本發(fā)明涉及鹽酸環(huán)丙沙星緩釋毫微粒制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體為一種鹽酸環(huán)丙沙星緩釋毫微粒制劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)，又名環(huán)丙氟哌酸，按照新的分類方法，屬于喹諾酮類第二代代表藥物之一，臨床上主要用其鹽酸鹽和乳酸鹽。環(huán)丙沙星是第二代喹諾酮類藥物中抗g-菌活性最強的一種，對g+菌的作用也較強。此外，對支原體厭氧菌，綠膿桿菌亦有較強的抗菌作用，用于全身各系統(tǒng)的感染，對消化道，呼吸道，泌尿生殖道，皮膚軟組織感染及支原體感染均有效。除了有同類藥物具有的抗菌譜廣，抗菌活性強，療效確切等特點，環(huán)丙沙星還有不受質(zhì)粒傳導(dǎo)的影響，因此與許多抗菌藥物之間無交叉耐藥性，深受醫(yī)藥界關(guān)注。臨床上能有效預(yù)防雞霍亂，對雞敗血霉形體的療效優(yōu)于泰樂菌素；對豬適用于仔豬白痢、黃痢、豬喘氣病、仔豬副傷寒、豬丹毒；對牛羊適用于布氏桿菌病、大腸桿菌性敗血癥、腹瀉、牛炭疽、乳房炎等。環(huán)丙沙星的一些現(xiàn)有劑型如膠囊劑、片劑、滴眼劑、注射劑等普通劑型己廣泛用于各種微生物感染的防治。

隨著臨床的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)報道愈來愈多，有過敏反應(yīng)如過敏休克，血清病樣反應(yīng)，皮疹及藥物熱等；也有毒性反應(yīng)包括神經(jīng)癥狀和中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，泌尿系統(tǒng)反應(yīng)如尿異常，急性腎炎、腎衰和心血管系統(tǒng)反應(yīng)等。另外，許多病原體可直接進入細胞內(nèi)，而細胞的溶酶體卻使大部分抗菌藥物難于直接進入細胞內(nèi)殺滅病菌，因此，細胞內(nèi)藥物濃度較低。感染后的細胞又為致病微生物提供了“貯庫”，細菌可在其中不斷繁殖和擴增，還不時向外釋放致病菌，常常導(dǎo)致已受控制的感染癥狀又不斷復(fù)發(fā)，這些特點使環(huán)丙沙星緩釋制劑的應(yīng)用成為可能。

為此，以藥物載體攜帶藥物制成的緩釋制劑，可有效的提高藥物的生物利用度，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，還可以利用載體將抗菌藥物直接介導(dǎo)至細胞內(nèi)，減少繼發(fā)感染。為此，國外不斷有報道將其制成緩釋新型給藥系統(tǒng)，目前鹽酸環(huán)丙沙星的新劑型主要有包合物及將包合物制成的藥質(zhì)體、納米囊、脂質(zhì)體等。但國內(nèi)對鹽酸環(huán)丙沙星緩釋制劑的研究較少，目前尚無鹽酸環(huán)丙沙星微粒緩釋制劑用于臨床的報道。因此設(shè)計研制一種低成本、高療效，又能保證動物體內(nèi)的安全性，降低其體內(nèi)的毒副作用的鹽酸環(huán)丙沙星緩釋新劑型是臨床上的一大需要。為此，我們發(fā)明一種鹽酸環(huán)丙沙星緩釋毫微粒制劑及其制備方法。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸環(huán)丙沙星緩釋毫微粒制劑及其制備方法，以解決上述背景技術(shù)中提出的問題。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：一種鹽酸環(huán)丙沙星緩釋毫微粒制劑，由以下份量組分組成：乙基纖維素：25～35g、無水乙醇：150～250ml、鹽酸環(huán)丙沙星原藥10～20g、純化水：100～200ml、正己烷：500～700ml、司班80：70～90ml和蓖麻油500～700ml。

優(yōu)選的，由以下份量組分組成：乙基纖維素：30g、無水乙醇：200ml、鹽酸環(huán)丙沙星原藥15g、純化水：150ml、正己烷：600ml、司班80：80ml和蓖麻油600ml。

一種鹽酸環(huán)丙沙星緩釋毫微粒制劑及其制備方法，包括以下步驟：

s1：a液制取：取30g乙基纖維素，溶于裝有200ml無水乙醇的小燒杯中，稍加熱溶解為粘稠狀溶液，制成a液；

s2：b液制取：精確稱取鹽酸環(huán)丙沙星原藥粉15g于燒杯中，加入150ml純化水，在30℃水浴鍋下充分攪拌至溶解，加入步驟s1制得的a液均勻混合，為b液；

s3：c液制取：稱取600ml蓖麻油，放入燒杯中，加入司班80乳化劑80ml混勻，在30℃水溫下預(yù)熱，為c液；

s4：鹽酸環(huán)丙沙星毫微粒干粉的制取：用6號針頭將b液緩慢注入到c液中，然后緩慢升溫，到45℃后保溫，放入軟軸攪拌器中，攪拌乳化30min，轉(zhuǎn)速為3800～4200r/min，并將制得的溶液放入離心機中，進行離心分離，分離后的固體用正己烷洗滌并過濾，濾液經(jīng)再次高速離心20min，離心后的沉淀經(jīng)恒溫干燥即得淡黃色粉末狀的鹽酸環(huán)丙沙星毫微粒干粉。

優(yōu)選的，所述步驟s2中的水浴鍋為電熱恒溫水浴鍋。

優(yōu)選的，所述步驟s4中的離心機的型號為xyj-801型電動離心機。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明，通過研制鹽酸環(huán)丙沙星緩釋毫微粒制劑來延長鹽酸環(huán)丙沙星的體內(nèi)半衰期，提高其生物利用度從而提高藥效，毫微粒(細分)是緩釋制劑中的一種，其制備過程又稱微型包囊術(shù)，簡稱微囊化，系利用天然的或合成的高分子材料為囊材作為囊膜，將固體藥物或液體藥物作囊心物包裹而成藥庫型微小膠囊稱微囊，若微囊為球形，也可稱為微球；藥物溶解或分散在高分子材料基質(zhì)中、形成基質(zhì)型微小粒狀實體的固體骨架物稱微粒。同時由于毫微粒的包囊作用，起到了緩釋作用的同時降低了藥物在體內(nèi)的毒副作用。

附圖說明

圖1為本發(fā)明轉(zhuǎn)速對毫微粒粒徑的影響；

圖2為本發(fā)明結(jié)乳化時間對毫微粒粒徑的影響；

圖3為本發(fā)明乳化溫度對毫微粒粒徑的影響；

圖4為本發(fā)明鹽酸環(huán)丙沙星毫微粒的粒徑分布圖；

圖5為本發(fā)明毫微粒與原藥體外釋放度的比較；

圖6為本發(fā)明鹽酸環(huán)丙沙星毫微粒在家兔體內(nèi)的藥動學(xué)實驗的鹽酸環(huán)丙沙星標準曲線；

圖7為發(fā)明鹽酸環(huán)丙沙星毫微粒在家兔體內(nèi)的藥動學(xué)實驗的家兔給予供試制劑和參比制劑后體內(nèi)血藥濃度變化圖。

具體實施方式

下面將對本發(fā)明實施例中的技術(shù)方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本發(fā)明中的實施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā)明保護的范圍。

本發(fā)明提供一種技術(shù)方案：

實施例1

一種鹽酸環(huán)丙沙星緩釋毫微粒制劑，由以下份量組分組成：乙基纖維素：25g、無水乙醇：150ml、鹽酸環(huán)丙沙星原藥10g、純化水：100ml、正己烷：500ml、司班80：70ml和蓖麻油500ml。

其制備方法，包括以下步驟：

s1：a液制取：取30g乙基纖維素，溶于裝有200ml無水乙醇的小燒杯中，稍加熱溶解為粘稠狀溶液，制成a液；

s2：b液制取：精確稱取鹽酸環(huán)丙沙星原藥粉15g于燒杯中，加入150ml純化水，在30℃水浴鍋下充分攪拌至溶解，水浴鍋為電熱恒溫水浴鍋，加入步驟s1制得的a液均勻混合，為b液；

s3：c液制取：稱取600ml蓖麻油，放入燒杯中，加入司班80乳化劑80ml混勻，在30℃水溫下預(yù)熱，為c液；

s4：鹽酸環(huán)丙沙星毫微粒干粉的制取：用6號針頭將b液緩慢注入到c液中，然后緩慢升溫，到45℃后保溫，放入軟軸攪拌器中，攪拌乳化30min，轉(zhuǎn)速為3800r/min，并將制得的溶液放入離心機中，離心機的型號為xyj-801型電動離心機，進行離心分離，分離后的固體用正己烷洗滌并過濾，濾液經(jīng)再次高速離心20min，離心后的沉淀經(jīng)恒溫干燥即得淡黃色粉末狀的鹽酸環(huán)丙沙星毫微粒干粉。

實施例2

一種鹽酸環(huán)丙沙星緩釋毫微粒制劑，由以下份量組分組成：乙基纖維素：35g、無水乙醇：250ml、鹽酸環(huán)丙沙星原藥20g、純化水：200ml、正己烷：700ml、司班80：90ml和蓖麻油700ml。

其制備方法，包括以下步驟：

s1：a液制取：取30g乙基纖維素，溶于裝有200ml無水乙醇的小燒杯中，稍加熱溶解為粘稠狀溶液，制成a液；

s2：b液制取：精確稱取鹽酸環(huán)丙沙星原藥粉15g于燒杯中，加入150ml純化水，在30℃水浴鍋下充分攪拌至溶解，水浴鍋為電熱恒溫水浴鍋，加入步驟s1制得的a液均勻混合，為b液；

s3：c液制取：稱取600ml蓖麻油，放入燒杯中，加入司班80乳化劑80ml混勻，在30℃水溫下預(yù)熱，為c液；

s4：鹽酸環(huán)丙沙星毫微粒干粉的制取：用6號針頭將b液緩慢注入到c液中，然后緩慢升溫，到45℃后保溫，放入軟軸攪拌器中，攪拌乳化30min，轉(zhuǎn)速為4200r/min，并將制得的溶液放入離心機中，離心機的型號為xyj-801型電動離心機，進行離心分離，分離后的固體用正己烷洗滌并過濾，濾液經(jīng)再次高速離心20min，離心后的沉淀經(jīng)恒溫干燥即得淡黃色粉末狀的鹽酸環(huán)丙沙星毫微粒干粉。

實施例3

一種鹽酸環(huán)丙沙星緩釋毫微粒制劑，由以下份量組分組成：乙基纖維素：30g、無水乙醇：200ml、鹽酸環(huán)丙沙星原藥15g、純化水：150ml、正己烷：600ml、司班80：80ml和蓖麻油600ml。

其制備方法，包括以下步驟：

s1：a液制取：取30g乙基纖維素，溶于裝有200ml無水乙醇的小燒杯中，稍加熱溶解為粘稠狀溶液，制成a液；

s2：b液制取：精確稱取鹽酸環(huán)丙沙星原藥粉15g于燒杯中，加入150ml純化水，在30℃水浴鍋下充分攪拌至溶解，水浴鍋為電熱恒溫水浴鍋，加入步驟s1制得的a液均勻混合，為b液；

s3：c液制取：稱取600ml蓖麻油，放入燒杯中，加入司班80乳化劑80ml混勻，在30℃水溫下預(yù)熱，為c液；

s4：鹽酸環(huán)丙沙星毫微粒干粉的制取：用6號針頭將b液緩慢注入到c液中，然后緩慢升溫，到45℃后保溫，放入軟軸攪拌器中，攪拌乳化30min，轉(zhuǎn)速為4000r/min，并將制得的溶液放入離心機中，離心機的型號為xyj-801型電動離心機，進行離心分離，分離后的固體用正己烷洗滌并過濾，濾液經(jīng)再次高速離心20min，離心后的沉淀經(jīng)恒溫干燥即得淡黃色粉末狀的鹽酸環(huán)丙沙星毫微粒干粉。

鹽酸環(huán)丙沙星毫微粒的抑菌實驗：

(1)儀器設(shè)備：電熱恒溫干燥箱、高壓滅菌鍋、醫(yī)用凈化工作臺和微量移液槍。

(2)試劑：牛肉膏、蛋白胨、nacl、瓊脂、1nnaoh、1nhcl、鹽酸環(huán)丙沙星緩釋毫微粒、鹽酸環(huán)丙沙星原藥、綠膿桿菌、大腸桿菌和葡萄球菌。

(3)菌液制備：所用菌株使用前將保存菌種先接種平板，于37℃培養(yǎng)24h后，分離典型單個菌落接種于肉湯培養(yǎng)基中，37℃孵育16～18h后，以平板培養(yǎng)計數(shù)法測定其生長濁度，然后將菌液稀釋至10-6～10-7個菌/ml備用。

(4)營養(yǎng)肉湯培養(yǎng)基的制備：在燒杯中加水50ml，稱取牛肉膏0.3g，蛋白胨1.0g，氯化鈉0.5g放入水中后，將水加至100ml，加熱溶化后，調(diào)節(jié)ph值至7.0～7.2分裝，加棉塞，高壓蒸汽滅菌30min，既成。

(5)牛肉膏蛋白胨瓊脂培養(yǎng)基的制備：在燒杯中放入500ml水，稱取牛肉膏3g，蛋白胨10g，氯化鈉5g，瓊脂18g，將水加至1000ml，加熱溶化后，調(diào)節(jié)ph值至7.0～7.2，高壓蒸汽滅菌30min即成。

(6)酸環(huán)丙沙星藥物培養(yǎng)基的制備：取制備好的營養(yǎng)肉湯培養(yǎng)基，加入鹽酸環(huán)丙沙星毫微粒適量，分別配制濃度為250、125、62.5、15.625、4、2、1、0.25、0.125、0.0625μg/ml的鹽酸環(huán)丙沙星毫微粒肉湯培養(yǎng)基。用相同的方法配制鹽酸環(huán)丙沙星原藥對照品含藥培養(yǎng)基，同時配制不含藥物的空白培養(yǎng)基。由于藥物均耐熱，可將配制的培養(yǎng)基同時高壓滅菌備用。

(7)無菌檢查：所制培養(yǎng)基滅菌后必須在37℃下培養(yǎng)24～48小時后，確定無菌生長，方可使用。

(8)mic測定法：在無菌條件下，分別將備用的含藥培養(yǎng)基傾入平板，冷卻后采用平板劃線法接種于各含藥培養(yǎng)基，培養(yǎng)后觀察結(jié)果。具體方法是：將已稀釋好的實驗菌液0.1ml加入到每組含不同藥物濃度的肉湯培養(yǎng)基試管中，同時作陰性對照和空白對照，置37℃恒溫培養(yǎng)24h后取出，對各澄清管劃線于瓊脂平板上，再置37℃恒溫培養(yǎng)24h，觀察結(jié)果。陰性對照不長菌，空白對照長菌，則實驗方法成立。瓊脂培養(yǎng)皿中不長菌的最低的藥物濃度即為鹽酸環(huán)丙沙星毫微粒最低抑菌濃度(mic)。結(jié)果如下：

鹽酸環(huán)丙沙星毫微粒的急性毒性實驗：

(1)實驗動物：昆明系健康小白鼠50只，體重19±2g，雌雄各半。

(2)藥物制備：稱取定量鹽酸環(huán)丙沙星毫微粒粉，溶于適量1mol/l的naoh溶液中，加熱攪拌使其充分溶解后，加入1mol/l的鹽酸溶液，調(diào)ph值至7.0～7.2，37℃水溫預(yù)熱，備用。

(3)預(yù)實驗分組：將小白鼠隨機分為若干組(其中一組為對照組)，每組4只，稱體重、編號，按組飼養(yǎng)，作為預(yù)實驗用。如一次預(yù)實驗無毒死現(xiàn)象，應(yīng)進行多次預(yù)實驗，給藥的極限量為最大給藥量。

(4)正式實驗分組：如通過預(yù)實驗，找出半數(shù)致死量的范圍，實驗組按半數(shù)致死量范圍內(nèi)的四個不同劑量，經(jīng)腹腔注射給藥，對照組給清水飼喂。給藥后2h正常飼喂，并記錄中毒死亡數(shù)。7d后不死者做未毒死處理。

(5)動物給藥：采用小鼠腹腔注射給藥法，觀察一次性給予小鼠緩釋微粒所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)和死亡情況，測定其急性毒性。具體方法為：小鼠固定后，使腹部朝上，頸部拉直，酒精棉球腹部消毒，右手持注射器(5～6號針頭)，從恥骨聯(lián)合上一側(cè)向頭端以30°角刺入腹腔(應(yīng)避開膀胱)。可先刺入皮下2～3mm，再刺入腹腔，以防藥液外漏，針頭刺入部位不宜太高太深，以免刺破內(nèi)臟。一次注射量一般為0.1～0.25ml/10g，可在24h內(nèi)分多次給藥。

(6)觀察指標：記錄7d內(nèi)雌雄小鼠的行為活動、皮毛、呼吸、大小便、食欲及攝食量、體重、鼻、眼、口腔有無異常分泌物等情況。記錄7d內(nèi)小鼠的死亡數(shù)，死亡動物即刻尸解。觀察小鼠主要臟器即心、肝、脾、肺、腎等的變化，并進行病理檢查，7d后處死全部存活小鼠解剖和尸檢內(nèi)臟器官。

(7)第一次預(yù)實驗結(jié)果：小鼠分為3組，每組4只，以10mg/kg，100mg/kg，1000mg/kg分組注射。觀察7d，小鼠全部存活，第二次預(yù)實驗結(jié)果：另取三組健康小鼠，每組4只，分別以每組2000mg/kg，5000mg/kg，7500mg/kg的量進行注射，觀察7d，小鼠全部存活。最大給藥量：兩次預(yù)實驗均無出現(xiàn)小鼠死亡現(xiàn)象，給健康小鼠極限劑量，即每只小鼠9500mg/kg的劑量進行腹腔注射，分24h內(nèi)多次注射。注射后即有2只小鼠有口渴、扎堆現(xiàn)象，60min后自行恢復(fù)，在隨后的7d內(nèi)小鼠行為、精神狀態(tài)、鼻、眼、口腔無異常分泌物，未出現(xiàn)其他不良反應(yīng)和死亡情況。7d后小鼠稱重，斷頸處死，經(jīng)解剖和尸檢未發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟器官異常。經(jīng)反復(fù)預(yù)試驗，因其毒性較低，一次灌胃給藥無法測出其ld50，求出其最大給藥量為9500mg/kg。

結(jié)果如下：

體重變化：

結(jié)論：據(jù)資料報道，鹽酸環(huán)丙沙星的藥理毒理作用在動物實驗中表明，其半數(shù)致死量(ld50)小鼠口服為＞5000mg/kg，大鼠為＞2000mg/kg；小鼠靜脈注射為＞275mg/kg(雄)，＞258mg/kg(雌)；大鼠靜脈注射為＞300mg/kg(雄)，＞325mg/kg(雌)；小鼠腹腔注射為＞5000mg/kg；小鼠及大鼠皮下注射均＞1000mg/kg[100]。本次實驗未能測出ld50，得出小鼠腹腔注射的最大給藥量為9500mg/kg，約為臨床劑量的93倍，當(dāng)給劑量9500mg/kg時，小鼠有輕微的副反應(yīng)，隨后即恢復(fù)，7天后解剖內(nèi)臟器官一切正常，初步分析小鼠副反應(yīng)與大劑量給藥產(chǎn)生的應(yīng)激有關(guān)。

小鼠急性毒性試驗結(jié)果表明，本品毒性極低，故只能進行最大給藥量試驗。同時結(jié)果也表明，鹽酸環(huán)丙沙星緩釋毫微粒的毒性顯著低于鹽酸環(huán)丙沙星，為臨床用藥提供了安全性保證。

鹽酸環(huán)丙沙星毫微粒在家兔體內(nèi)的藥動學(xué)實驗：

(1)儀器與一般試劑：751-gw分光光度計、0.1mol/l的hcl、肝素鈉和電冰箱。

(2)供試制劑：取實驗室自制的鹽酸環(huán)丙沙星毫微粒制劑定量，溶于清水中，20℃下預(yù)熱備用。

(3)參比制劑：鹽酸環(huán)丙沙星可溶性粉，購于湖南某獸藥廠，臨用前按比例溶于適量清水中，20℃下預(yù)熱備用。

(4)實驗動物：日本大耳家白兔8只，雌雄各半，平均體重為2.5±0.5kg。

(5)空白血樣的采集及處理：家兔在取血前12h禁食，每只家兔取耳緣靜脈血1ml，肝素鈉抗凝后，4000r/min離心15min，分離出血清，吸取上清液在-20℃冰箱保存?zhèn)錅y。

(6)家兔給藥及采血：將8只家兔隨機分為a、b兩組，每組4只。a組服用鹽酸環(huán)丙沙星可溶性粉，b組服用鹽酸環(huán)丙沙星緩釋微粒制劑，兩組均采用口服用藥法，劑量均為15mg/kg。服藥2h后統(tǒng)一進食。給藥后，分別于0.5、1、2、4、6、8、12、24、48、72、96、120h后于耳緣靜脈取血各1ml，用1％的肝素鈉抗凝，室溫放置1h，4000rpm離心15min，分離出血清，吸取上清液在-20℃冰箱保存?zhèn)錅y。

(7)血漿樣品處理方法：上清液解凍后，用移液槍吸取50μl于試管中，再加0.1mol/l的鹽酸至5ml。

(8)吸收波長的選擇：稱取一定量鹽酸環(huán)丙沙星原藥，以0.1mol/l的鹽酸為溶劑，配置10ug/ml的溶液；取空白血漿0.5ml，置于試管中，加入0.1mol/l的鹽酸3.0ml，混勻，4000r/min離心15min，取上層清液，與原藥溶液分別在751紫外分光光度計下進行波長掃描。注射供試制劑后的血漿及對照品血漿同樣處理，于200～400nm范圍內(nèi)掃描。

(9)標準曲線的制定：精密量取0.25mg/ml鹽酸環(huán)丙沙星對照品溶液0、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0ml，分別置100ml量瓶中，加0.1mol/l鹽酸液稀釋至刻度，搖勻。以第一管作空白，于最佳波長處測定吸光度，以鹽酸環(huán)丙沙星濃度(ug/ml)為x軸，吸光度(a)為y軸，繪制校正曲線。得如下數(shù)據(jù)：

受試制劑和參比制劑平均血藥濃度(n＝8)：

受試制劑和參比制劑的家兔體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)(n＝8)：

本試驗采用血藥濃度法測定其相對生物利用度，我們通過等量服用普通鹽酸環(huán)丙沙星可溶性粉和自制的鹽酸環(huán)丙沙星緩釋毫微粒制劑后，通過測定不同時間內(nèi)血藥濃度，求其體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)來評價鹽酸環(huán)丙沙星緩釋微粒的體內(nèi)治療效果。家兔口服鹽酸環(huán)丙沙星可溶性粉后，吸收較迅速，吸收半衰期t1/2(ka)為0.040h，達峰時間t(peak)為2.218h，消除半衰期t1/2(ke)為3.978h，藥時曲線下面積auc為27.362ug/ml.h；家兔口服鹽酸環(huán)丙沙星緩釋毫微粒制劑吸收相對較慢，吸收半衰期為1.66h，達峰時間、消除半衰期分別為4.727h和23.896h，藥時曲線下面積為32.643μg/ml·h，相對生物利用度f為119.4％，比原藥生物利用度提高1.7～2.4倍(鹽酸環(huán)丙沙星生物利用度約為49％～70％，血液消除半衰期為對照品的6倍左右。

據(jù)資料介紹，鹽酸環(huán)丙沙星對雞敗血霉形體、大腸桿菌的最小抑菌濃度(mic)分別是0.031μg/ml和0.06μg/ml，對牛多殺性巴氏桿菌、溶血性巴氏桿菌mic分別是0.06μg/ml、0.03μg/ml。以mic值0.06μg/ml判定，家兔口服緩釋微粒制劑后，有效血藥濃度可維持120小時。

試驗結(jié)果表明，通過將鹽酸環(huán)丙沙星制備成緩釋微粒制劑能使家兔血藥濃度在較長時間內(nèi)維持穩(wěn)定水平，減緩了在體內(nèi)的吸收，延長了有效血藥濃度，在動物機體內(nèi)具有明顯的緩釋效果。

本發(fā)明，通過研制鹽酸環(huán)丙沙星緩釋毫微粒制劑來延長鹽酸環(huán)丙沙星的體內(nèi)半衰期，提高其生物利用度從而提高藥效，毫微粒(細分)是緩釋制劑中的一種，其制備過程又稱微型包囊術(shù)，簡稱微囊化，系利用天然的或合成的高分子材料為囊材作為囊膜，將固體藥物或液體藥物作囊心物包裹而成藥庫型微小膠囊稱微囊，若微囊為球形，也可稱為微球；藥物溶解或分散在高分子材料基質(zhì)中、形成基質(zhì)型微小粒狀實體的固體骨架物稱微粒。同時由于毫微粒的包囊作用，起到了緩釋作用的同時降低了藥物在體內(nèi)的毒副作用。

盡管已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的實施例，對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言，可以理解在不脫離本發(fā)明的原理和精神的情況下可以對這些實施例進行多種變化、修改、替換和變型，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求及其等同物限定。