本發明涉及藥物組合物領域，尤其涉及一種用于治療慢性支氣管炎的藥物組合物及其制備方法。
背景技術：
慢性支氣管炎由急性支氣管炎轉變而成，多發生在中年人年齡組，病程緩慢，多數隱潛起病，初起常在寒冷季節發病。慢性支氣管炎患者出現咳嗽及咳痰的癥狀，尤清晨最明顯，痰呈白色粘液泡沫狀，粘稠不易咯出，患者在感染或受寒后則癥狀迅速加劇，痰量增多，粘度增大或呈黃色膿性。隨著病情發展，終年均有咳嗽、咳痰，而以秋冬為劇。慢性支氣管炎早期多無特殊體征，大多數在肺底部可聽到濕性和干性羅音，有時咳嗽或咳痰后消失，長期發作者可導致肺氣腫。
目前治療慢性支氣管炎的藥物分為兩類：化學藥物(西藥)主要采用抗生素控制感染以減輕咳嗽、痰多等癥狀；中藥采用止咳、化痰、平喘等藥物進行對相應的癥狀進行控制治療。目前現有的藥物均是針對患者發病后的癥狀采取的治療方法，不能減少發病的頻率，對于發病后的治療效果也不理想。對于慢性支氣管炎患者，如何減少發病率和有效地控制發病后的癥狀，以提高其生活質量是急需解決的一個難題。
技術實現要素：
有鑒于此，本發明的目的在于提供一種用于治療慢性支氣管炎的藥物組合物及其制備方法。
為了實現上述發明目的，本發明提供以下技術方案：
本發明提供了一種治療慢性支氣管炎的藥物組合物，包括以下重量份的原料：
蟲草發酵菌粉10～50份、川貝母10～50份、百部10～50份、紫菀10～50份。
優選的，包括以下重量份的原料，蟲草發酵菌粉15～45份、川貝母15～20份、百部15～20份、紫菀15～20份。
優選的，所述蟲草發酵菌粉的粒徑小于80目。
優選的，還包括輔料，所述的輔料為填充劑、賦形劑、調味劑、防腐劑、粘合劑和崩解劑中的一種或幾種。
優選的，所述藥物組合物的劑型為片劑、膠囊、顆粒、合劑、糖漿劑、膏劑和丸劑中的一種。
本發明還提供了所述的藥物組合物的制備方法，包括以下步驟：
將川貝母、百部和紫菀粉碎；
將所述粉碎后的川貝母、百部和紫菀與蟲草發酵菌粉混合得到藥物組合物。
優選的，所述混合前還包括：用提取溶媒提取所述粉碎后川貝母、百部和紫菀的有效成分，所述的提取溶媒為水或乙醇。
優選的，所述川貝母、百部和紫菀的總質量與提取溶媒的質量比為1：(10～20)，所述提取的次數為1～3次，單次提取的時間為1～3h。
優選的，所述提取的方法為冷浸、回流或煮提中的一種。
本發明還提供了另一種所述藥物組合物的制備方法，包括以下步驟:
將川貝母粉碎后用乙醇滲漉，得到川貝母浸膏；
用提取溶媒提取百部和紫菀混合物的有效成分，得到百部和紫菀混合物的濃縮液；
將所述川貝母浸膏、所述百部和紫菀混合物的濃縮液與蟲草發酵菌粉混合得到藥物組合物。
本發明的有益效果：本發明采用補肺益腎與止咳化痰的藥物蟲草發酵菌粉、川貝母、百部和紫菀共同配伍得到的藥物組合物，不但對于慢性支氣管炎發作所出現的咳嗽、氣喘和痰多癥狀有明顯的控制作用，能明顯延長咳嗽潛伏期，減少咳嗽次數，能明顯延長引喘潛伏期，而且可以明顯降低慢性支氣管炎的發作頻次。
具體實施方式
本發明提供了一種治療慢性支氣管炎的藥物組合物，包括以下重量份的原料：蟲草發酵菌粉10～50份、川貝母10～50份、百部10～50份、紫菀10～50份。
本發明中提供的藥物組合物包括蟲草發酵菌粉，所述的蟲草發酵菌粉為麥角菌科真菌冬蟲夏草的無性世代中華束絲孢(Synnematum sinense Yin et Shen sp.now)菌種經液體發酵培養所得菌絲體的干燥粉末。本發明中所述的蟲草發酵菌粉能夠補肺腎，益精氣，用于肺腎兩虛引起的咳嗽、氣喘、咯血、腰背酸痛等病及慢性支氣管炎的輔助治療。本發明中所述的蟲草發酵菌粉的粒徑優選的小于80目，更優選的小于100目；所述的蟲草發酵粉在本發明所述的藥物組合物中的重量份為10～50份，優選的為15～45份，更優選的為30～40份。本發明所述的蟲草發酵菌粉為市售的蟲草發酵菌粉。
本發明中所述的藥物組合物包括川貝母，所述的川貝母為百合科植物，川貝母生長在溫帶高山、高原地帶的針闊葉混交林、針葉林、高山灌叢中，土壤為山地棕壤、暗棕壤和高山草甸土等。本發明中所述的川貝母味苦、甘，性微寒；歸肺、心經；質潤泄散，降而微升；具有清熱化痰，潤肺止咳，散結消腫的功效。所述的川貝母在本發明所述的藥物組合物中的重量份為10～50份，優選的為15～20份，更優選的為16～18份。
本發明中所述的藥物組合物包括百部，所述的百部亦稱婆婦草，藥虱藥，是百部科的植物。本發明中所述的百部味甘、苦，性微溫，歸肺經。所述的百部能夠潤肺下氣止咳，殺蟲；用于新久咳嗽，外用于頭虱，體虱，蟯蟲病，陰部騷癢。所述的百部在本發明所述的藥物組合物中的重量份為10～50份，優選的為15～20份，更優選的為17～19份。
本發明中所述的藥物組合物包括紫菀，所述的紫菀為菊科紫菀屬，多年生草本植物。本發明中所述的紫菀味苦，性溫，能夠溫肺，下氣，消痰，止咳；治風寒咳嗽氣喘，虛勞咳吐膿血，喉痹，小便不利。所述的紫菀在本發明所述的藥物組合物中的重量份為10～50份，優選的為15～20份，更優選的為16～17份。
本發明提供的藥物組合物優選還包括輔料，所述的輔料優選為填充劑、賦形劑、調味劑、防腐劑、粘合劑和崩解劑中的一種或幾種；所述藥物組合物的劑型為片劑、膠囊、顆粒、合劑、糖漿劑、膏劑和丸劑中的一種。本發明中所述的輔料根據劑型需要選擇不同的輔料；當所述的藥物組合物的劑型為片劑時，優選的輔料為淀粉、糊精和硬脂酸鎂；當所述的藥物組合物的劑型為膠囊劑時，優選的輔料為淀粉；當所述的藥物組合物的劑型為顆粒劑時，優選的輔料為蔗糖粉和薄荷素；當所述的藥物組合物的劑型為糖漿劑時，優選的輔料為蜂蜜和/或薄荷素；當所述藥物組合物的劑型為丸劑時，優選的輔料為煉蜜。本發明對所述輔料的用量沒有特殊限定，根據劑型和輔料的種類采用本領域常規用量即可。
本發明還提供了所述的藥物組合物的制備方法，包括以下步驟：
將川貝母、百部和紫菀粉碎；
將川貝母、百部和紫菀與蟲草發酵菌粉混合得到藥物組合物。
在本發明中，所述的川貝母、百部和紫菀在粉碎前優選進行凈制，所述的凈制采用本領域常規的凈制手段即可，無其他特殊要求。本發明將凈制后的川貝母、百部和紫菀粉碎，所述的粉碎采用本領域常規的手段即可，直接制劑時所述粉碎后川貝母、百部和紫菀的粒徑優選的小于80目，更優選的小于100目。
所述粉碎后，本發明將得到的川貝母、百部和紫菀粉末與蟲草發酵菌粉混合，得到藥物組合物。在本發明中，所述混合前，優選用提取溶媒提取川貝母、百部和紫菀的有效成分，所述的提取溶媒優選的為水或乙醇。通過提取溶媒提取時，所述川貝母、百部和紫菀粉末粒徑優選的為0.5～3cm。在本發明中，所述提取的方法優選的為冷浸、回流或煮提中的一種，更優選的為煮提。
在本發明中，所述川貝母、百部和紫菀的總質量與提取溶媒的質量比為1：(10～20)，更優選的為1:(12～16)；所述提取的次數優選的為1～3次，更優選的為2次；單次提取的時間為1～3h，優選的為1.5h。本發明所述的煮提是在常壓狀態下進行煮沸，所述煮沸的溫度優選的為95～100℃。
本發明在提取得到提取液后，優選將所述提取液過濾和濃縮，本發明中所述的過濾和濃縮采用本領域常規的過濾和濃縮方法即可，無其他特殊要求。
得到藥物組合物后，本發明優選將所述藥物組合物與輔料混合制成相應制劑，得到藥品。本領域技術人員根據所需劑型，選擇合適的輔料，本發明對此沒有特殊的限制；而且對制備不同劑型的藥品的技術方案也沒有特殊的限制，采用本領域技術人員熟知的藥品的制備方案即可。
本發明還提供了上述技術方案所述的藥物組合物的另一種制備方法，包括以下步驟:將川貝母粉碎后用乙醇滲漉，得到川貝母浸膏；用提取溶媒提取百部和紫菀混合物的有效成分，得到百部和紫菀混合物的濃縮液；將所述川貝母浸膏、所述百部和紫菀混合物的濃縮液與蟲草發酵菌粉混合得到藥物組合物。
本發明將川貝母粉碎后用乙醇滲漉，得到川貝母浸膏。所述川貝母的粉碎采用常規的粉碎方法即可，無其他特殊要求，粉碎后的川貝母的粒徑優選的為0.5～1cm。
在本發明中，所述川貝母滲漉用乙醇優選為乙醇水溶液，所述乙醇水溶液的體積濃度優選的為60～80％，更優選的為70％；所述乙醇水溶液與川貝母的質量比優選的為(5～10):1，更優選的為6:1。在本發明中，具體的滲漉操作優選的為將粉碎的川貝母置于滲漉筒中，向滲漉筒中不斷添加乙醇水溶液，乙醇水溶液滲過川貝母向下流動過程中浸出川貝母的有效成分，是一種動態浸出方法，溶劑利用率高，有效成分浸出完全，可直接收集滲漉液，濃縮后得到川貝母浸膏。
本發明優選的用提取溶媒提取百部和紫菀，得到百部和紫菀濃縮液。在本發明中，優選用水作為提取溶媒，對百部和紫菀進行煮提得到一次煮提液，百部和紫菀的總質量與水的質量比優選的為1：(4～10)，更優選的為1:(6～8)，最優選的為1:8；所述煮提的時間優選的為1～3h，更優選的為2h。本發明所述的煮提是在常壓狀態下進行煮沸，所述煮沸的溫度優選的為95～100℃。
所述煮提后，本發明優選將得到的藥渣再次與水混合，進行第二次煮提得到二次煮提液，第二次煮提藥渣總質量與水的質量比優選的為1：(2～8)，更優選的為1:(4～7)，最優選的為1:6，第二次煮提的時間優選的為1～2h，更優選的為1.5h。本發明在煮提結束后，優選的合并一次煮提液和二次煮提液得到的煮提液。
本發明在用水提取百部和紫菀混合物的有效成分后，優選對得到的煮提液進行醇沉純化和濃縮，得到百部和紫菀醇沉濃縮液。所述醇沉所用乙醇優選為乙醇水溶液，所述乙醇水溶液的體積濃度優選的為60～80％，更優選的為70％；所述醇沉的提取時間優選的為12～48h，更優選的為12h；所述醇沉的溫度優選為0～20℃，更優選為8℃。
得到川貝母浸膏、百部和紫菀濃縮液后，本發明將所述川貝母浸膏、百部和紫菀濃縮液和蟲草發酵菌粉混合，得到藥物組合物。本發明對所述混合的順序沒有特殊的限制，采用本領域技術人員熟知的物料混合的順序即可。在本發明的實施例中，可先將川貝母浸膏與百部和紫菀濃縮液混合后，再與蟲草發酵菌粉混合，亦可將川貝母浸膏、百部和紫菀濃縮液和蟲草發酵菌粉得到藥物組合物。
得到藥物組合后，本發明優選將所述藥物組合物與輔料混合制成相應劑型，得到藥品。本領域技術人員根據所需劑型，選擇合適的輔料，本發明對此沒有特殊的限制；而且對制備不同劑型的藥品的技術方案也沒有特殊的限制，采用本領域技術人員熟知的藥品的制備方案即可。本發明也可在制備所述藥物組合物的過程中，將藥物活性組分與輔料混合，制備得到不同劑型的藥品。
下面結合實施例對本發明提供治療慢性支氣管炎的藥物組合物及其制備方法進行詳細的說明，但是不能把它們理解為對本發明保護范圍的限定。
實施例1
藥物組合物原料包括蟲草發酵菌粉100g，川貝母50g，百部50g，紫菀50g。
將川貝母、百部、紫菀洗凈，干燥，粉碎成80目以下的細粉，與蟲草發酵菌粉混合，加入煉蜜300g，制成軟材，用滾丸法制成小蜜丸，每丸重0.2g。
實施例2
藥物組合物原料蟲草發酵菌粉100g，川貝母50g，百部50g，紫菀50g。
將川貝母、百部、紫菀凈制后，用水煎煮2次，第一次加藥材質量的8倍的水，煎煮2小時；第二次加藥材質量的6倍的水，煎煮1.5小時，合并兩次煎煮后的藥液，濾過，80℃以下真空濃縮至150ml，加入蟲草發酵菌粉和蜂蜜50g，以及水至250ml，混勻，加熱煮沸，灌裝，每瓶裝10ml。
實施例3
藥物組合物原料包括蟲草發酵菌粉50g，川貝母50g，百部50g，紫菀50g。
將川貝母粉碎成顆粒，用體積濃度為70％乙醇滲漉，收集6倍藥材量的滲漉液，回收乙醇至無味，得到川貝母浸膏備用；百部和紫菀加水煎煮2次，第一次加藥材質量8倍的水，煎煮2小時；第二次加藥材質量6倍的水，煎煮1.5小時；合并兩次煎煮后的藥液，濃縮至70ml，加乙醇至醇濃度為70％，攪勻，10℃以下冷藏12小時，回收乙醇至無醇味，得到百部和紫菀濃縮液，加入前述川貝母浸膏和蟲草發酵菌粉及蜂蜜50g，加水至總量為250ml，加熱煮沸，冷卻至50℃以下后加薄荷素0.5g，灌裝，每瓶裝100ml。
實施例4
藥物組合物原料包括蟲草發酵菌粉100g，川貝母50g，百部50g，紫菀50g。
將川貝母粉碎成顆粒，用體積濃度為70％乙醇滲漉，收集6倍藥材量的滲漉液，回收乙醇至無味，得到川貝母浸膏備用；百部、紫菀加水煎煮2次，第一次加藥材質量8倍的水，煎煮2小時；第二次加藥材質量6倍的水，煎煮1.5小時；合并兩次煎煮后的藥液，濃縮至70ml，加乙醇至醇濃度為70％，攪勻，8℃冷藏24小時，回收乙醇至無醇味，得到百部和紫菀濃縮液，加入前述川貝母浸膏，濃縮至相對密度為1.15～1.20，加入蟲草發酵菌粉和淀粉20g，用快速攪拌機制粒，60℃以下沸騰干燥，裝入空心膠囊中，每粒重0.4g。
實施例5
藥物組合物原料包括蟲草發酵菌粉100g，川貝母50g，百部50g，紫菀50g。
將川貝母、百部、紫菀加水煎煮2次，第一次加藥材質量8倍的水，煎煮2小時；第二次加藥材質量6倍的水，煎煮1.5小時；合并兩次煎煮后的藥液，濃縮至70ml，干燥，粉碎成小于100目的細粉，加入蟲草發酵菌粉和淀粉10g，混勻，用10％淀粉漿制粒，干燥，加入顆料總質量0.3％的硬脂酸鎂，混勻，壓片，每片重0.5g。
實施例6
藥物組合物原料包括蟲草發酵菌粉50g，川貝母50g，百部50g，紫菀50g。
將川貝母、百部、紫菀加水煎煮2次，第一次加藥材質量8倍的水，煎煮2小時；第二次加藥材質量6倍的水，煎煮1.5小時；合并兩次煎煮后的藥液，濃縮至70ml，加乙醇至醇濃度為70％，攪勻，8℃冷藏24小時，回收乙醇至無醇味，加入蟲草發酵菌粉和蔗糖粉30g，調味薄荷素0.5克，混勻，濕法制粒，60℃以下沸騰干燥，包裝，每袋裝8g。
實施例7
實驗材料
1.1動物
昆明種小白鼠，體重18～22g；幼年豚鼠，體重150～300g，均由江西中醫藥大學動物實驗室提供。
1.2藥物與試劑
本發明實施例2所制備的藥物組合物，臨床用量為20ml/天，1次10ml，1天2次。小鼠等效劑量為0.081ml/(20g體重·天)，豚鼠等效劑量為0.53ml/(300g體重·天)。給藥劑量：大劑量組為等效劑量的8倍，中劑量組為等效劑量的4倍，小劑量組為等效劑量的2倍。地塞米松片(0.75mg/片)，由天津柏海制藥股份有限公司生產，批號150914。地塞米松片的臨床用量為4.5mg/天，1次1.5mg，1天3次。小鼠等效劑量為0.018mg/(20g體重·天)，豚鼠等效劑量為0.119mg/(300g體重·天)。生理鹽水，自配，等體積給藥。碳酸氫鈉、濃氨水，國藥集團化學試劑有限公司生產；酚紅、磷酸組織胺，由上海麗珠東風生物技術有限公司生產；氯化乙酰膽堿，由軍事醫學科技學院藥材供應站生產。
1.3儀器
紫外分光光度計型號VU-2450，島津公司生產。
2方法與結果
2.1小鼠止咳實驗
取小鼠50只，雌雄各半，體重18～22g，用隨機數字表法分為以下5組：蟲草液大劑量組、中劑量組、小劑量組、地塞米松組、生理鹽水組。每日灌胃1次，連續灌胃7天，末次給藥1h后取小鼠置于自制容器內，開動吸引器，以18.7kPa恒壓將濃氨水噴入動物容器內(氣霧顆粒直徑為5μm)30秒，關閉吸引器，取出小鼠，觀察記錄小鼠的咳嗽潛伏期和3min內的咳嗽次數。結果見表1。
表1實施例2中藥物組合物對小鼠濃氨水噴霧法引咳的影響
注：與生理鹽水組對比，**P<0.01；
結果表明：實施例2中藥物組合物的大、中、小劑量組和地塞米松組均能明顯延長咳嗽潛伏期，減少咳嗽次數，與生理鹽水組對比，差異有非常顯著性意義。
2.2小鼠化痰實驗
動物分組及處理同上。第7次給藥0.5h后，腹腔注射7.05mmol/L酚紅溶液0.5mL，0.5h后脫頸椎處死小鼠，背位固定，分離氣管，于喉頭下將磨平頭的7號針頭插入氣管內0.3cm，用絲線結扎固定，用注射器吸取2.24mmol/L碳酸氫鈉溶液0.5mL，通過針頭來回灌吸呼吸道3次，將灌吸液注入一比色管中，反復3次，將3次洗液合并軒比色管中，再加1mol/L氫氧化鈉0.1mL，用紫外分光光度計在波長546nm下測OD值，與酚紅標準曲線比較，折算酚紅量。結果見表2。
表2實施例2中藥物組合物對小鼠化痰的影響
注：與生理鹽水組對比，**P<0.01；與地塞米松組對比，ΔΔP<0.01。
結果表明：蟲草液大、中、小劑量組和地塞米松組均能明顯增加酚紅排出量，與生理鹽水組對比，差異有非常顯著性意義；蟲草液中劑量組的酚紅排出量與地塞米松組對比，差異有非常顯著性意義(P<0.01)，而大、小劑量組與地塞米松組對比，差異無顯著性意義。
2.3豚鼠平喘實驗
動物篩選：將豚鼠分別放置于玻璃燒杯內(容積2000mL)，以400mmHg壓力噴入0.1％磷酸組胺和2％氯化乙酚膽堿(體積比為1:1)25s，觀察豚鼠引喘潛伏期(即從噴霧開始到哮喘發作，呼吸極度困難，直到抽搐跌倒的時間)，選取不超過150s的豚鼠。預選過的豚鼠分組同前，每組10只，各組豚鼠分別灌胃7天，每天2次，末次給藥1h，各鼠分別放于噴霧裝置內，按預選時的條件噴入磷酸組胺和氯化乙酰膽堿，記錄引喘潛伏期。結果見表3。
表3實施例2中藥物組合物豚鼠引喘潛伏期的影響
注：與生理鹽水組對比，**P<0.01；與地塞米松組對比，ΔΔP<0.01。
結果表明：實施例2中藥物組合物的大、中、小劑量組和地塞米松組均能明顯延長引喘潛伏期，與生理鹽水組對比，差異有非常顯著性意義(P<0.01)；蟲草液小劑量組的效果對比則不如地塞米松組，中大劑量組與地塞米松組相當。
由以上實施例可知，本發明所述的藥物組合物對于慢性支氣管炎發作所出現的咳嗽、氣喘和痰多癥狀有明顯的控制作用，能明顯延長咳嗽潛伏期，減少咳嗽次數，能明顯延長引喘潛伏期，而且可以明顯降低慢性支氣管炎的發作頻次。
以上所述僅是本發明的優選實施方式，應當指出，對于本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本發明的保護范圍。