本發明屬于醫藥
技術領域：
，涉及一種醫藥制劑及其制備方法，特別是涉及一種具有靶向傳遞功能的氯吡格雷片劑及其制備方法。
背景技術：
：氯吡格雷，其化學名稱為(+)-(S)-α-(2-鄰氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，是一種血小板聚集抑制劑，通過選擇性抑制二磷酸腺苷（ADP）與它的血小板受體的結合及繼發的ADP介導的糖蛋白GPIIb/IIIa復合物的活化，從而達到抑制血小板聚集的作用。氯吡格雷通過抑制血小板凝集減少了動脈阻塞的機會，達到預防中風和心臟病發作的療效，目前在臨床上主要用于治療動脈粥樣硬化疾病、急性冠脈綜合癥、預防冠脈內支架植入術后支架內再狹窄和血栓性并發癥等。氯吡格雷是一種粘稠的油狀物，因此藥學上通常將氯吡格雷制成相應的鹽在制劑中使用，如鹽酸氯吡格雷、硫酸氫氯吡格雷以及苯磺酸氯吡格雷等。然而氯吡格雷鹽性質不穩定，在濕熱條件下，氯吡格雷較易轉化為氯吡格雷酸，氯吡格雷右旋異構體較易轉化為左旋異構體?，F有報道表明氯吡格雷的左旋異構體幾乎沒有抗血小板凝集的作用，且其毒性明顯高于氯吡格雷的右旋異構體。臨床上氯吡格雷主要用于心臟和血管支架的高風險手術中，即氯吡格雷左旋異構體的含量稍有增加，對手術的成功就有很大的影響，密切關聯著患者的生命健康。所以嚴格控制氯吡格雷的左旋異構體和氯吡格雷酸的含量是控制生產質量的重要指標。中國專利公開號CN1935119A公開了一種氯吡格雷硫酸鹽的固體制劑以及其制備方法，使用微粉硅膠和甘油棕櫚酸硬脂酸脂作為潤滑劑，通過研磨等量遞增法可以減少氯吡格雷左旋異構體的產生，采用直接壓片增加固體制劑的穩定性和安全性。中國專利公開號CN101390856公開了氯吡格雷的固體制劑及其制備方法，將氯吡格雷或其衍生物與β-環糊精混合粉碎過篩后，再按照常規制備固體制劑的方法進行制備而實現的。該發明固體制劑以β-環糊精作為主藥包裹劑，可以有效的防止氯吡格雷硫酸鹽降解的問題，提高氯吡格雷硫酸鹽右旋異構體的穩定性。中國專利公開號CN103181885A公開了氯吡格雷的固體制劑及制備方法，其包含氯吡格雷、其藥學上可接受的鹽或其水合物，和蔗糖脂肪酸酯。該發明通過選擇蔗糖脂肪酸酯作為潤滑劑，抑制了氯吡格雷的固體制劑成型中存在的粘沖現象，提高所述氯吡格雷固體制劑的穩定性。綜上，目前解決氯吡格雷穩定性差的技術主要是添加潤滑劑或包裹劑，雖然可以改善氯吡格雷的穩定性，但沒有根本上改善氯吡格雷鹽構型轉化降解的問題。綜上，本領域還需要研發具有優異穩定性的氯吡格雷固體藥物制劑及其制備方法。技術實現要素：本發明針對現有技術的不足，提出一種具有優異穩定性的具有靶向傳遞功能的氯吡格雷片劑及其制備方法。該氯吡格雷片劑以氯吡格雷藥學上可接受的鹽為主藥，配以填充劑、粘合劑及崩解劑，添加經過表面改性的石墨烯和微粉硅膠的改性混合物，通過網絡氯吡格雷，從根本上解決了氯吡格雷片劑的穩定性和安全性，使其更有效的發揮治療作用，同時添加的石墨烯改性材料具有一定的靶向性，可以使氯吡格雷藥物富集被快速吸收，避免了在腸胃中的流失，實現了氯吡格雷的靶向傳遞，提升了藥物的藥效。為解決上述問題，本發明采用以下技術方案：一種具有靶向傳遞功能的氯吡格雷片劑，其特征是以石墨烯-微粉硅膠網絡氯吡格雷藥學上可接受的鹽，配以填充劑、粘合劑及崩解劑組成的具有靶向傳遞功能的氯吡格雷片劑。所述的石墨烯為石墨烯泡沫、石墨烯氣凝膠、三維石墨烯微粒中的一種。所述的石墨烯-微粉硅膠中石墨烯和微粉硅膠的質量比為1:0.5~1，重量份為2~10，所述的氯吡格雷藥學上可接受的鹽選自氯吡格雷鹽酸鹽、氯吡格雷硫酸鹽、氯吡格雷苯磺酸鹽、氯吡格雷馬來酸鹽、氯吡格雷氨基酸鹽、氯吡格雷苯甲酸鹽，其重量份為30~60。所述的填充劑為微晶纖維素、海藻酸鈉、蔗糖脂肪酸酯、甘露醇、白砂糖糖粉、預交化淀粉中的一種或兩種的混合物，其重量份為25~55。所述的粘合劑為明膠、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯樹膠、乳糖中的一種或兩種的混合物，其重量份為1~5。所述的崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮至少一種，其重量份為2~8。一種權利要求1所述的具有靶向傳遞功能的氯吡格雷片劑的制備方法，其特征在于具體制備方法如下：（1）按質量比為1:0.5~1稱取石墨烯和微粉硅膠，將石墨烯在機械攪拌條件下加入到表面改性劑的水溶液中，在60~80℃，攪拌速度為300~800r/min條件下反應2~4h，將微粉硅膠過篩選取100~200目，烘干控制水分含量5~8%，與石墨烯混合加入到螺桿擠出機中，同時通過輔料口噴入水性膠黏劑溶液，在50~80℃混合造粒，干燥得到石墨烯-微粉硅膠的改性混合物；（2）稱取30~60份氯吡格雷藥學上可接受的鹽過100~200目篩，同時加入步驟（2）中得到的石墨烯和微粉硅膠的改性混合物2-8份，填充劑25-55份，混合均勻壓片，通過石墨烯-微粉硅膠網絡氯吡格雷藥學上可接受的鹽，然后粉碎后過篩得到均勻顆粒；（3）將步驟（3）得到的顆粒與1-5份粘合劑及2-8份崩解劑混合均勻后直接壓制，即得一種具有靶向傳遞功能的氯吡格雷片劑。所述的表面改性劑為乳糖酸、聚乙二醇、聚乙烯亞胺、殼聚糖、β-環糊精、脂肪醇聚氧乙烯醚中的至少一種，其中表面改性劑水溶液的濃度（以重量計）為20~35%。所述的水性膠黏劑為聚乙烯醇類水性膠黏劑、乙烯乙酸酯類水性膠黏劑、丙烯酸類水性膠黏劑、聚氨酯類水性膠黏劑中的任意一種。本發明一種具有靶向傳遞功能的氯吡格雷片劑及其制備方法，與現有技術相比，其突出的特點和優異的效果在于：1、本發明中添加的石墨烯和微粉硅膠的改性混合物作為氯吡格雷的穩定劑和靶向劑，通過網絡有效的抑制氯吡格雷轉化為氯吡格雷酸和氯吡格雷右旋異構體轉化為左旋異構體，提高了氯吡格雷片劑的安全性和穩定性，同時使氯吡格雷藥物通過石墨烯特殊的超大比表面富集被快速吸收，避免了在腸胃中的流失，實現了氯吡格雷的靶向傳遞，提升了藥物的藥效，使其更有效的發揮治療作用。2、本發明對石墨烯和微粉硅膠進行改性處理，可以有效降低氯吡格雷片劑的含水量，避免氯吡格雷的降解；與其他配料具有良好的相容性，可以防止壓片過程中的粘沖現象，提高氯吡格雷片劑的穩定性。3、本發明采用直接壓片方法，工藝簡單，易于工業化生產，所制備的氯吡格雷片劑的硬度、含量、溶出度等符合藥品注冊標準，未發現明顯的降解和構型轉化現象。具體實施方式以下結合具體實施方式對本發明進行詳細的闡述，并不限制于本發明。在不脫離本發明上述方法思想的情況下，根據本領域普通技術知識和慣用手段做出的各種替換或改進，均應包含在本發明的保護范圍之內。實施例1組分配比（氯吡格雷含量75mg/片）：原料名稱1000片用量組成比例氯吡格雷鹽酸鹽（以氯吡格雷游離堿的重量計）75g30%微晶纖維素137.5g55%明膠10.25g5%交聯聚維酮0.75g0.3%羧甲基淀粉鈉0.25g0.1%交聯羧甲基纖維素鈉4g1.6%石墨烯10g4%微粉硅膠10g4%制備方法：（1）稱取石墨烯和微粉硅膠，將石墨烯在機械攪拌條件下加入到濃度（以重量計）為20%乳糖酸的水溶液中，在80℃，攪拌速度為800r/min條件下反應2h，將微粉硅膠過篩選取100~200目，烘干控制水分含量5~8%，與步驟（1）中的改性石墨烯混合加入到螺桿擠出機中，同時通過輔料口噴入質量分數為5%的聚乙烯醇類水性膠黏劑溶液，在50~80℃混合造粒，干燥得到石墨烯和微粉硅膠的改性混合物；（2）稱取氯吡格雷鹽酸鹽過100~200目篩，按比例加入微晶纖維素，同時加入步驟（1）中得到的石墨烯和微粉硅膠的改性混合物混合均勻壓片，將所得片劑粉碎后過篩制粒；（3）將步驟（2）得到的顆粒與明膠及羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮混合均勻后直接壓制，即得一種具有靶向傳遞功能的氯吡格雷片劑。實施例2組分配比（氯吡格雷含量75mg/片）：原料名稱1000片用量組成比例氯吡格雷硫酸鹽（以氯吡格雷游離堿的重量計）75g40%海藻酸鈉46.86g25%蔗糖脂肪酸酯37.5g20%明膠3.75g2%羥丙基甲基纖維素3.75g2%交聯聚維酮3.38g1.8%羧甲基淀粉鈉1.13g0.6%交聯羧甲基纖維素鈉6.75g3.6%石墨烯5.63g3%微粉硅膠3.75g2%制備方法：（1）稱取石墨烯和微粉硅膠，將石墨烯在機械攪拌條件下加入到濃度（以重量計）為25%聚乙二醇的水溶液中，在60℃，攪拌速度為300r/min條件下反應4h，將微粉硅膠過篩選取100~200目，烘干控制水分含量5~8%，與改性石墨烯混合加入到螺桿擠出機中，同時通過輔料口噴入質量分數為2%的乙烯乙酸酯類水性膠黏劑溶液，在50~80℃混合造粒，干燥得到石墨烯和微粉硅膠的改性混合物；（2）稱取氯吡格雷硫酸鹽過100~200目篩，按比例加入海藻酸鈉、蔗糖脂肪酸酯，同時加入步驟（1）中得到的石墨烯和微粉硅膠的改性混合物混合均勻壓片，將所得片劑粉碎后過篩制粒；（3）將步驟（2）得到的顆粒與明膠、羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及交聯聚維酮混合均勻后直接壓制，即得一種具有靶向傳遞功能的氯吡格雷片劑。實施例3組分配比（氯吡格雷含量75mg/片）：原料名稱1000片用量組成比例氯吡格雷苯磺酸鹽（以氯吡格雷游離堿的重量計）75g45%微晶纖維素33.33g20%甘露醇33.33g20%阿拉伯樹膠5g3%交聯聚維酮3g1.8%羧甲基淀粉鈉1g0.6%交聯羧甲基纖維素鈉4.33g2.6%石墨烯6.67g4%微粉硅膠5g3%制備方法：（1）稱取石墨烯和微粉硅膠，將石墨烯在機械攪拌條件下加入到濃度（以重量計）為25%聚乙烯亞胺的水溶液中，在60℃，攪拌速度為800r/min條件下反應2h，將微粉硅膠過篩選取100~200目，烘干控制水分含量5~8%，與改性石墨烯混合加入到螺桿擠出機中，同時通過輔料口噴入質量分數為1~10%的丙烯酸類水性膠黏劑溶液，在50~80℃混合造粒，干燥得到石墨烯和微粉硅膠的改性混合物；（2）稱取氯吡格雷苯磺酸鹽過100~200目篩，按比例加入微晶纖維素、甘露醇，同時加入步驟（1）中得到的石墨烯和微粉硅膠的改性混合物混合均勻壓片，將所得片劑粉碎后過篩制粒；（3）將步驟（2）得到的顆粒與阿拉伯樹膠、交聯聚維酮、羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉混合均勻后直接壓制，即得一種具有靶向傳遞功能的氯吡格雷片劑。實施例4組分配比（氯吡格雷含量75mg/片）：所述的填充劑為微晶纖維素、海藻酸鈉、蔗糖脂肪酸酯、甘露醇、白砂糖糖粉、預交化淀粉中的一種或兩種的混合物，其重量份為25~55。原料名稱1000片用量組成比例氯吡格雷馬來酸鹽（以氯吡格雷游離堿的重量計）75g50%海藻酸鈉22.5g15%甘露醇15g10%預交化淀粉15g10%乳糖4.5g3%交聯聚維酮0.45g0.3%羧甲基淀粉鈉0.15g0.1%交聯羧甲基纖維素鈉2.4g1.6%石墨烯9g6%微粉硅膠6g4%制備方法：（1）稱取石墨烯和微粉硅膠，將石墨烯在機械攪拌條件下加入到濃度（以重量計）為30%殼聚糖的水溶液中，在80℃，攪拌速度為300r/min條件下反應4h，將微粉硅膠過篩選取100~200目，烘干控制水分含量5~8%，與改性石墨烯混合加入到螺桿擠出機中，同時通過輔料口噴入質量分數為5%的聚氨酯類水性膠黏劑溶液，在50~80℃混合造粒，干燥得到石墨烯和微粉硅膠的改性混合物；（2）稱取氯吡格雷藥學上可接受的鹽過100~200目篩，按比例加入海藻酸鈉、甘露醇、預交化淀粉及羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉，同時加入步驟（1）中得到的石墨烯和微粉硅膠的改性混合物混合均勻壓片，將所得片劑粉碎后過篩制粒；（3）將步驟（2）得到的顆粒與乳糖、交聯聚維酮、羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉混合均勻后直接壓制，即得一種具有靶向傳遞功能的氯吡格雷片劑。下面通過檢測具體說明本發明的有益效果。一、檢測指標及方法以卵類粘蛋白鍵合球形硅膠為填充劑，以乙腈－0.01mol/L磷酸二氫鉀溶液（25：75）為流動相，在220nm檢測波長的條件下，進行加速和長期穩定性試驗，檢測氯吡格雷酸及氯吡格雷左旋異構體的含量。國家規定，氯吡格雷酸和氯吡格雷左旋異構體的含量分別不超過0.2%和1%。二、實施例樣品和現有技術對照品檢測結果1、加速穩定性試驗2、長期穩定性試驗以上試驗結果表明，本發明的石墨烯和微粉硅膠的改性混合物可以有效的抑制氯吡格雷轉化為氯吡格雷酸和氯吡格雷右旋異構體轉化為左旋異構體，提高氯吡格雷的穩定性，同時提高了臨床安全性。當前第1頁1 2 3