本發明涉及牙粉組合物，所述牙粉組合物具有隨時間推移改善的持續單氟磷酸根離子含量。
背景技術：
牙粉組合物熟知用于牙齒和口腔衛生護理。對于許多市場和消費者而言，碳酸鹽含量高(例如大于25重量％)的制劑底物是高性價比的。氟化物及其有益效果是熟知的(例如有助于預防蛀牙)。一般來講，為氟離子源的單氟磷酸鈉也是通過牙粉提供氟化物有益效果的熟知方式。然而，持續需要提供牙粉制劑，所述牙粉制劑使可得單氟磷酸鈉最大化，尤其是制劑老化時(例如通過分配通道和架存)。
技術實現要素：
本發明基于令人驚奇的發現形成并且保持特定氟化物物質，從而顯著降低單氟磷酸根離子的降解的作用。這通過結合碳酸鹽含量高和/或水含量高的牙粉組合物使用鈣螯合劑來實現，所述牙粉組合物產生在產品儲存壽命期間具有改善的穩定性和性能的所需氟化物物質。在堿性條件下，單氟磷酸根離子將從而解離，釋放游離的氟離子，其與碳酸鈣顆粒上的表面Ca2+離子配合，進一步使單氟磷酸鈉可經歷緩慢水解。
使用焦磷酸鹽、堿金屬硅酸鹽或它們的混合物可有助于降低包含碳酸鈣和單氟磷酸鈉的牙粉組合物內不可取氟化鈣的形成。本發明標示了遞送并且保持所期望氟化物物質的方法，由此首先存在最小程度的單氟磷酸根離子物質降解，其次經歷降解的單氟磷酸根離子保持為游離氟離子源，獲得改善的穩定性和氟化物攝取性能。過多的鈣螯合劑如焦磷酸鹽可在軟組織過敏方面使消費者產生反感。
另一個令人驚奇的發現在于，使用角叉菜膠的碳酸鹽含量高的牙粉制劑中的可溶性氟離子穩定性提高。
另一個令人驚奇的發現是堿性pH改善平衡形態，致使單氟磷酸根離子穩定性改善的作用，尤其是具有高于8.3的pH的那些制劑。不受理論的束縛，較高pH使具有改善的穩定性特征和改善的功效的更優選氟化物物質能夠達到平衡形態。
本發明的一個方面提供牙粉組合物，所述牙粉組合物包含：(a)按所述組合物的重量計25％至60％，優選地27％至47％的含鈣磨料，優選地，其中所述含鈣磨料包含碳酸鈣組合物；(b)按所述組合物的重量計0.0025％至4.0％，優選地0.19％至3.8％的單氟磷酸鈉；(c)按所述組合物的重量計0.001％至4％，更優選按所述組合物的重量計0.01％至1.35％，還更優選0.1％至1％的鈣螯合劑，優選地，其中所述鈣螯合劑為焦磷酸根離子；和(d)大于8.3的pH。
本發明的另一個方面提供牙粉組合物，所述牙粉組合物包含：(a)按所述組合物的重量計20％至75％，優選地50％至60％的水；(b)按所述組合物的重量計0.0025％至4.0％，優選地0.19％至3.8％單氟磷酸鈉；(c)按所述組合物的重量計0.001％至4％，更優選地按所述組合物的重量計0.01％至1.35％，還更優選地0.1％至1％的鈣螯合劑，優選地，其中所述鈣螯合劑為焦磷酸根離子；和(d)大于8.3的pH。在一個實施方案中，所述組合物還包含按所述組合物的重量計25％至60％，優選地27％至47％的含鈣磨料，優選地，其中所述含鈣磨料包含碳酸鈣組合物。
本發明的另一個方面提供牙粉組合物，其中在60℃下14天后，相對于剛制得的牙粉組合物中的單氟磷酸根離子，單氟磷酸根離子降解小于40％，更優選地小于35％，還更優選地小于30％。在一個實施方案中，60℃下14天后，所述組合物包含一定百分比的保持為游離氟離子的降解單氟磷酸根離子，所述百分比大于50％，或大于75％，優選地大于85％，更優選地大于90％。在另一個實施方案中，所述組合物在60℃下14天后包含大于3,660份每百萬份(ppm)的單氟磷酸根離子，優選地在60℃下14天后包含4,000ppm至8,000ppm的單氟磷酸根離子，更優選地5,000ppm至7,000ppm的單氟磷酸根離子，還更優選地5,500至7,000ppm的單氟磷酸根離子。在另一個實施方案中，所述組合物在30℃下43周后包含大于3,260份每百萬份(ppm)的單氟磷酸根離子，優選地在30℃下43周后包含3,500ppm至11,000ppm的單氟磷酸根離子，更優選地大于4,000ppm至11,000ppm，更優選地5,000ppm至11,000ppm，更優選地6,000ppm至11,000ppm的單氟磷酸根離子。在另一個實施方案中，所述鈣螯合劑為按所述組合物的重量計0.1％至小于1.0％的焦磷酸鹽，優選地，其中所述焦磷酸鹽為焦磷酸四鈉。
在一個實施方案中，所述牙粉組合物為單相組合物。
對于本領域的技術人員來說，通過下面的詳細描述，本發明的這些和其它的特征、方面和優點將變得顯而易見。
具體實施方式
定義
如本文所用，術語“口服用載體”是指合適的媒介物和成分，其可用于形成本發明的組合物和/或以安全且有效的方式將本發明的組合物施用于口腔中。
如本文所用，術語“包括(包含)”意指可添加除具體提及的那些之外的步驟和成分。該術語涵蓋了術語“由……組成”和“基本上由……組成”。本發明的組合物可包含、由并基本上由本文所述的本發明基本成分和限制條件、以及本文所述的任何附加的或任選的成分、組分、步驟或限制條件組成。
如本文所用，術語“有效量”是指化合物或組合物的量足以引起積極的有益效果，口腔健康有益效果，和/或足夠低的量以避免嚴重的副作用，即在技術人員的合理判斷范圍內提供合理的效險比。在一個實施方案中，“有效量”是指按所述組合物的重量計至少0.01％，或至少0.1％的材料。
如本文所用，除非另外指明，術語“牙粉”是指用于清潔口腔表面的糊劑、凝膠、粉末、片劑、或液體制劑。如本文所用，術語“牙齒”是指自然牙齒以及人造牙齒或假牙。
除非另外說明，所有百分比、份數和比率均基于本發明組合物的總重量計。除非另外指明，所有這些涉及所列成分的重量均基于活性物質含量計，并因此不包括可包含于可商購獲得的材料中的溶劑或副產物。本文中，術語“重量百分比”可表示為“重量％”。除非另外指明，如本文所用，所有分子量為重均分子量，其以克/摩爾表示。
如本文所用，當用于權利要求中時，冠詞“一個”和“一種”被理解為是指一種或多種受權利要求書保護的或根據權利要求書所述的物質。
如本文所用，術語“包含”、“包括”、“含有”的含義是非限制性的，即可加入不影響結果的其它步驟和其它部分。以上術語涵蓋術語“由……組成”和“基本上由……組成”。
如本文所用，單詞“優選的”、“優選地”和它們的變體是指在特定情況下能夠提供特定有益效果的本發明的實施方案。然而，其它的實施方案在相同或其它的情況下也可為優選的。此外，一個或多個優選實施方案的表述并不表示其它實施方案是不可用的，并且不旨在從本發明的范圍中排除其它的實施方案。
鈣螯合劑
本發明的一個方面提供包含鈣螯合劑的牙粉組合物。在一個實施方案中，所述鈣螯合劑為任何焦磷酸鹽源。可用于本發明組合物的焦磷酸鹽的一個此類來源包括焦磷酸二堿金屬鹽、焦磷酸四堿金屬鹽、以及它們的混合物。它們未水合以及水合形式的焦磷酸二氫二鈉(Na2H2P2O7)、焦磷酸四鈉(Na4P2O7)、和焦磷酸四鉀(K4P2O7)是優選的物質。
焦磷酸四鈉鹽是本發明組合物中優選的焦磷酸鹽。在牙粉組合物中，焦磷酸四鈉可為無水鹽形式或十水合物形式、或任何其它以固體形式穩定的種類。鹽為其固體顆粒形式，該形式可為其結晶和/或非晶形狀態，鹽的粒徑優選足夠小以在美學上可接受并且在使用中易溶解。可用于提供改善的單氟磷酸根(“MFP”)遞送或MFP物質保持以增強氟化物攝取的焦磷酸鹽的量按所述牙粉組合物的重量計為0.01％至小于1.5％，優選按所述組合物的重量計0.1％至1.4％，或0.1％至1.36％，更優選0.2％至1.2％，或0.3％至1.0％，或0.1％至小于1％，或0.4％至0.8％，或它們的組合。可使用上述提及的任何焦磷酸鹽。焦磷酸鹽更詳細地描述于“Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology”第三版第17卷(Wiley-Interscience Publishers，1982)中。
水
本文中，本發明的組合物包含按所述組合物的重量計45％至75％的水。在一個實施方案中，所述組合物包含按所述組合物的重量計40％至70％，或45％至65％，或40％至60％，或50％至70％，或50％至60％，或45％至55％，或55％至65％，或50％至60％，或約55％，或它們的組合的水。可將水加入到所述制劑中，和/或水可因包含其它成分而進入所述組合物中。優選地，所述水為USP水。
含鈣磨料
本發明的組合物包含25重量％至50重量％的含鈣磨料，其中所述含鈣磨料選自碳酸鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、正磷酸鈣、偏磷酸鈣、聚磷酸鈣、鈣氧磷灰石、碳酸鈉、以及它們的組合。在優選的實施方案中，所述組合物包含按所述組合物的重量計25％至60％，更優選25％至50％，甚至更優選25％至40％，還甚至更優選26％至39％，或27％至47％，或27％至37％，或30％至35％，或30％至34％，或它們的組合的含鈣磨料。
在另一個優選的組合物中，所述組合物包含上文所示重量百分比的含鈣磨料，其中所述含鈣磨料為碳酸鈣，并且其中所述碳酸鈣具有：2微米至7微米，優選3微米至6微米，更優選3.4微米至5.8微米的D50粒度范圍；或8微米至15微米，優選9微米至14微米，更優選9.2微米至13.5微米的D90；或小于28微米，優選1微米至小于27微米，更優選小于26微米或1微米至小于26微米的D98范圍。更優選地，所述碳酸鈣具有上述D50和D90范圍的粒度范圍；甚至更優選在上述D50、D90和D98范圍內。令人驚奇地，據信具有這些上述粒度分布范圍的碳酸鈣可增加氟化物穩定性有益效果。氟化物穩定性可如本文中所述測定；并且一般如中國國家標準方法GB8372-2008中所述測定。
在粒度分布測量中，術語“D50”是指質量中值直徑，其被認為是按質量計的平均粒度。即D50是以微米為單位的尺寸，所述尺寸將分布分配成高于該按質量計的直徑的一半和低于該按質量計的直徑的一半。術語D90類似地是指以微米為單位的尺寸，所述尺寸分出低于按質量計D90的90％的分布。并且類似地，術語D98是指以微米為單位的尺寸，所述尺寸為低于按質量計D98的98％的分布。
使用激光散射粒度測量儀(例如Bettersize BT9300H，得自DanDong Better Instrument，China)，測定碳酸鈣(作為原材料)的粒度。一般來講，激光散射技術通過測定顆粒通過激光束時自顆粒衍射的光起作用。顆粒以一定角度散射光，這與它們的尺寸正相關。因此，Bettersize BT9300H使用與樣本相關聯的光散射模式來計算粒度分布。依照ISO 13320-1-1999方法。簡而言之，將碳酸鈣原材料預分散于去離子水(“DI-水”)中。然后將一定體積的碳酸鈣漿液轉移到取樣單元中，所說取樣單元填充DI-水作為分散溶液。碳酸鈣顆粒通過再循環和超聲均勻分散，同時獲得粒度量度。
在一個實施方案中，所述含鈣磨料為碳酸鈣。在優選的實施方案中，所述含鈣磨料選自精細研磨的天然白堊、研磨的碳酸鈣、沉淀碳酸鈣、以及它們的組合。在一個更優選的實施方案中，所述含鈣磨料選自精細研磨的天然白堊、研磨的碳酸鈣、以及它們的組合(在含鈣磨料的上述重量百分比范圍內；并且具有上述D50、D90、和D98量度)。
精細研磨的天然白堊(FGNC)是可用于本發明中的更優選的含鈣磨料中的一種。它得自石灰石或大理石。FGNC也可通過在研磨期間涂敷或研磨后熱處理來化學或物理改性。典型的涂覆材料包括硬脂酸鎂或油酸鎂。FGNC的形態可在研磨過程期間，通過使用不同研磨技術如球磨、氣流分級研磨或螺旋噴射研磨來改變。天然白堊的一個示例描述于WO03/030850中，其具有1μm至15μm的中值粒度和0.5m2/g至3m2/g的BET表面積。天然碳酸鈣可具有325至800目，或選自325、400、600、800目、或它們組合的粒度；或者，所述粒度為0.1微米至30微米，或0.1微米至20微米，或5微米至20微米。
在一個實施方案中，本發明組合物不含或基本上不含硅酸鹽。
PEG
本發明的組合物可包含聚乙二醇(PEG)，其具有占所述組合物的不同重量百分比以及各種平均分子量范圍。在本發明的一個方面，所述組合物具有按所述組合物的重量計0.1％至15％，優選0.2％至12％，更優選0.3％至小于10％，還更優選0.5％至7％，或1％至5％，或0.5％至10％，或1％至8％，或1％至4％，或1％至2％，或2％至3％，或4％至5％，或它們的組合的PEG。在本發明的另一個方面，PEG為具有100道爾頓至1600道爾頓，優選200道爾頓至1000道爾頓，或400道爾頓至800道爾頓，或500道爾頓至700道爾頓，或它們的組合的平均分子量范圍的PEG。PEG是通過環氧乙烷與具有以下通式的乙二醇等同物的加成反應形成的水溶性線型聚合物：H-(OCH2CH2)n-OH。PEG的一個供應商是CARBOWAXTM品牌的陶氏化學公司(Dow Chemical Company)。
甜味劑
本文的口腔護理組合物可包含甜味劑。這些包括甜味劑諸如糖精、右旋糖、蔗糖、乳糖、麥芽糖、左旋糖、天冬甜素、環己氨基磺酸鈉、D-色氨酸、二氫查爾酮、丁磺氨、三氯蔗糖、紐甜、以及它們的混合物。甜味劑在口腔組合物中的用量按所述組合物的重量計一般為0.005％至5％，或0.01％至1％，或0.1％至0.5％，或它們的組合。
氟離子源
所述組合物可包含有效量的抗齲齒劑。在一個實施方案中，抗齲齒劑是氟離子源。可存在足量的氟離子以在25℃組合物中提供氟離子濃度，和/或在一個實施方案中，用量按所述組合物的重量計可為約0.0025％至約5％，或按所述組合物的重量計約0.005％至約2.0％，以提供抗齲齒功效。適宜的產生氟離子的材料的示例公開于美國專利3,535,421和3,678,154中。代表性的氟離子源包括：氟化亞錫、氟化鈉、氟化鉀、氟化胺、單氟磷酸鈉、和氟化鋅。在一個實施方案中，所述牙粉組合物包含氟化物源，所述氟化物源選自氟化亞錫、氟化鈉、以及它們的混合物。在本發明的一個優選實施方案中，所述氟離子源為單氟磷酸鈉，并且其中所述組合物更優選包含按所述組合物的重量計0.0025％至2％，或0.5％至1.5％，或0.6％至1.7％，或它們的組合的單氟磷酸鈉。在一個實施方案中，所述牙粉組合物包含1份每百萬份(ppm)至15,000ppm，或100ppm至8,000ppm，或5,000ppm至10,000ppm，或7,000至9,000ppm的單氟磷酸根(MFP)離子。
pH
所述牙粉組合物的pH可大于pH 7.8，優選大于pH 8.3，或pH 8至13，或pH 8.4至13，或更優選pH 9至12，或大于pH 8.5，或大于pH 9，或pH 9至11，或pH 9至10，或它們的組合。
描述了用于評估牙粉pH的方法。經由具有自動溫度補償(ATC)探頭的pH計，測定pH。所述pH計能夠讀至0.001pH單位。所述pH電極可選自以下中的一種：(i)Orion Ross Sure-Flow組合：玻璃體-VWR#34104-834/Orion#8172BN或VWR#10010-772/Orion#8172BNWP；環氧樹脂體-VWR#34104-830/Orion#8165BN或VWR#10010-770/Orion#8165BNWP；半微量環氧樹脂體-VWR#34104-837/Orion#8175BN或VWR#10010-774/Orion#3175BNWP；或(ii)Orion PerpHect組合：VWR#34104-843/Orion#8203BN半微量玻璃體；或(iii)適宜的等同物。自動溫度補償探頭為Fisher Scientific目錄號13-620-16。
用去離子水配制25重量％的牙粉漿液，然后使用SORVALL RC 28S離心機和SS-34轉子，在15000轉每分鐘下離心10分鐘(或等同引力，24149g力)。一分鐘后或讀數穩定后，評估上清液的pH。每次pH評估后，用去離子水洗滌電極。用實驗室級薄紙擦去任何過量的水。當不使用時，使電極保持浸沒在pH 7緩沖液或適當電極儲存液中。
pH調節劑
本文牙粉組合物可包含有效量的pH調節劑，或其中所述pH調節劑為pH緩沖劑。如本文所用，pH調節劑是指可用于將牙粉組合物的pH調節至上文確定的pH范圍的試劑。pH調節劑可包括堿金屬氫氧化物、氫氧化銨、有機銨化合物、碳酸鹽、倍半碳酸鹽、硼酸鹽、硅酸鹽、磷酸鹽、咪唑、以及它們的混合物。具體的pH試劑包括磷酸一鈉(磷酸二氫鈉)、磷酸三鈉(磷酸三鈉十二水合物或“TSP”)、苯甲酸鈉、苯甲酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、堿金屬碳酸鹽、碳酸鈉、咪唑、焦磷酸鹽、葡萄糖酸鈉、乳酸、乳酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、磷酸。在一個實施方案中，所述牙粉組合物包含：按所述組合物的重量計0.01％至3％，優選0.1％至1％的TSP；和按所述組合物的重量計0.001％至2％，優選0.01％至0.3％的磷酸一鈉。不受理論的束縛，TSP和磷酸一鈉也可具有鈣離子螯合活性，從而提供一定的單氟磷酸鹽穩定性(包含單氟磷酸鹽的那些制劑中)。
表面活性劑
本文牙粉組合物可包含表面活性劑。所述表面活性劑可選自陰離子表面活性劑、非離子表面活性劑、兩性表面活性劑、兩性離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、或它們的混合物。所述組合物可包含含量按所述總組合物的重量計約0.1％至約10％,約0.025％至約9％,約0.05％至約5％,約0.1％至約2.5％,約0.5％至約2％，或約0.1％至約1％的表面活性劑。陰離子表面活性劑的非限制性示例可包括描述于US 2012/0082630 A1第32、33、34、和35段中的那些。兩性離子或兩性表面活性劑的非限制性示例可包括描述于US 2012/0082630 A1第36段的那些；陽離子表面活性劑可包括描述于所述參考文獻第37段的那些；并且非離子表面活性劑可包括描述于所述參考文獻第38段的那些。在一個實施方案中，所述組合物包含按所述組合物的重量計0.1％至5％，優選0.1％至3％，或0.3％至3％，或1.2％至2.4％，或1.2％至1.8％，或1.5％至1.8％，或它們的組合的陰離子表面活性劑月桂基硫酸鈉(SLS)。
增稠劑
本文牙粉組合物可包含一種或多種增稠劑。增稠劑的用量按所述組合物的重量計可為約0.01％至約15％，或約0.1％至約10％，或約0.1％至約5％。非限制性示例可包括US 2008/0081023 A1第134至137段中以及其中引用的參考文獻中所述的那些。
在實施方案中，所述組合物包含直鏈硫酸化多糖作為增稠劑。角叉菜膠或卡拉膠是直鏈硫酸化多糖的一個示例。一般來講，角叉菜膠可基于硫酸鹽化程度而變化，其包括：k-角叉菜膠、ι-角叉菜膠、和λ-角叉菜膠。可使用角叉菜膠的組合。在一個實施方案中，所述組合物包含按所述組合物的重量計0.1％至3％，優選0.5％至2％，或0.6％至1.8％，或它們的組合的直鏈硫酸化多糖。在一個實施方案中，使用ι-角叉菜膠。
在一個實施方案中，所述組合物包含二氧化硅試劑，優選由硅酸鈉溶液獲得的通過用酸去穩定化以獲得非常精細顆粒的增稠二氧化硅。一個可商購獲得的示例為得自Huber Engineered Materials的品牌二氧化硅(例如103、124、113、115、163、165、167)。在一個實施方案中，所述組合物包含按所述組合物的重量計0.5％至5％的二氧化硅試劑，優選按所述組合物的重量計1％至4％，或1.5％至3.5％，或2％至3％，或2％至5％，或1％至3％，或它們的組合的二氧化硅試劑。
在一個實施方案中，所述組合物包含羧甲基纖維素(“CMC”)。CMC通過用強堿和一氯乙酸或其鈉鹽處理，由纖維素制得。不同的變體在商業上由粘度來表征。一個可商購獲得的示例是得自Ashland Special Ingredients的AqualonTM品牌CMC(例如AqualonTM 7H3SF；AqualonTM 9M3SF AqualonTM TM9A；AqualonTM TM12A)。在一個實施方案中，所述組合物包含按所述組合物的重量計0.1％至3％的CMC，優選按所述組合物的重量計0.5％至2％，或0.6％至1.8％，或它們的組合的CMC。
在又一個實施方案中，所述增稠劑可包含直鏈硫酸化多糖(例如角叉菜膠)、CMC，并且為成本節約的目的優選還包含增稠二氧化硅，同時達到粘度和彈性的恰當平衡。在一個實施方案中，所述組合物包含增稠劑，所述增稠劑包含：(a)按所述牙粉組合物的重量計0.01％至小于1.4％，優選0.1％至1.3％，更優選0.5％至1.3％的角叉菜膠；和(b)按所述牙粉組合物的重量計大于0.4％至2％，優選0.5％至1.8％，更優選0.6％至1.8％的羧甲基纖維素(CMC)。在又一個實施方案中，上述增稠劑還包含按所述牙粉組合物的重量計0.5％至5％，優選1％至4％的增稠二氧化硅。
低含量或不含潤濕劑
本文組合物可基本上不含或不含潤濕劑，或包含低含量的潤濕劑。就本發明目的而言，術語“潤濕劑”包括可食用多元醇諸如甘油、山梨醇、木糖醇、丁二醇、丙二醇、以及它們的組合。在一個實施方案中，所述濕潤劑選自山梨醇、甘油、以及它們的組合。在又一個實施方案中，所述潤濕劑為山梨醇。在一個實施方案中，所述組合物包含按所述組合物的重量計0％至小于20％的潤濕劑，優選按所述組合物的重量計0％至10％，或0％至5％，或0％至3％，或0％至2％，或0％至1％，或小于20％，或小于19％，18％，15％，12％，8％，7％，6％，4％，3％，2％，1％，或小于0.5％；或大于1％，或大于2％，5％，10％，或15％；或它們的組合的潤濕劑。在又一個實施方案中，所述組合物包含按所述組合物的重量計小于20％的山梨醇。
在另選的實施方案中，本發明的組合物包含潤濕劑，優選按所述組合物的重量計1％至15％的潤濕劑。
著色劑
本文組合物可包含著色劑。二氧化鈦是著色劑的一個示例。二氧化鈦是給組合物增加不透明度的白色粉末。二氧化鈦一般可占所述組合物的約0.25重量％至約5重量％。
風味劑
本文的組合物可包含按所述組合物的重量計約0.001％至約5％，或約0.01％至約4％，或約0.1％至約3％，或約0.5％至約2％，或1％至1.5％，或0.5％至1％，或它們的組合的風味劑組合物。在最廣泛的意義上，使用術語風味劑組合物包括風味劑成分、或感覺劑、或感覺試劑、或它們的組合。風味劑成分可包括US 2012/0082630 A1第39段中描述的那些；并且感覺劑和感覺劑成分可包括40–45段所述的那些，將所述文獻以引用方式并入本文。不包括在風味劑組合物定義中的是“甜味劑”(如上所述)。
數據
描述了用于評定(i)游離氟離子；(ii)單氟磷酸根“MFP”離子；(iii)可溶性氟離子；(iv)氟化物攝取的方法。本發明實施例1以及對照物A-D的制劑提供于表1中。最后，提供數據表，示出采用所述方法，使用實施例制劑(以及商業產品)的結果。用本發明組合物獲得優異的結果。
A.方法
(i)游離氟離子
描述了用于評定牙粉中游離氟離子(還稱為離子氟)的方法。經由離子選擇電極(ISE)測定游離氟離子。氟離子測量儀的示例得自SARTORIUS PP-50。所述測量儀可配備氟化物專一性離子電極和單液接參比電極。此類電極的示例得自Orion Research，Inc.，目錄號9609BNWP。還可使用測量儀和電極的等同物。使用精確至0.0001克(g)的天平配制用于游離氟化物評定的牙粉樣品。將20g牙粉稱量到已配衡的100mL塑性燒杯中，然后逐漸加入50mL去離子水，同時使磁力攪拌棒在塑性燒杯中攪拌，直至牙粉完全分散于溶液中。將整個溶液緩緩轉移到100mL塑性容量瓶中以避免產生泡沫(從而可精確測定體積)，并且加入去離子水以達到100mL總體積，然后將溶液手動搖晃以形成漿液。然后將所形成的漿液轉移到10mL離心管中，并且在環境溫度下，以15000轉每分鐘(RPM)(24149g力)離心10分鐘。然后將5g所得上清液稱量到塑性容器中，將5mL檸檬酸鹽緩沖液(進一步描述于下文中)加入到相同塑性容器中，最后加入水直至容器中包含的內容物總重量為50g。然后將50g內容物混合均勻(例如使用磁力攪拌棒)，為由上述測量儀和電極測定游離氟化物作準備。如下配制上述檸檬酸鹽緩沖液：將200g檸檬酸鈉、120mL冰醋酸、120g氯化鈉、和60g NaOH均用去離子水溶解于2000mL玻璃燒杯中，直至達到約1800mL總體積；并且將pH調節至5.0～5.5，并且最后用去離子水將經pH調節過的溶液稀釋至2000mL最終體積。
描述了氟離子工作標準物配制。準備氟化物標準曲線作為輸入，其也用于氟離子測試的ISE校正。通過在100mL聚乙烯瓶中稱量0.1116g NaF參比標準物，配制氟化物原液(～100ppm)。加入水，直至重量為100g。然后稱量出10g該溶液，加入水直至達到50g總重量。由所述氟化物原液配制氟離子標準物。將氟化物原液(目標重量參見下表)稱量到配衡的單個100mL塑性瓶中。不再將瓶配衡，將緩沖液加入到瓶中，然后將水稱量到相同瓶中，以獲得約50克的溶液總重量。將所得溶液混合均勻。
(ii)單氟磷酸根(MFP)離子
使用離子色譜法來測定牙粉中的MFP離子含量。離子色譜儀可得自DIONEX IC3000，其配備有AS12A柱和保護柱2mm(P/N:046055/046056)；和AS14柱和保護柱4mm(P/N:046124/046134)。所述儀器還配備有2mm和4mm陰離子自再生抑制器(分別為P/N:064555和P/N:064554)。在值得注意的參數中，離子色譜儀上使用的是：(i)注射量：10uL全充滿注入；(ii)洗脫液流：2mm AS12A:0.4mL/min；和4mm AS14:1.0mL/min；和(iii)至少16分鐘運行時間。
配制用于MFP離子含量評定的牙粉樣品。使用精確至0.0001克(g)的天平。將20g牙粉稱量到已配衡的100mL塑性燒杯中，然后逐漸加入50mL去離子水，同時使磁力攪拌棒在塑性燒杯中攪拌，直至牙粉完全分散于溶液中。將整個溶液緩緩轉移到100mL塑性容量瓶中以避免產生泡沫(從而可精確測定體積)，并且加入去離子水以達到100mL總體積，然后將溶液手動搖晃以形成漿液。然后將所形成的漿液轉移到10mL離心管中，并且在環境溫度下，以15000轉每分鐘(RPM)(24149g)離心10分鐘。然后，稱量5g上清液，接著加入洗脫液制劑(2.0mM NaCO3和2.5mM NaHCO3)，從而上清液和洗脫液制劑的總重量為50g，然后在100塑性燒杯中將所得溶液混合均勻。將混合的溶液用0.20um尼龍膜(例如Millipore NYLON過濾裝置，0.20um孔，目錄號SLGN033NB)過濾。將濾過的溶液注入到AS12A或AS14色譜柱中以進行分離。基于單氟磷酸鹽標準物來計算結果。
通過將0.15g單氟磷酸鈉稱量到100mL容量瓶中，并且加入水至100g最終重量，接著混合均勻，制得MFP離子原液制劑(～1000ppm)。通過采用下文所列公式確定原液的實際濃度(其中單氟磷酸鈉原材料的純度在其使用之前必須確定)。
描述了MFP工作標準物的制備。將MFP原液(目標重量參見下表)稱量到配衡的單個100mL塑性瓶中。不再將塑性瓶配衡，將洗脫液加入到塑性瓶中，以獲得約100克總溶液重量，并且將所述溶液混合均勻。
(iii)可溶性氟離子
與中國國家標準方法GB8372-2008相一致，描述用于評定可溶性氟化物的方法。簡而言之，使用離子選擇性電極(ISE)測定牙粉中的可溶性氟化物。氟離子測量儀的示例為SARTORIUS PP-50，但是可使用等同物。所述離子測量儀可配備有Orion Research Inc.的具有單液接參比電極的氟化物專一性離子電極，目錄號9609BNWP，但是可使用等同物。使用精確至0.0001克(g)的天平配制樣品。將20g牙粉稱量到已配衡的100mL塑性燒杯中，然后逐漸加入50mL去離子水，同時使磁力攪拌棒在塑性燒杯中攪拌，直至牙粉完全分散于溶液中。將整個溶液緩緩轉移到100mL塑性容量瓶中以避免產生泡沫(從而可精確測定體積)，并且加入去離子水以達到100mL總體積，然后將溶液手動搖晃以形成漿液。然后將所形成的漿液轉移到10mL離心管中，并且以15000轉每分鐘(RPM)(24149g力)離心10分鐘。然后將0.5mL上清液轉移到2mL微型離心管中，并且將0.7mL的4mol/L HCl加入到所述管中。然后將所述管蓋封，在50℃水浴中加熱10分鐘。然后將管內容物轉移到50mL容量瓶中。還將以下物質加入到所述燒瓶中：0.7mL的4mol/L NaOH以中和所述溶液；5mL的檸檬酸鹽緩沖液；加入去離子水直至燒瓶中達到50mL總體積；然后將樣品溶液輕輕混合。通過將100g檸檬酸鈉、60mL冰醋酸、60g的NaCl和30g的NaOH均用水溶解，將pH調節至5.0～5.5，并且用去離子水稀釋檸檬酸鹽緩沖液，直至達到1000mL總體積，制備上述檸檬酸鹽緩沖液。重新提及樣品溶液，將整個50mL溶液轉移到50mL塑性燒杯中，并且使用所述氟離子測量儀和電極，基于氟化物標準曲線評定氟化物含量。
通過分別將0.5mL、1.0mL、1.5mL、2.0mL和2.5mL氟離子標準溶液(100mg/kg)精確稱量至五個50mL塑性容量瓶中，制備標準氟化物曲線(w/w％)。將5mL檸檬酸鹽緩沖液(如上所述制得)加入到各相應燒瓶中，然后用去離子水將每份溶液稀釋至標度。然后，分別將每份溶液轉移至50mL塑性燒杯中，在磁力攪拌下測定電勢E，記錄電勢值，并且繪制E-logc(其中“c”為濃度)標準曲線。
(iv)氟化物攝取(即牙釉內結合的總氟化物)。
描述了用于評定平均氟化物攝取的方法。通過使用金剛石芯鉆孔機，從拔出的人上頜切牙上切下4mm的芯核(薄片)，制備釉質樣本。使用牙用丙烯酸樹脂(Shanghai New Century Dental Materials Co.，Ltd.)將薄片安裝在1/4英寸直徑的Lucite棒(Beijing Mengzhijie M&E Engineering Technology Co.，Ltd.)上，覆蓋住除了舌面以外的各個邊。使用具有600號粒度碳化硅-水漿液的層磨表面，以除去約50微米的外層釉質。隨后，樣本用γ-氧化鋁(40-10076，BUEHLER)打磨30分鐘至鏡面拋光。超聲處理并且用去離子水沖洗后，使每個薄片在23℃下與25mL脫礦質溶液(0.025M/L乳酸，2×10-4MHDP(二膦酸羥甲酯)，pH 4.5)接觸32小時，以形成初始齲損。去除脫礦質溶液后，將薄片小心地在去離子水中沖洗。通過目視檢測(10倍放大率)以確保釉質不含表面缺陷，來評定每個薄片。將薄片隨機置于處理組中(5個薄片/處理組)。需要礦物質輕微損耗的早期齲損以進行氟化物攝取測試，以評定氟離子的吸收。
通過將8克受試牙粉樣本與24g新鮮匯集的人體唾液充分混合形成漿液，制備牙粉處理物。所述唾液在收集2小時內使用。將漿液以10,000轉每分鐘(12,096g)離心10分鐘，然后去除上清液。使每個樣本處理組與20mL上清液接觸30分鐘，同時用磁力攪拌棒持續攪拌。處理后，用去離子水將樣本充分沖洗，然后進行氟離子含量分析。使用微鉆孔活檢技術評定每個牙粉樣本將氟化物遞送至脫礦質釉質的能力。將樣本安裝在微鉆孔臺板上，并且使用改性硬質合金牙鉆取樣。活檢技術移除小部分薄片，保留具有約30-50μm直徑和恒定50μm高度尺寸的圓柱體。將取出的粉末溶于66.7μL的0.5M HClO4中。然后用133.4μL的全離子強度調節緩沖劑(例如TISAB II)和0.5N NaOH溶液(1:1比率)進行緩沖和pH調節，獲得200μL最終體積。然后通過用氟離子專用電極(Orion，9609BNWP型)讀取毫伏電壓，分析樣本溶液。由與分析同天獲得的可商購獲得的標準氟化物校準曲線，確定氟化物濃度，然后計算并且取平均，獲得平均氟化物攝取度。
B.制劑
下表1描述了本發明實施例1和對照組合物2至5(分別為對照物A至D)的配方組成。值得注意的是，實施例1具有1.10重量％的單氟磷酸鈉和0.60重量％的焦磷酸四鈉，并且在pH 9.4下。對照物(A、B、C)也具有單氟磷酸鈉(不同含量)，但是無焦磷酸四鈉，并且pH低于9.4。
表1：
C.結果
下表2的數據評定在初始理論含量和60℃溫度下14天后；和30℃下43周后，實施例1和5(對照物D)以份每百萬份(ppm)計的單氟磷酸根(MFP)離子和可溶性氟離子。由于14天和43周時間點處MFP離子和可溶性氟離子下降百分比較低，實施例1提供與實施例5相比優異的結果。
表2：
參照表2，術語“理論含量”涉及由剛制得樣品(即無降解可能的制劑)計算出的MFP離子和可溶性氟離子的量。較高溫度下縮短儲存時間段的意圖是加速平衡和任何降解動力學。數據示出，對照物D中存在濕潤劑(例如16.8重量％的山梨醇)可不利地影響結果。在一個實施方案中，本發明的牙粉組合物不含多元醇，尤其是甘油或山梨醇。
下表3評定加速穩定儲存條件(60℃下14天)后，所討論牙粉制劑中以份每百萬份(ppm)計的游離氟離子和單氟磷酸根(MFP)離子。術語“理論含量”涉及由剛制得樣品(即無降解可能的制劑)計算出的MFP離子和元素氟的量。
表3：
a由于所測方法差異和假設的理論添加總氟化物與實際的對比，這將說明計算中+/-2％的變化。
參照表3，與其它對照實施例相比，本發明實施例1的MFP離子降解顯著較低。就實施例1而言，加速儲存條件下MFP具有25％降解，而所有其它對照物示出大于50％的MFP離子降解。此外，基于理論含量相對于所測游離氟化物的質量平衡，實施例1中所得降解MFP離子主要作為游離氟離子保持。
提供了“降解氟離子(降解MFP的結果)的量”的計算：
展示實施例1的該式應用：
提供“保持為游離氟離子的降解MFP離子的百分比”：所測量的游離氟離子/降解氟離子的量(得自上文計算)*100％。將該第二式應用于實施例1，獲得：(361/362)*100＝99％。參見上表3。
因此，實施例1中降解MFP離子的主要氟離子物質保持為游離氟離子(即未配位的氟離子)。然而，所有其它實施例對照物具有顯著較高的MFP降解速率/百分比，并且降解MFP的游離氟離子相對較少。
本發明的一個方面提供牙粉組合物，其中60℃下14天后，相對于剛制得的牙粉組合物中的單氟磷酸根離子，單氟磷酸根離子降解小于40％，更優選小于35％，還更優選小于30％，或1％至40％，或5％至30％，或它們的組合。
本發明的另一個方面提供牙粉組合物，其中60℃下14天后保持為游離氟離子的降解單氟磷酸根離子的百分比大于50％，或大于75％，優選大于85％，更優選大于90％，或大于95％，或75％至100％，或80％至99％，或80％至98％，或它們的組合。
本發明的另一個方面提供牙粉組合物，其中所述組合物在60℃下14天后包含大于3,660份每百萬份(ppm)的單氟磷酸根離子，優選在60℃下14天后包含4,000ppm至8,000ppm的單氟磷酸根離子，更優選5,000ppm至7,000ppm的單氟磷酸根離子，還更優選5,500ppm至7,000ppm，或它們的組合的單氟磷酸根離子。
本發明的另一個方面提供牙粉組合物，其中所述組合物在30℃下43周后包含大于3,260份每百萬份(ppm)的單氟磷酸根離子，優選在30℃下43周后包含3,500ppm至11,000pm的單氟磷酸根離子，更優選大于4,000ppm至11,000ppm，更優選5,000ppm至11,000ppm，更優選6,000ppm至11,000ppm，或它們的組合的單氟磷酸根離子。
本發明的另一個方面提供直鏈硫酸化多糖(優選角叉菜膠)用于提供改善的氟離子穩定性的用途。下表4示出，包含角叉菜膠的牙粉制劑在氟離子穩定性上比兩種對照制劑更優異。簡要概括如表1制劑組分所述的實施例6、7和8。實施例6包含1.4重量％的ι-角叉菜膠。實施例6和實施例7制劑不具有任何角叉菜膠。實施例6和實施例8制劑均具有比實施例6稍多的羧甲基纖維素鈉(CMC)和增稠二氧化硅劑，但是值得注意的是，實施例8還具有焦磷酸四鈉(TSPP)。
表4：
參見表4，數據考慮到CMC、二氧化硅和TSP的可能氟離子穩定性效應。給定包含角叉菜膠的實施例6在60℃下4周和6周以及在30℃下約一年(52周)的可溶性氟離子下降(ppm)較低，表明與對照制劑相比，角叉菜膠在所述制劑中提供改善的氟離子穩定性。實施例7不包含角叉菜膠，但是包含焦磷酸四鈉(TSPP)。
三個不同實驗的氟化物攝取結果示于表5a、5b和5c中。
表5a：氟化物攝取結果
*實施例5為對照物D，顯著包含按所述組合物的重量計0.01％的TSPP。
a60℃下14天。
表5b：氟化物攝取結果.
a60℃下14天。
表5c：氟化物攝取結果.
*對照物E，COLGATE Maximum Protection-(編號：EXP02152055BR12JH)；包含焦磷酸四鈉。
a60℃下14天。
由于保持氟化物物質，從而MFP離子物質降解顯著下降，并且所降解離子主要保持為游離氟化物物質(未配位)的那些，因此提供由三個不同實驗中，與對照物相比，本發明實施例1優異結果所證實的顯著改善的氟化物攝取性能。
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雖然已經舉例說明和描述了本發明的具體實施方案，但是對于本領域技術人員來說顯而易見的是，在不脫離本發明實質和范圍的情況下可作出多個其它改變和修改。因此，本文旨在于所附權利要求中涵蓋屬于本發明范圍內的所有這些改變和修改。