，從而減少牙斑形成，而且還可提供附加的單氟磷酸鹽穩定有益效果(在包含單氟磷酸鹽的那些制劑中)。

表面活性劑

本文牙粉組合物可包含表面活性劑。所述表面活性劑可選自陰離子表面活性劑、非離子表面活性劑、兩性表面活性劑、兩性離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、或它們的混合物。所述組合物可包含含量按所述組合物總體的重量計約0.1％至約10％，約0.025％至約9％，約0.05％至約5％，約0.1％至約2.5％，約0.5％至約2％，或約0.1％至約1％的表面活性劑。陰離子表面活性劑的非限制性示例可包括描述于US 2012/0082630 A1第32、33、34、和35段中的那些。兩性離子或兩性表面活性劑的非限制性示例可包括描述于US 2012/0082630 A1第36段的那些；陽離子表面活性劑可包括描述于所述參考文獻第37段的那些；并且非離子表面活性劑可包括描述于所述參考文獻第38段的那些。在一個實施方案中，所述組合物包含按所述組合物的重量計0.1％至5％，優選0.1％至3％，或0.3％至3％，或1.2％至2.4％，或1.2％至1.8％，或1.5％至1.8％，或它們的組合的陰離子表面活性劑月桂基硫酸鈉(SLS)。

增稠劑

本文牙粉組合物可包含一種或多種增稠劑。增稠劑的用量按所述組合物的重量計可為約0.01％至約15％，或約0.1％至約10％，或約0.1％至約5％。非限制性示例可包括US 2008/0081023 A1第134至137段中以及其中引用的參考文獻中所述的那些。

在實施方案中，所述組合物包含直鏈硫酸化多糖作為增稠劑。角叉菜膠或卡拉膠是直鏈硫酸化多糖的一個示例。一般來講，角叉菜膠可基于硫酸鹽化程度而變化，其包括：k-角叉菜膠、ι-角叉菜膠、和λ-角叉菜膠。可使用角叉菜膠的組合。在一個實施方案中，所述組合物包含按所述組合物的重量計0.1％至3％，優選0.5％至2％，或0.6％至1.8％，或它們的組合的直鏈硫酸化多糖。在一個實施方案中，使用ι-角叉菜膠。

在一個實施方案中，所述組合物包含二氧化硅試劑，優選由硅酸鈉溶液獲得的通過用酸去穩定化以獲得非常精細顆粒的增稠二氧化硅。一個可商購獲得的示例為得自Huber Engineered Materials的品牌二氧化硅(例如103、124、113、115、163、165、167)。在一個實施方案中，所述組合物包含按所述組合物的重量計0.5％至5％的二氧化硅試劑，優選按所述組合物的重量計1％至4％，或1.5％至3.5％，或2％至3％，或2％至5％，或1％至3％，或它們的組合的二氧化硅試劑。

在一個實施方案中，所述組合物包含羧甲基纖維素(“CMC”)。CMC通過用堿和一氯乙酸或其鈉鹽處理，由纖維素制得。不同的變體在商業上由粘度來表征。一個可商購獲得的示例是得自Ashland Special Ingredients的Aqualon^TM品牌CMC(例如Aqualon^TM 7H3SF；Aqualon^TM9M3SF Aqualon^TM TM9A；Aqualon^TM TM12A)。在一個實施方案中，所述組合物包含按所述組合物的重量計0.1％至3％的CMC，優選按所述組合物的重量計0.5％至2％，或0.6％至1.8％，或它們的組合的CMC。

在又一個實施方案中，所述增稠劑可包含直鏈硫酸化多糖(例如角叉菜膠)、CMC，并且為成本節約的目的優選還包含增稠二氧化硅，同時達到粘度和彈性的恰當平衡。在一個實施方案中，所述組合物包含增稠劑，所述增稠劑包含：(a)按所述牙粉組合物的重量計0.01％至小于1.4％，優選0.1％至1.3％，更優選0.5％至1.3％的角叉菜膠；和(d)按所述牙粉組合物的重量計大于0.4重量％至2重量％，優選0.5％至1.8％，更優選0.6％至1.8％的羧甲基纖維素(CMC)。在又一個實施方案中，上述增稠劑還包含按所述牙粉組合物的重量計0.5％至5％，優選1％至4％的增稠二氧化硅。

具有低含量濕潤劑或不含濕潤劑

本文組合物可基本上不含或不含濕潤劑，或包含低含量的濕潤劑。就本發明目的而言，術語“濕潤劑”包括可食用多元醇如甘油、山梨醇、木糖醇、丁二醇、丙二醇、以及它們的組合。在一個實施方案中，所述濕潤劑選自山梨醇、甘油、以及它們的組合。在又一個實施方案中，所述濕潤劑為山梨醇。在一個實施方案中，所述組合物包含按所述組合物的重量計0％至小于20％的濕潤劑，優選按所述組合物的重量計0％至10％，或0％至5％，或0％至3％，或0％至2％，或0％至1％，或小于20％，或小于19％，18％，15％，12％，8％，7％，6％，4％，3％，2％，1％，或小于0.5％；或大于1％，或大于2％，5％，10％，或15％；或它們的組合的濕潤劑。在又一個實施方案中，所述組合物包含按所述組合物的重量計小于20％的山梨醇。

在另選的實施方案中，本發明的組合物包含濕潤劑，優選按所述組合物的重量計1％至15％的濕潤劑。

著色劑

本文組合物可包含著色劑。二氧化鈦是著色劑的一個示例。二氧化鈦是給組合物增加不透明度的白色粉末。二氧化鈦的含量按所述組合物的重量計一般可為約0.25％至約5％。

風味劑

本文的組合物可包含按所述組合物的重量計約0.001％至約5％，或約0.01％至約4％，或約0.1％至約3％，或約0.5％至約2％，或1％至1.5％，或0.5％至1％，或它們的組合的風味劑組合物。在最廣泛的意義上，使用術語風味劑組合物包括風味劑成分、或感覺劑、或感覺試劑、或它們的組合。風味劑成分可包括US 2012/0082630 A1第39段中描述的那些；并且感覺劑和感覺劑成分可包括40–45段所述的那些，將所述文獻以引用方式并入本文。不包括在風味劑組合物定義中的是“甜味劑”(如上所述)。

數據

分析方法

與中國國家標準方法GB8372-2008相一致，描述用于評定可溶性氟離子的方法。簡而言之，使用離子選擇性電極(ISE)測定牙粉中的可溶性氟離子。氟離子測量儀的示例為SARTORIUS PP-50，但是可使用等同物。所述離子測量儀可配有Orion Research Inc.的具有單液接參比電極的氟離子專用電極，目錄號9609BNWP，但是可使用等同物。使用精確至0.0001克(g)的天平配制樣品。將20g牙粉稱量到已配衡的50mL塑性燒杯中，然后逐漸加入50mL去離子水，同時使磁力攪拌棒在塑性燒杯中攪拌，直至牙粉完全分散于溶液中。將整個溶液緩緩轉移到100mL塑性容量瓶中以避免產生泡沫(從而可精確測定體積)，并且加入去離子水以達到100mL總體積，然后將溶液手動搖晃以形成漿液。然后將所形成的漿液轉移到10mL離心管中，并且在環境溫度下，以15000轉每分鐘(RPM)(24149g力)離心10分鐘。然后將0.5mL上清液轉移到2mL微型離心管中，并且將0.7mL的4mol/L HCl加入到所述管中。然后將所述管蓋封，在50℃水浴中加熱10分鐘。然后將管內容物轉移到50mL容量瓶中。還將以下物質加入到所述燒瓶中：0.7mL的4mol/L NaOH以中和所述溶液；5mL的檸檬酸鹽緩沖液(下文進一步描述)；加入去離子水直至燒瓶中達到50mL總體積；然后將樣品溶液輕輕混合。通過將100g檸檬酸鈉、60mL冰醋酸、60g的NaCl和30g的NaOH均用水溶解，將pH調節至5.0～5.5，并且用去離子水稀釋檸檬酸鹽緩沖液，直至達到1000mL總體積，制備上述檸檬酸鹽緩沖液。重新提及樣品溶液，將整個50mL溶液轉移到50mL塑性燒杯中，并且使用所述氟離子測量儀和電極，基于氟離子標準曲線評定氟離子含量。

通過分別將0.5mL、1.0mL、1.5mL、2.0mL和2.5mL氟離子標準溶液(100mg/kg)精確量至五個50mL塑性容量瓶中，制備標準氟離子曲線(w/w％)。將5mL檸檬酸鹽緩沖液(如上所述制得)加入到各相應燒瓶中，然后用去離子水將每份溶液稀釋至標度。然后，分別將每份溶液轉移至50mL塑性燒杯中，在磁力攪拌下測定電勢E，記錄電勢值，并且繪制E-logc(其中“c”為濃度)標準曲線。

描述了一種用于評定牙粉pH的方法。經由具有自動溫度補償(ATC)探頭的pH計，測定pH。所述pH計能夠讀至0.001pH單位。所述pH電極可選自以下中的一種：(i)Orion Ross Sure-Flow組合：玻璃體-VWR#34104-834/Orion#8172BN或VWR#10010-772/Orion#8172BNWP；環氧樹脂體-VWR#34104-830/Orion#8165BN或VWR#10010-770/Orion#8165BNWP；半微量環氧樹脂體-VWR#34104-837/Orion#8175BN或VWR#10010-774/Orion#3175BNWP；或(ii)Orion PerpHect組合：VWR#34104-843/Orion#8203BN半微量玻璃體；或(iii)適宜的等同物。自動溫度補償探頭為Fisher Scientific目錄號13-620-16。

用去離子水配制25重量％的牙粉漿液，然后使用SORVALL RC 28S離心機和SS-34轉子，在15000轉每分鐘下離心10分鐘(或等同引力，24149g力)。一分鐘后或讀數穩定后，評定上清液的pH。每次pH評定后，用去離子水洗滌電極。用實驗室級薄紙擦去任何過量的水。當不使用時，使電極保持浸沒在pH 7緩沖液或適當電極儲存液中。

圖1描述了實施例1–15的牙粉制劑。繼而，所述實施例提供匯總于下表1-5中的數據。

下表1展示，實施例1-5所述制劑中所用的角叉菜膠的量越高，在60℃下老化6周后的可溶性氟離子穩定性越好。采用較高的溫度以加劇任何氟離子隨時間推移的不穩定性。如圖1制劑所述，簡要概括了實施例1-5。除對照物E(即實施例1)不包含任何角叉菜膠以外實施例2-5顯著包含不同量的ι-角叉菜膠(0.4重量％至2重量％)。實施例1-5包含17重量％的濕潤劑山梨醇。實施例1-3包含羧甲基纖維素鈉，而實施例4和5不包含。實施例1-4包含增稠二氧化硅，而實施例5不包含。

表1：

參見上表1，具有2重量％ι-角叉菜膠的實施例5僅具有527ppm的下降值，展示了以百萬分之一(ppm)計的最低可溶性氟離子下降(最右邊的欄)。可溶性氟離子下降越低，制劑越穩定。實施例5在五個實施例之中具有最高量的ι-角叉菜膠，從而示出五種制劑中最佳的可溶性氟離子穩定性。對照物E(實施例1)具有910ppm的最差可溶性氟離子穩定性。實施例2、3和4中ι-角叉菜膠的量增加(即分別為0.4、0.8和1.3重量％)示出可溶性氟離子穩定性增加，如分別由893、711和648的可溶性氟離子下降ppm值所證實的。總而言之，表1示出，角叉菜膠越多，穩定所述制劑的可溶性氟離子越多。

下表2示出，在等重基礎下展示氟離子穩定性方面，λ-角叉菜膠是三種角叉菜膠之中最佳的。如圖1制劑所述，簡要概括了實施例6-10。實施例6、7和8分別具有1重量％、2重量％和3重量％的ι-角叉菜膠重量百分比(重量％)增加。實施例9具有2重量％的k-角叉菜膠類型，并且實施例10具有2重量％的λ-角叉菜膠類型。

表2：

參見上表2，具有2重量％λ-角叉菜膠的實施例10僅具有671ppm的下降值，展示了以ppm計的最低可溶性氟離子下降(最右邊的欄)。實施例7、8和10均具有等量(2重量％)的各相應角叉菜膠類型。λ-角叉菜膠(實施例10)對可溶性氟離子穩定性是最有效的，而k-角叉菜膠(實施例9)是最低效的(1047)。值得注意的是，實施例6、7和8的ι-角叉菜膠的量分別增加，示出可溶性氟離子穩定性量值增加(分別由1011、828和749的較低ppm下降證實)。

下表3示出，包含角叉菜膠的牙粉制劑在氟離子穩定性上比兩種對照制劑更優異。由圖1制劑所述，簡要概括了實施例11、12和13。實施例11包含1.4重量％的ι-角叉菜膠。對照物A(實施例11)和對照物B(實施例13)制劑不具有任何角叉菜膠。對照物A和對照物B制劑均具有比實施例11稍多的羧甲基纖維素鈉(CMC)和增稠二氧化硅，但是值得注意的是，對照物B還具有焦磷酸四鈉(TSPP)。

表3：

參見表3，數據考慮到CMC、二氧化硅和TSP的可能氟離子穩定性效應。給定包含角叉菜膠的實施例11在60℃下4周和6周以及在30℃下約一年的可溶性氟離子下降(ppm)較低，表明與對照制劑相比，角叉菜膠在所述制劑中提供改善的氟離子穩定性。實施例12不包含角叉菜膠，但是包含焦磷酸四鈉(TSPP)。

下表4示出，大于8.0的pH在本文所述牙粉制劑中提供更好的氟離子穩定性。由圖1制劑所述，簡要概括了實施例11、14和15。實施例11為pH 9.4，并且包含1.414重量％的ι-角叉菜膠，并且還值得注意的是，包含CMC和二氧化硅。對照物C(實施例14)和對照物D(實施例15)制劑分別為7.8和8.3的較低pH。對照物C和D還均包含分別為2重量％和1.4重量％的ι-角叉菜膠。對照物C和D的二氧化硅、糖精和單氟磷酸鹽的重量百分比稍不同于實施例11。與實施例11相比，對照物C和D還具有較低含量的碳酸鈣(25重量％對42重量％)和較高含量的水(65.32重量％對48.96重量％)。

表4：

參見表4，在三個包含ι-角叉菜膠的樣品中，具有9.4的最高pH的實施例11在60℃下4周，因與分別具有60％和58％的極高下降百分比的對照物C和D相比，具有47％的可溶性氟離子下降而具有最佳的氟離子穩定性效應。因此，數據表明，當涉及氟離子穩定性時，pH 8.3優于7.8，并且pH 9.4優于8.3。

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雖然已經舉例說明和描述了本發明的具體實施方案，但是對于本領域技術人員來說顯而易見的是，在不脫離本發明實質和范圍的情況下可作出多個其他改變和修改。因此，本文旨在于所附權利要求中涵蓋屬于本發明范圍內的所有這些改變和變型。