本發明涉及一種藥物新用途，具體地涉及文拉法辛在制備預防或治療輕型腦損傷后認知功能障礙的藥物中的應用。
背景技術：
：腦損傷(traumaticbraininjury，TBI)已成為人類致殘和致死的重要原因。在腦損傷中，輕型腦損傷占75％，常見于外傷性疾病。輕型腦損傷(mildtraumaticbraininjury，mTBI)，國際疾病分類標準臨床修訂版第九版(ICD-9-CM)定義輕型腦損傷的特征為“無顱骨骨折”“腦震蕩”“原因不明的”的顱內損傷和頭部創傷。世界衛生組織定義mTBI傷后會出現以下的幾種可能情況：①排除其他身體和精神原因出現暫時性的定向力障礙、意識混亂；②失去意識在30分鐘以內、外傷后遺忘少于24小時；③傷后30分鐘內Glasgow昏迷量表評分在13-15分。雖然mTBI在腦損傷中所占比例最高，但由于缺乏明確的影像學證據，同時其病理生理機制研究相對滯后，且目前的診斷主要根據患者自己對癥狀的陳述，故漏診率很高。在mTBI各種臨床癥狀中，最困擾患者的是腦損傷后綜合癥(post-concussivesymptoms，PCS)，表現為患者傷后出現睡眠障礙、記憶障礙、難以集中注意力和情感性精神障礙(如抑郁和焦慮)等癥狀，在伴有自主神經功能紊亂時，還可有耳鳴、心悸、血壓波動、多汗、性功能下降等表現，神經系統檢查一般無陽性體征，輔助檢查多為陰性。往往認知功能障礙比運動功能障礙更突出，并且這些臨床問題在10％的情況下是持久和嚴重的,有時無限期地持續數月到數年。尤其目前對于腦損傷后認知功能障礙尚無特殊治療，使患者腦功能的全面康復受到影響，進而加重機體功能障礙，導致預后不良、生活質量下降。臨床研究還發現腦損傷病史會增加罹患阿爾茨海默病和非阿爾茨海默癡呆的風險。對于腦損傷患者的康復而言，認知功能障礙的改善是關乎患者肢體功能與日常生活能力改善與提高的關鍵性因素。重視各種認知功能障礙的臨床表現，及時檢查、及時診斷，將有助于及時治療認知障礙，有助于縮短腦損傷患者的康復過程，促進腦損傷的康復。一、輕型腦損傷后認知障礙的診斷：目前輕型腦損傷后認知障礙的診斷主要通過外傷病史、患者主訴結合多種腦功能成像技術及神經心理量表測評來綜合評價。1、醫學成像技術的應用：近年來成像技術的進步允許在腦損傷急性期和慢性階段之后深入大腦區域進行結構分析。彌散張量成像(diffusiontensorimaging，DTI)是一種非常敏感的探測神經束生物學特性改變的非侵入性成像技術，其原理是通過測量水分子的彌散情況來判斷腦白質纖維束是否完整。可以探測到在常規磁共振成像(MRI)和計算機斷層掃描(CT)上沒有發現的脫髓鞘和軸突損傷。常規MRI影像顯示的損傷程度常常不能完全解釋輕中型腦損傷患者認知功能受損的情況，而DTI技術則可進一步揭示二者之間的關系。Kinnunen等研究發現腦損傷的患者DTI顯示腦白質損傷，且其損傷程度與認知功能損傷情況相關。Yuh等研究mTBI患者亞急性期的DTI表現，發現該類患者存在腦白質損傷，進一步臨床研究顯示這些改變與患者預后關系密切。隨著DTI技術的發展，發現腦損傷后常出現腦白質的廣泛改變，提示腦損傷后認知功能障礙的發生與腦白質纖維受損關系密切。并且通過DTI參數的變化還能夠將腦損傷后病理進程動態地反映出來，對判斷預后及預測認知功能恢復具有很高的臨床應用價值。一項研究顯示在損傷后即刻和損傷后6個月,mTBI患者部分各向異性和徑向擴散系數與對照組比較顯示顯著差異,特別是在放射冠、內囊的前翼、扣帶、上縱束、視輻射、胼胝體膝這些部位，在這兩個時間點的變化被證實與神經心理學預后相關聯。另一項研究顯示部分各向異性在腦損傷和抑郁癥患者的內囊顯著降低,進一步突顯示出DTI作為非侵入性檢查技術對預測腦損傷后癥狀的有益作用。除DTI外、還有功能磁共振成像(functionalmagneticresonanceimaging，fMRI)、磁共振波譜分析(magneticresonancespectroscopy，MRS)、敏感加權成像(susceptibilityweightedimaging，SWI)有足夠的敏感性和特異性作為預測腦損傷后持續癥狀的診斷工具，大型縱向臨床試驗已被批準來驗證這些成像技術在日常臨床實踐中的適用性和實用性。2、臨床神經心理學檢查：通過評定可以為認知障礙診斷、治療、療效觀察以及判斷預后提供客觀依據，常用的評定方法有：①篩查法：通過快速的神經綜合功能的甄別測驗從總體上大致檢出患者是否存在認知障礙，常用的認知功能篩查量表有簡易精神狀態檢查量表、認知能力篩查檢查量表等；②特異性檢查法：用于詳細評定某種特殊類型的認知障礙；③成套測驗：一整套標準化的測驗主要用于認知功能較全面的定量測定，常用的有韋氏量表等；④功能檢查法：通過直接觀察患者從事日常生活活動的情況來評價相關認知功能障礙的程度，常用的有作業療法－日常生活活動神經行為測定等。二、輕型腦損傷后認知功能障礙的流行病學：全世界每年每200人中就有1人遭受創傷性腦損傷(TBI)，僅在美國每年就有170萬人，其中mTBI占70％-90％，且90％左右沒有出現意識喪失的mTBI患者沒有到醫院接受診療，但與治療相關的直接或間接費用每年高達約765億美元，給家庭和社會造成巨大的壓力與負擔。據估計，損傷的結果導致530萬美國人要忍受長期殘疾的折磨。年輕人和老年人尤其容易因為創傷和跌倒受傷而導致TBI發病率增加。創傷性腦損傷也普遍發生在軍隊,據統計美國軍隊現役及退伍軍人中大約有20％遭受與接觸性爆炸相關的某種形式的腦損傷，絕大多數是輕微傷。mTBI患者癥狀在后期持續時間、嚴重程度，與性別、年齡、既往病史、物質濫用、社會心理因素、就診是否及時、診斷是否準確，治療是否有效等多種因素相關，多數可治愈，但如果患者后期癥狀復雜、嚴重，則其伴隨癥狀可在1-10年內均無顯著改善，嚴重影響患者的家庭生活、工作及社交。臨床研究顯示，輕型腦損傷患者有10％-15％存在長期的認知和行為功能障礙。與運動障礙相比較，TBI發生后患者的認知障礙，尤其在注意力、記憶力、定向力、執行功能、解決問題的能力等方面表現得更為突出，持續的時間也更長，其日常生活和工作均受到嚴重影響。三、輕型腦損傷后的病理生理機制：由于mTBI突出的患病率和復雜的臨床表現，逐漸引起基礎和臨床研究者的關注。為了防止mTBI的病理進程和發展可能阻止進程的療法，各種研究側重于闡明其病理生理機制。腦損傷后會導致神經損傷發生兩種不同的機制：原發性和繼發性傷害。原發性傷害是指在沖擊的瞬間顱腦所遭受的剪切和壓縮機械力的損傷，而繼發性傷害涉及到出現在傷害后數分鐘至數天的后續病理事件。當外傷性暴力作用于頭部，頭部突然受到減速或加速的機械力撞擊，原發性腦損傷機制被啟動，腦組織立即受到沖擊、擠壓、撕裂、剪切等直接傷害，由此產生的剪切力在結構的交界處密度不同的組織發生不同的運動速度和慣性，出現皮層挫傷、硬膜外血腫或硬膜下血腫、微血管的損傷、神經細胞膜的破壞及軸突進行性牽拉傷等傷害；繼而啟動繼發性傷害程序，包括缺氧/缺血、水腫、顱內壓增高，繼發性腦損傷可引起神經化學物質的改變，如腦血流量、離子平衡及代謝的改變，而這些改變又可對神經元和膠質細胞直接產生神經毒性作用，通過谷氨酸釋放興奮性毒性、鈣失調、細胞骨架蛋白水解作用、自由基氧化損傷、改變突觸生理、細胞因子釋放引起炎癥等一系列生化級聯反應，導致離子環境出現紊亂，為使內環境能夠恢復平衡，機體消耗大量細胞存儲的能量，致使細胞出現能量耗竭，從而誘導神經細胞的死亡。原發性損傷和繼發性損傷可以引起腦組織永久功能性損傷，包括運動功能障礙、認知能力損傷、神經行為異常等。四、輕型腦損傷后認知功能障礙發生的機制：腦損傷除造成原發性損傷外,還可能因為顱內壓增高、氧自由基增多和內源性阿片類物質積聚等因素,導致出現腦組織的缺血缺氧及腦腫脹等繼發性損傷表現,從而造成彌散性腦損害。當海馬、紋狀體、丘腦、皮質等維持大腦正常認知功能的神經網絡結構(定位)受損時，出現相應的認知功能如記憶力、注意力、理解力及思維判斷力等不同程度地降低。認知功能是大腦皮層的髙級活動,任何造成大腦皮層功能及以上神經網絡結構異常的因素(定性)均有造成認知功能障礙的可能。若皮層組織或者上行網狀系統等大腦皮層重要區域受損,則易導致認知情感等方面出現功能素亂,并進一步使語言、記憶、思維等受到影響，從而出現一系列認知功能障礙的行為。1、腦組織結構及功能損傷對認知功能的影響：認知屬于腦的高級功能，是大腦皮層的正常功能，是人們認識和知曉事物的總稱。與記憶、語言、學習、思維、情感、精神等一系列隨意的、心理的和社會的行為密切相關。無論哪一側的多部位或廣泛受損都會導致認知障礙的出現。認知障礙則指與大腦高級智能相關的如上所述記憶、學習和判斷、思維等的加工過程出現異常，從而導致記憶、學習發生嚴重障礙，并同時伴隨失認/失用/失語/失行等的病理改變過程。認知障礙在額葉區、海馬區等功能區損害時表現最為明顯。額葉包括概念形成、抽象、認知轉移和選擇性記憶等重要的執行功能。患者是左背側額葉損害的，其認知障礙表現為明顯的組織功能障礙，很難對計劃進行組織和執行，很難解決處理問題，很難對錯誤進行糾正。認知障礙表現及輕重不僅與損害部位相關，還受到損害大小的影響，尤其在急性期，出現癡呆的患者常為多部位較大的損害所致。2、腦損傷后腦神經遞質的變化對認知功能的影響機制：神經遞質系統的變化極為復雜。存在于腦內與記憶和學習等認知活動相關的遞質有乙酰膽堿、5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺、谷氨酸鹽、γ-氨基丁酸、神經營養因子等。乙酰膽堿是一種存在于中樞神經系統，在記憶和學習等認知功能中起到特殊重要作用的神經遞質。膽堿能神經元主要存在于基底前腦神經元系統，該系統是記憶和學習等認知功能高級神經活動的結構基礎。實驗性TBI動物和臨床TBI患者腦脊液中乙酰膽堿的含量均可見顯著升高，其升高的程度與顱腦的傷情以及預后均存在明顯相關性。大量興奮性神經遞質谷氨酸在腦缺血時會被神經元釋放出來，而對谷氨酸的攝取能力卻下降，以致于谷氨酸濃度在突觸間隙中持續升高，結果導致出現興奮性氨基酸及抑制性氨基酸比例失調，這是繼發性腦損傷的一個重要機制。興奮性氨基酸濃度適量可使腦功能維持正常，是記憶、學習、運動、發育等所必需的，但假使濃度太高，則可變成一種神經毒素導致神經元腫脹、空泡變性，嚴重時會造成神經元死亡。腦損傷后另一個重要的化合物改變是神經遞質γ-氨基丁酸(GABA)。各種各樣的GABA受體亞單位的表達改變，導致嚙齒動物腦損傷后抑制性突觸后電流減少和興奮性突觸后電流增加。結果，損傷出現長期增強，可以轉化為認知障礙。3、腦損傷后損害認知功能的自由基反應機制：自然界和人體內普遍存在的自由基反應，是TBI后出現諸如細胞膜結構損壞、腦組織能量代謝障礙等病理變化過程的重要危險因素。腦損傷后，顱內血管遭受危險因素反復作用，使腦血管痙攣致腦缺血，隨后出現腦血管擴張、血液再灌注，即缺血再灌注損傷，產生大量超氧陰離子自由基，包括過氧化脂質(LPO)等自由基和多種傷害性因素，由于腦組織含有豐富的脂質且耗氧量大，自由基的產生加劇脂質過氧化反應，使LPO含量升高，DNA、酶蛋白進一步受到損傷，使超氧化物歧化酶的活性減弱或喪失，超氧化物歧化酶(SOD)的合成及再生減少，細胞死亡的共同通道被激活，使鈣離子通過結構和通透性發生改變的神經細胞膜內流，觸發細胞內一系列酶活性的改變及遺傳物質的變化，亞細胞結構解體，最終導致神經元變性、凋亡或壞死，從而使腦室周圍出現白質疏松、腦組織萎縮改變，認知障礙隨之發生。4、腦損傷后損害認知功能的炎性反應機制：TBI后可導致一種急性炎癥反應，其特征表現為產生炎性及抗炎性細胞因子、濃度依賴的中性粒細胞在損傷的腦組織內積聚、血管粘附分子上調。在腦缺血損傷后的受損區有炎癥細胞浸潤及大量炎性因子表達，如細胞因子、粘附分子、補體活化因子等。炎癥反應有修復損傷組織的神經保護作用，然而如果出現過度表達則會造成腦組織損傷加重。通過TBI模型發現當神經系統內化學物質發生級聯反應、離子環境及新陳代謝水平紊亂時，腦血流量、葡萄糖代謝、腦線粒體呼吸功能、血腦屏障及后期神經細胞數量均可受到影響可能與后期持續性腦功能障礙及腦萎縮有一定聯系。發生TBI后,由于外傷時造成的震動以及受傷腦組織出現的移位,導致血管受到牽引使血管平滑肌纖維高度收縮；同時由于激動、緊張等因素的刺激，機體交感神經興奮性增高,去甲腎上腺素、5-羥色胺等支配腦血管交感神經的神經遞質分泌增多,致使顱內血管痙攣、收縮,出現局部腦缺血繼發相應腦功能紊亂。目前認為腦損傷后血糖升高直接增加局部乳酸、產生一氧化氮及其他損害因子造成腦的繼發性損害，能量代謝障礙是其根本原因，腦損傷后缺氧、高血糖等繼發性損傷因素是否影響葡萄糖的轉運和有效利用，從而影響腦能量代謝加重腦損傷，目前還不清楚。腦細胞活躍、代謝率高，糖原儲備很少，大腦的能量供應主要靠從血液里攝取葡萄糖，葡萄糖幾乎是腦組織能量的唯一來源，腦對能源物質缺乏所致損傷的耐受力極弱，傷后極易出現能量代謝障礙，是繼發性腦損傷的根本原因。五、輕型腦損傷后認知障礙的治療和預后：目前對腦損傷認知障礙的治療中，認知康復治療(Cognitiverehabilitationtherapy，CRT)被認為是常規的治療手段，但腦損傷后綜合征則會因為軀體功能和認知功能使用過多而被惡化，因此目前針對mTBI的治療方法主要是在受傷后早期安靜休息。相關動物實驗發現在mTBI后一周內如果太早運動，腦源性神經營養因子的產生會受到抑制，影響認知功能恢復，而在傷后2-3周后再進行適量的有氧運動，反而能夠刺激腦源性神經營養因子水平的升高，利于認知功能的康復。腦損傷后CRT，主要針對患者語言能力、定向力、記憶力及注意力等方面的康復訓練；家庭、醫院及社會是CRT的重要場所；通過面對面、電腦輔助、網上遠程指導的方法可以對患者進行康復訓練。以電腦輔助為基礎的遠程康復受到廣泛關注和研究，高壓氧、針灸、中醫中藥等各種治療方法的綜合運用，也是我國目前腦損傷后CRT的常用方法。多數研究均證實高壓氧可減少神經元細胞凋亡，促進神經功能恢復。Rahav等學者研究得出通過高壓氧等綜合治療可以使患者的認知功能改善得到更多的幫助。近些年來有大量有關高壓氧治療對TBI有效的的臨床報道和實驗研究，實驗性TBI動物模型的研究顯示,通過高壓氧治療使腦組織及腦脊液的含氧量得到了迅速的提高，從而增加氧彌散量和彌散距離，增加顱內動脈微血管開放的數量，使微循環血流速度加快及建立側枝循環，從而有助于腦功能的改善。除上述治療措施，對于認知障礙還可通過藥物治療，如ZhangL等研究多奈哌齊對腦損傷患者急性期后短期記憶及持續注意力的療效，發現多奈哌齊可以提高腦損傷患者急性期后短期記憶力的神經心理學評分，提示膽堿能增強劑對改善記憶力或許有效。文拉法辛對于腦認知功能干預的背景研究：研究顯示抑郁癥患者存在程度不一的認知功能障礙，抗抑郁藥可以幫助抑郁癥患者改善認知功能。有關抑郁癥病因學的研究最重要的一點發現是神經遞質水平的變化，去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、γ-氨基丁酸(GABA)、乙酰膽堿(ACh)、谷氨酸鹽及神經營養因子等。抑郁癥的發生與多種神經遞質及受體的功能紊亂有關。因此，臨床治療常用的抗抑郁劑多是針對神經內分泌變化機制研制而成的，通過改變機體內部神經遞質及激素水平以達到抗抑郁治療的目的。文拉法辛是屬于苯乙肼類化合物，是一種5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，是新型的SNRIs類抗抑郁藥物。文拉法辛通過有效抑制中樞突觸間隙的5-HT和NE的再攝取，提高突觸間隙5-HT和NE的濃度實現治療目的，同時減少環磷酸腺苷(cAMP)的釋放可下調單胺類遞質受體，具有起效迅速的特點，另外該藥物對DA再攝取僅有較弱的抑制作用，體外實驗也未發現對其它受體有影響，故該藥物具有早期起效，療效可靠，副作用小的特點。文拉法辛及O-去甲基文拉法辛(ODV)，經肝臟細胞色素酶代謝，且輕度抑制該酶，但對CYP1A2酶、CYP2C9酶和CYP2D6酶均無抑制作用，故較少影響其他藥物的代謝。目前，文拉法辛主要的臨床適應癥是：各種類型抑郁癥(包括伴有焦慮的抑郁癥)及廣泛性焦慮癥。能選擇性地增加與抑郁癥有關的兩種神經遞質5-羥色胺和去甲腎上腺素的濃度水平，由于其非常獨特的化學結構及由此產生的神經藥理學作用，而使它不需要緩慢加藥，其小劑量早期起效的特點，對于迅速控制抑郁癥狀具有非常重要的意義。此外由于它十分微弱的抗腎上腺素能、抗膽堿及抗組胺作用，幾乎可以忽略其在心血管方面的副作用。大量的臨床試驗證明文拉法辛可以顯著改善不同患者群體的認知功能。例如文拉法辛顯著改善阿爾茨海默合并抑郁患者的MMSE評分、重型抑郁患者的記憶和專注力、精神病性患者的記憶功能、以及改善創傷后應激障礙患者的專注能力。其改善認知的作用可能是通過增加海馬神經元神經源性神經營養因子的表達有關，并且文拉法辛這一作用與其血藥濃度成正相關。單次口服文拉法辛后，至少有92％被吸收，其生物利用度約為45％，提示該藥物口服后存在明顯的首過效應；該藥物在肝臟內代謝的主要活性代謝物為O-去甲基文拉法辛(ODV)，兩者在治療血藥濃度范圍內與血漿蛋白的結合率分別為27％和30％，多次給藥,文拉法辛及O-去甲基文拉法辛可在三日內達到穩態血藥濃度。而現有技術中還沒有開展任何關于文拉法辛改善輕型腦損傷后認知功能障礙的研究。技術實現要素：針對現有技術的不足，本發明的目的是為了提供一種文拉法辛在制備預防或治療輕型腦損傷后認知功能障礙的藥物中的應用，本發明的文拉法辛對輕型腦損傷后(mTBI)的病人進行用藥后，可預防或治療認知功能障礙，使得病人的認知功能隨時間推移逐步改善，文拉法辛緩釋劑可明顯促進mTBI病人認知功能的恢復，主要是記憶力和/或注意力功能恢復。為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：文拉法辛在制備預防或治療輕型腦損傷后認知功能障礙的藥物中的應用。作為優選，文拉法辛在制備預防或治療輕型腦損傷后記憶力和/或注意力功能障礙的藥物中的應用。作為優選，以文拉法辛為活性成分的藥物組合物在制備預防或治療輕型腦損傷后認知功能障礙的藥物中的應用。作為優選，所述藥物組合物根據制劑需要，加入相應輔料，以片劑、丸劑、顆粒劑、糖漿或膠囊形式存在。作為優選，所述藥物組合物為膠囊或片劑。作為優選，所述藥物組合物為膠囊。作為優選，所述藥物組合物為文拉法辛緩釋劑時，口服時使用劑量范圍是10-150mg/d。作為優選，所述藥物組合物為文拉法辛緩釋劑時，口服時使用劑量范圍是50-100mg/d。作為優選，所述藥物組合物為文拉法辛緩釋劑時，口服時使用劑量范圍是75mg/d。作為優選，所述藥物組合物為文拉法辛緩釋劑時，口服時使用劑量范圍是75mg/d，服藥時間4周。本發明的有益效果在于：本發明通過簡易精神狀態檢查量表MMSE、蒙特利爾認知評估量表MoCA、韋氏智力檢測、韋氏記憶量表、匹茲堡睡眠質量指數調查表PSQI及漢密爾頓焦慮量表HAMA及漢密爾頓抑郁量表HAMD評定，以評價其治療效果，結果表明：文拉法辛對輕型腦損傷后(mTBI)的病人進行用藥后，可預防或治療認知功能障礙，認知功能隨時間推移逐步改善，文拉法辛緩釋劑可明顯促進mTBI病人認知功能的恢復，主要是記憶力和/或注意力功能恢復，本發明研究結果表明：文拉法辛可加快輕型腦損傷后(mTBI)病人的認知功能的恢復過程，為藥物積極干預提供科學依據，同時對改善或預防認知功能障礙的發生、提高病人生活質量等均有積極意義。附圖說明圖1是文拉法辛組與安慰劑組的MMSE分值對比圖；圖2是文拉法辛組與安慰劑組的MoCA分值對比圖；圖3是文拉法辛組與安慰劑組的記憶廣度對比圖；圖4是文拉法辛組與安慰劑組的焦慮評分對比圖；圖5是文拉法辛組與安慰劑組的抑郁評分對比圖；圖6是文拉法辛組與安慰劑組的匹茨堡睡眠質量對比圖；圖7是文拉法辛組與安慰劑組的短時故事記憶評分對比圖；圖8是文拉法辛組與安慰劑組的延時故事記憶評分對比圖；圖9是文拉法辛組與安慰劑組的故事再認評分對比圖；圖10是文拉法辛組與安慰劑組的圖片短時記憶評分對比圖；圖11是文拉法辛組與安慰劑組的圖片延時記憶評分對比圖；圖12是文拉法辛組與安慰劑組的圖片再認評分對比圖；圖13是文拉法辛組與安慰劑組的聯想評分對比圖；圖14是文拉法辛組與安慰劑組的理解評分對比圖；圖15是文拉法辛組與安慰劑組的背數評分對比圖；圖16是文拉法辛組與安慰劑組的韋氏智力總分對比圖。具體實施方式下面，結合附圖以及具體實施方式，對本發明做進一步描述：實施例1：1、研究對象及納入標準選擇2014年4月至2015年11月間的就診患者。所有患者符合國際疾病分類標準臨床修訂版第九版(ICD-9-CM)定義輕型腦損傷的特征為“無顱骨骨折”“腦震蕩”“原因不明的”的顱內損傷和頭部創傷。患者入選標準：①明確頭顱外傷史；②頭顱CT無明顯腦挫裂傷；③年齡18周歲以上；④傷后30分鐘內GCS評分13-15分，昏迷時間少于30分鐘，遺忘時間少于24小時；⑤受教育程度為初中以上；⑥同意配合本方案并簽訂知情同意書。排除標準:①中樞神經系統器質性病變；②全身重要器官功能障礙；③全身活動性及嚴重疾病正在治療中(如結核、惡性腫瘤等預計壽命不超過6月等)；④發病前有認知功能減退；⑤有精神病史及物質依賴(藥物、酒精等)史；⑥對文拉法辛活性成分或任何賦型劑過敏者；⑦妊娠哺乳期婦女；⑧不配合實驗程序、不簽署知情同意書者。2、研究方法2.1、實驗設計2.1.1、實驗方案：試驗采用隨機、雙盲安慰劑對照設計，入選受試者按隨機原則分為文拉法辛組、安慰劑組，分別在神經內科常規治療基礎上給予文拉法辛和安慰劑連續治療4周。文拉法辛膠囊及安慰劑來源于美國輝瑞(Pfizer)制藥公司。2.1.2、檢查項目：急門診接診后24小時內收集患者的一般信息、病史、既往史、一般體檢及神經專科系統檢查，輔助檢查(胸片、心電圖、腹部B超、頭顱CT、腦電圖、聽覺誘發電位、P300、三大常規、肝腎功能等，根據個體酌情增減檢查項目)。神經心理學檢查：接診3天內收集以下資料：簡易精神狀態量表(MMSE)、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、匹茲堡睡眠監測(PSQI)、蒙特利爾認知功能檢測(MoCA)、韋氏智力測驗、韋氏記憶測驗。2.1.3、隨訪患者服藥后第1及第3個月隨訪。主要隨訪內容包括體檢，神經心理學檢測[包括匹茲堡睡眠監測(PSQI)、蒙特利爾認知評估量表(MoCA)、韋氏智力測驗、韋氏記憶測驗及漢密爾頓焦慮量表(HAMA)及漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評估及不良事件發生情況。2.2、認知障礙的評定2.2.1、簡易精神狀態量表MMSE評分簡易精神狀態量表或稱簡易精神狀態檢查表(Mini-MentalStateExamination，MMSE)是標準化智力狀態檢查最具影響的工具之一，由Folstein等人(1975)編制，其作為認知障礙檢查方法，可用于阿爾茨海默病的篩查，簡單易行。可檢測定向力(時間和地點)、記憶力(即刻記憶和延遲回憶)、語言能力(命名、復述、聽理解、閱讀、書寫)、注意力、計算力和視空間能力。2.2.2、漢密爾頓焦慮量表漢密爾頓焦慮量表(HamiltonAnxietyScale，HAMA)最早作為常用的精神科臨床量表之一，由Hamilton于1959年編制，包括14個項目，采用0-4分的五級評分法。總分小于7分為正常，7-13分為可能焦慮，14-20分肯定有焦慮，21-28為明顯焦慮，29分或以上為嚴重焦慮。臨床上常將其用于焦慮癥的診斷及程度劃分的依據。2.2.3、漢密爾頓抑郁量表評分漢密頓抑郁量表(HamiltonDepressionScale，HAMD)由Hamilton于1960年編制，是臨床上評定抑郁狀態時應用得最為普遍的量表。本量表有17項、21項和24項等3種版本。本研究采用21項版本。每項為1-4級評分。總分小于8分為正常，總分8-20為可能抑郁，總分20-35可能有抑郁，總分大于35分為嚴重抑郁。2.2.4、MoCA評分蒙特利爾認知評估量表(MOCA)是由納斯爾丁(Nasreddine)等根據簡易精神狀態量表(MMSE)及臨床經驗制定的,是對輕度認知功能障礙MCI進行快速篩查的一種評定工具，常被視為評定MCI損害的工具。Moca量表操作簡單，可以查出不同部位腦損傷對認知功能的影響，有利于醫生對患者及時進行對癥下藥，以控制病情進展，對評估患者腦損傷認知障礙中發揮的作用得到臨床普遍認可，在國際上得到廣泛的推廣。總分30分，包括8個認知領域：(1)記憶功能：包括對5個詞語的2遍學習記憶和5分鐘后的延遲記憶測驗，僅記錄延遲記憶成績為5分，詞語流暢性測驗為1分；(2)注意力：包括目標數字識別檢測為1分，數字順背、倒背測驗為2分；(3)視空間功能：包括三位立方體圖形復制為1分，畫鐘測驗為3分；(4)執行功能：包括連線測驗為1分，詞語抽象概括測驗為2分，前述詞語流暢性測驗和畫鐘測驗；(5)語言功能：包括看圖命名動物3分，復述兩個句子2分，前述詞語流暢性測驗；(6)計算力：包括連續減法檢測為3分；(7)時間定向力：包括年、月、日、星期為4分；(8)地點定向力：包括城市、街道為2分。評分標準：≥26分為認知功能正常；若受教育年限≤12年，則得分≥25分為認知功能正常。2.2.5、記憶廣度評分記憶廣度法最早是由賈克布斯(Jakobs，1887)根據艾賓浩斯發明的系列回憶法改動形成的。是研究呈現一次記憶材料后所能記憶最大量的方法。研究者事先準備好一系列若干項目的刺激材料，刺激內容可以是符號、單詞、數字等，各刺激材料分別有3到12個左右的項目。實驗時，主試者可向受試者口述某個刺激項目，請受試者在刺激消失即按照同樣的次序說出刺激內容。目的是根據受試者的反應，度量其正確記憶的項目數。2.2.6、韋氏智力評分韋氏智力量表(WechslerIntelligenceScale)由美國心理學家韋克斯勒所編制，是繼比奈-西蒙智力量表之后為國際通用的另一套智力量表。該量表是目前國際心理學界公認的比較好的智力測驗工具。WAIS-RC(修訂韋氏成人智力量表)分非文字和文字兩部分，包括11個分測驗。非文字部分稱作操作測驗，包括擺木塊圖、填充、數字符號、圖形拼湊、圖片排列5個分測驗；文字部分稱作言語測驗，包括知識、領悟、詞匯、算術、數字廣度、相似性6個分測驗。2.2.7、匹茨堡睡眠質量指數PSQI匹茲堡睡眠質量指數(Pittsburghsleepqualityindex，PSQI)是美國匹茲堡大學精神科醫生Buysse博士等人于1989年編制并在國內完成性效度檢驗。該量表可用于評估一般人的睡眠質量，也適用于有睡眠障礙或精神障礙的患者評價睡眠質量。PSQI用于對受試者最近1個月的睡眠質量進行評定。總分范圍為0-2l，得分越高，表示睡眠質量越差。2.3、治療方法給藥劑量與方法文拉法辛組：神經內科常規治療及文拉法辛緩釋膠囊(怡諾思)75mg/天，即1粒/天，連續4周。安慰劑：神經內科常規治療及文拉法辛安慰劑膠囊1粒/天，連續4周。藥物均由PfizerPharmaceuticalCompany,USA提供，采用門診方式進行隨訪,詢問并記錄服藥期間的不良反應及副作用。3、統計處理所有數據采用SPSS13.0統計軟件處理，計量資料用均數±標準差(-x±s)表示，采用獨立樣本t檢驗分析。計數資料用計數(百分比)表示，采用卡方檢驗分析。重復測量計量資料采用重復測量方差分析檢驗了解時間及組別主效應和時間與組別的交互效應。因為年齡、性別、文化程度及臨床指標在兩組間沒有顯著差異，因此不作為混雜因素。重復測量方差分析檢驗中如組別主效應為陽性則進一步進行兩組比較的posthoc分析，以了解兩組在哪一時間點有差別。重復測量方差分析陽性結果進一步以趨勢圖展示。posthoc分析α水平設為0.025,其余P<0.05為差異有統計學意義。結果1、受試者一般資料2014年4月至2015年11月符合輕型腦損傷診斷的就診患者共100例。其中1例患者合并癲癇、2例查出惡性腫瘤不符合入組標準，另有5例拒絕參加研究。92人同意參與研究，3例訪視1時失訪，1例因服藥后出現頭痛反應在訪視1前退出研究。最終納入分析患者88例，安慰劑組45例，文拉法辛組43例。拒絕及退出研究的患者與完成研究的患者相比，GCS及MMSE沒有顯著差異。文拉法辛組與安慰劑組均有藥物不良反應(見表1)。不良反應在文拉法辛組與安慰劑組沒有顯著差異。表1藥物不良反應不良反應文拉法辛組(n＝46)安慰劑組(n＝46)p頭痛111.000口干200.153心悸111.000失眠010.315惡心，食欲減退111.000腹瀉100.3152、受試者一般情況患者一般情況列于表2，文拉法辛組及安慰劑組在年齡、性別及文化程度的人口學資料上沒有顯著差異。兩組在臨床資料如GCS評分、致傷原因、癥狀及撞擊部位均沒有顯著差異。除研究用藥外，所有患者均合并使用吡拉西坦片(0.4/片上海現代藥業有限公司)，0.8/次，3次/天口服，4周。表2文拉法辛組及安慰劑組一般情況表3兩組各項神經心理檢測情況比較MMSE:簡易智力評估；MoCA:蒙特利爾認知評估量表；HAMA:漢密爾頓焦慮量表；HAMD:漢密爾頓抑郁量表；PSQI：匹茨堡睡眠質量指數。pa比較采用兩獨立樣本t檢驗；pb時間，時間*組及組效應采用重復測量方差分析；a＝0.05。參照圖1，文拉法辛組與安慰劑組MMSE分值在治療前及治療后均無顯著性組間差異(p＝0.459)。兩組MMSE評分均沒有隨時間改善(p＝0.131)。沒有發現時間與組別相互作用(p＝0.417)。參照圖2，文拉法辛組與安慰劑組的MoCA分值在治療前及治療后無組間差異(p＝0.079)。兩組MoCA評分均隨時間改善(p＝0.028)，而且改善速度相同，沒有發現時間與組別的相互作用(p＝0.899)。參照圖3，文拉法辛組與安慰劑組記憶廣度在治療前無組間差異(p＝0.318)。治療后組別主效應為陽性(p＝0.034)，反映文拉法辛組記憶廣度總體高于安慰劑組。兩組患者記憶廣度均隨時間改善(p<0.001)。沒有發現時間與組別的相互作用(p＝0.173)，說明兩組記憶廣度分數改善速度相同。參照圖4，文拉法辛組與安慰劑組患者治療前焦慮水平無顯著性組間差異(p＝0.090)。兩組患者焦慮水平均隨時間改善(p<0.001)。兩組間時間與分組交互效應為陽性(p<0.001)，事后分析發現交互效應出現于訪視3，文拉法辛組訪視3較訪視1的改善(p＝0.006)及訪視3較訪視2的改善(p＝0.008)均優于安慰劑組，但訪視2較訪視1的改善無組間差異(p＝0.568)。參照圖5，文拉法辛組與安慰劑組的抑郁水平在治療前及治療后均無顯著性組間差異(p＝0.745)。兩組抑郁水平均隨時間改善(p<0.001)。沒有時間與分組交互效應(p＝0.929)，說明兩組抑郁水平隨時間改善速度相同。參照圖6，文拉法辛組與安慰劑組的睡眠質量在治療前無顯著性組間差異(p＝0.351)。兩組睡眠質量均隨時間下降(p<0.001)。時間與分組交互效應為臨界(p＝0.059)，事后分析發現，交互效應發生于訪視2，即文拉法辛組訪視2較訪視1的下降沒有安慰劑組明顯(P＝0.009)。而訪視3較訪視1的下降(p＝0.283)及訪視3較訪視2的下降(p＝0.226)均無兩組間差異。結論：文拉法辛組及安慰劑組在訪視1(即接診)時MMSE、MoCA、記憶廣度、焦慮、抑郁及睡眠質量均無明顯的組間差異。兩組焦慮隨時間有所改善，但文拉法辛組在訪視(或治療)3焦慮改善更為顯著；兩組患者睡眠質量均有所下降，安慰劑組在訪視2下降更為顯著(p＝0.009)。(表3，圖1-6)。表4兩組韋氏智力測試評分比較pa比較采用兩獨立樣本t檢驗；pb時間，時間*組及組效應采用重復測量方差分析；a＝0.05。參照圖7，文拉法辛組與安慰劑組的故事短時記憶指標在治療前與治療后均無組間差異(p＝0.841)。兩組故事短時記憶分數均隨時間改善(p<0.001)。時間與分組交互效應為陽性(p<0.001)，事后分析發現交互效應出現于訪視3(p值均小于0.001)，文拉法辛組訪視3較訪視1的改善(p<0.001)及訪視3較訪視2的改善(p<0.001)均優于安慰劑組，而訪視2較訪視1的改善無組間差異(p＝0.469)。參照圖8，文拉法辛組與安慰劑組的故事延時記憶指標在治療前與治療后均無組間差異(p＝0.949)。兩組故事延時記憶指標均隨時間改善(p<0.001)。時間與分組交互效應為陽性(p<0.002)，事后分析發現交互效應出現于訪視3(p值均為0.007)，文拉法辛組訪視3較訪視1的改善(p＝0.007)及訪視3較訪視2的改善(p＝0.007)均優于安慰劑組,而訪視2較訪視1的改善無組間差異(p＝0.167)。參照圖9，文拉法辛組與安慰劑組故事再認指標在治療前與治療后均無組間差異(p＝0.407)。兩組故事再認指標均隨時間改善(p<0.001)。時間與分組交互效應為陽性(p<0.001)，事后分析發現，訪視2(p＝0.048)及訪視3(p＝0.001)均有交互效應，文拉法辛組訪視2較訪視1的改善已經優于安慰劑組，而且訪視3較訪視2的改善也優于安慰劑組(p＝0.007)。參照圖10，文拉法辛組與安慰劑組圖片短時記憶指標在治療前與治療后均無組間差異(p＝0.195)。兩組圖片短時記憶分數均隨時間改善(p<0.001)。時間與分組交互效應為陽性(p<0.001)，事后分析發現，訪視2(p<0.001)及訪視3(p<0.001)均有交互效應，文拉法辛組在訪視2及訪視3較訪視1的改善均優于安慰劑組，但訪視3較訪視2的改善沒有交互效應(p＝0.085)。參照圖11，文拉法辛組與安慰劑組圖片延時記憶指標在治療前與治療后均無組間差異(p＝0.430)。兩組圖片延時記憶分數均隨時間改善(p<0.001)。時間與分組交互效應為陽性(p＝0.014)，事后分析發現，訪視2(p＝0.013)及訪視3(p＝0.030)均有交互效應，文拉法辛組在訪視2及訪視3較訪視1的改善均優于安慰劑組，但訪視3較訪視2的改善沒有交互效應(p＝0.963)。參照圖12，文拉法辛組與安慰劑組圖片再認指標在治療前與治療后均無組間差異(p＝0.134)。兩組圖片再認分數均隨時間改善(p<0.001)。時間與分組交互效應為陽性(p＝0.014)，事后分析發現，訪視2(p＝0.004)及訪視3(p<0.001)均有交互效應，訪視3較訪視2的改善也有交互效應(p＝0.031)說明文拉法辛組在訪視2及訪視3較訪視1的改善均優于安慰劑組，并且訪視3較訪視2的改善也優于安慰劑組。參照圖13，文拉法辛組與安慰劑組聯想指標在治療前與治療后均無組間差異(p＝0.133)。兩組聯想分數均隨時間改善(p<0.001)。時間與分組交互效應為陰性(p＝0.336)，說明兩組改善速度相同。參照圖14，文拉法辛組與安慰劑組理解指標在治療前無組間差異(p＝0.325)，治療后組別主效應為陽性(p<0.001)，反應文拉法辛組總體評分高于安慰劑組。兩組理解分數均隨時間改善(p<0.001)。時間與分組交互效應為陽性(p<0.001)，事后分析發現交互效應出現于訪視3，文拉法辛組訪視3較訪視1的改善(p<0.001)及訪視3較訪視2的改善(p<0.001)均優于安慰劑組。參照圖15，文拉法辛組與安慰劑組背數指標在治療前與治療后均無組間差異(p＝0.577)。兩組背數分數均隨時間改善(p<0.001)。時間與分組交互效應為陽性(p<0.001)，事后分析發現，交互效應出現于訪視3，文拉法辛組訪視3較訪視1的改善(p<0.001)及訪視3較訪視2的改善(p＝0.003)均優于安慰劑組。參照圖16，文拉法辛組與安慰劑組韋氏智力總分治療前無組間差異(p＝0.215)，但治療后組別主效應為陽性(p＝0.027)，反映文拉法辛組總體分數高于安慰劑組。兩組韋氏智力總分分數均隨時間改善(p<0.001)。時間與分組交互效應為陽性(p<0.001)，事后分析發現，交互效應出現于訪視2及訪視3，文拉法辛組訪視2較訪視1的改善(p＝0.001)、訪視3較訪視1的改善(p<0.001)及訪視3較訪視2的改善(p<0.001)均優于安慰劑組。總結：文拉法辛組及安慰劑組在訪視1水平除故事再認外其余指標及韋氏智力量表總分均無顯著性差異。除定向力外，其余指標均隨時間改善。其中除聯想指標外，其余指標在文拉法辛組改善均優于安慰劑組。(表4，圖7-16)。一、輕型腦損傷后常規干預認知功能的可行性與文拉法辛的優勢：本研究安慰劑對照組患者抑郁情緒及認知功能分數隨時間亦呈改善趨勢，與既往研究認為腦損傷后綜合癥(PCS)患者癥狀多于首6個月內自發緩解一致。然而我們發現文拉法辛組認知功能及焦慮情緒的改善較對照組更快，為藥物積極干預門診或入院輕型腦損傷后PCS患者提供了依據。本研究入組患者雖然有不同程度的PCS相關主訴，MMSE評分為正常范圍，并且在治療前后沒有明顯變化。本研究主要發現為：mTBI患者MoCA、記憶廣度、韋氏智力其余指標及焦慮和抑郁情緒均隨時間改善。其中實驗組焦慮情緒的改善較對照組更快。在訪視3時，文拉法辛組焦慮分低于安慰劑組，記憶廣度分高于安慰劑組。韋氏智力量表各指標中，除定向力外均隨時間改善，其中除聯想指標外，其余指標在文拉法辛組改善更為顯著；同時發現文拉法辛組的韋氏智力總分及理解分高于安慰劑組。本研究還發現，兩組患者睡眠質量均出現明顯下降，其中安慰劑組下降更為顯著，且在訪視3時低于文拉法辛組。本研究并沒有發現抑郁分數在各時間點有兩組間顯著差異，與文拉法辛的抗抑郁特性似乎有悖，但根據研究入組標準，患者并無明顯抑郁情緒，因此文拉法辛并不能明顯發揮其抗抑郁作用。訪視3時文拉法辛組患者的焦慮情緒顯著低于安慰劑組，提示腦損傷可能導致患者出現焦慮情緒，因而在文拉法辛干預之后，情緒得到更快緩解。二、文拉法辛改善認知功能障礙的可能機制1、文拉法辛通過增強單胺類神經遞質功能改善認知功能五羥色胺(5-HT)是單胺類神經遞質中的一種。大腦中樞分泌5-HT的神經元主要聚集在腦干的縫核。縫核的5-HT能神經元發出軸突幾乎可以抵達全腦，包括皮質、邊緣系統、中腦及后腦區，參與調節多種生理機能，例如認知、情緒、睡眠、體溫及疼痛感受等。很早期已有研究證實5-HT耗竭導致陳述性記憶減退。后續的研究發現，5-HT受體有14種亞型，其中對5-HT1A、5-HT2A及5-HT7均參與認知功能的調節，比如5-HT1A與5-HT7參與學習和記憶功能，5-HT2A參與執行功能等。由于受體亞型眾多，受體間有復雜的相互調節和抑制作用，因此5-HT參與認知功能的機制仍不明確。多巴胺(DA)是大腦的重要興奮性神經遞質，DA有5種受體D1-5,其中DA1型受體家族D1/5R主要分布于前額葉，是前額葉執行功能的重要神經遞質，DA2型受體家族D2/3R主要分布于基底節區，與動機和運動功能相關。前額葉DA耗竭能導致嚴重的工作記憶損害。工作記憶是由外側前額葉控制，多種神經回路參與的高級認知功能，表現為大腦處理即時信息的能力。與長程記憶相比，工作記憶的信息處理能力有限。心理學評測工作記憶最常用的范式是記憶廣度試驗，工作記憶通常也被理解為專注能力。工作記憶高度依賴前額葉的執行控制功能，需要持續的獲取信息、加工和整合相關聯的信息、選擇性忽視不相關的信息。同時，工作記憶也是信息由獲取至固化這一動態過程當中重要的一環。信息獲取后通過工作記憶進行加工，然后進行轉化和固化形成長期記憶(長程記憶)。此外，記憶的形成還受制于動機和情緒控制的影響。因此，多巴胺神經遞質功能障礙不僅能表現為前額葉執行功能障礙，同時可以表現為記憶功能受損及動機障礙。去甲腎上腺素(NE)是另外一種參與調節前額葉功能的神經遞質。NE經由三種受體家族發揮作用：α1、α2、和β，每種受體家族又分為若干亞型。這三種NE受體家族在前額葉都有表達，其中α2受體對NE親和性最高。α2受體有A、B、C三種亞型，α2A對調節前額葉功能有重要作用。與多巴胺功能類似，NE對前額葉調節的功能成倒U型模式，即NE功能過低或者過高都能損害前額葉功能,在前額葉NE通過興奮α2A受體發揮抑制功能。NE耗竭的動物表現出脫抑制行為，例如活動過度和注意渙散。注意缺陷-活動過度障礙的患者被認為有NE功能損害，兒茶酚胺增強劑治療后，患者前額葉NE水平升高，從而專注力和記憶功能得到改善。大腦絕大多數的NE來源于腦橋藍斑核團。藍斑是一個結構致密的核團，由于自身的特性，藍斑較其它神經核團更容易受到損傷。首先，藍斑神經元的長軸突缺乏髓鞘的保護；其次，由于需要NE參與維持生命中樞的功能，藍斑神經元通常保持很高的脈沖頻率，因而對能量需求高，在缺血缺氧狀態下容易受到損傷；再次，藍斑與中樞神經系統的毛細血管網有密切接觸，并且緊貼第四腦室，因而容易受到血循環中炎癥因子和毒性物質的損傷。一致的是，研究發現，腦損傷后24小時可出現廣泛性的NE代謝下降，以及活動過度行為，并且這種代謝和行為異常可持續30天。如果在外傷后24小時立即給予治療增加NE水平則可促進外傷后行為障礙的恢復。文拉法辛通過抑制單胺類遞質的再攝取增加大腦五羥色胺、去甲腎上腺素水平。同時，去甲腎上腺素轉運體在前額葉也參與多巴胺遞質的轉運，因此SNRI文拉法辛也具有增加前額葉多巴胺水平的作用。因此，文拉法辛應當具有改善前額葉執行功能和記憶與注意功能。與這一研究背景一致，本研究實驗組記憶廣度測試較對照組有顯著進步，并且在多項記憶指標改善較對照組更快。2、文拉法辛與腦源性神經營養因子及認知功能的關系神經營養因子是一種蛋白家族，維持神經元活動，促進神經元生長、分化及再生。腦源性神經營養因子(BDNF)是活性最高的神經營養因子之一，在皮質、基底前腦及海馬有廣泛的表達，而這些腦區也都是與學習、記憶和思考相關的最重要的腦區。目前認為BDNF主要的作用是通過高親和性地與原肌凝蛋白受體激酶B(TrkB)結合，引發復雜的信號轉導系統調節蛋白合成從而調節神經突觸的形態及功能，將神經元電活動與突觸可塑性鏈接起來。BDNF作為一種重要的神經細胞活動調節因子參與復雜的認知和行為調控。海馬神經元突觸的長程增強功能是學習和記憶的神經基礎，而BDNF在這一過程中扮演關鍵的角色。大量的研究證明，抗抑郁藥物所致的單胺類神經遞質功能增強并非其抗抑郁作用的直接原因，而是通過進一步激活BDNF-Trk通路，改善神經遞質突觸功能來緩解抑郁癥狀。BDNF表達缺失的動物模型經抗抑郁藥物治療后抑郁行為不能得到緩解，接受抗抑郁藥物治療后的患者海馬BDNF表達增加。對BDNF的基因多態性的研究也發現，抗抑郁藥物治療無效的患者含BDNF低功能位點(met/met)的比例更高，而在單胺類遞質耗竭實驗的動物，抗抑郁藥物并不能激活BDNF通路。因此，文拉法辛亦有可能通過增加前額葉及海馬的BDNF水平達到改善認知功能的作用。3、文拉發辛通過改善情緒從而改善認知功能抗抑郁藥物改善重型抑郁癥患者的認知功能的作用逐漸得到重視。重型抑郁癥患者的認知障礙可以表現為執行功能障礙、注意及記憶的減退。主要作用為增強大腦五羥色胺神經遞質系統活性的選擇性五羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)可以改善抑郁患者的記憶及注意功能，改善執行功能。然而有研究發現五羥色胺-去甲腎上腺素雙重抑制劑(SNRI)較SSRI更好地改善抑郁癥患者持續注意力，工作記憶及情景記憶。如前所述，單胺類神經遞質核團發出纖維投射作用于前額葉-丘腦-紋狀體系統，這些腦區不僅調控情緒，也控制認知功能。抗抑郁藥物因此具有同時改善情緒和認知功能的作用。另外，認知功能與情緒調節密切相關。例如，在腦損傷患者，前額葉抑制功能減退可能導致欣快感及激惹等情緒異常。在本研究中，文拉法辛組認知功能恢復與焦慮情緒的恢復均較對照組更快，也支持二者具有協同作用。對于本領域的技術人員來說，可根據以上描述的技術方案以及構思，做出其它各種相應的改變以及變形，而所有的這些改變以及變形都應該屬于本發明權利要求的保護范圍之內。當前第1頁1 2 3