本發(fā)明屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物及其制備方法。

背景技術(shù)：

糖尿病視網(wǎng)膜病變(Diabetie retinopathy DR )是糖尿病最為常見和嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一,過去人們曾用一般血管擴(kuò)張藥、維生素等藥物進(jìn)行支持療法,但效果不確切。目前DR已成為四大致盲眼病之一。長期慢性的高糖血癥是DR發(fā)病的基礎(chǔ)。DR的基本病理改變是周細(xì)胞選擇性丟失、微血管瘤形成,毛細(xì)血管基底膜增厚,進(jìn)一步產(chǎn)生血—視網(wǎng)膜屏障破壞,毛細(xì)血管閉塞,動靜脈改變,乃至新生血管形成及纖維增殖,最終導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫離,造成失明。研究表明:嚴(yán)格控制血糖可以在一定程度上延緩DR的發(fā)生發(fā)展,但單純控制血糖并不能完全阻止DR的發(fā)生發(fā)展。隨著對DR發(fā)病機(jī)制認(rèn)識的提高,藥物治療已成為研究的熱點(diǎn),為早期DR的預(yù)防和治療開創(chuàng)更廣闊的途徑。羥苯磺酸鈣屬于改善視網(wǎng)膜微循環(huán)的藥物,能使眼底微血管瘤減少,滲漏減輕從而穩(wěn)定或提高視力。糖尿病屬中醫(yī)之“消渴病”范疇,其發(fā)生發(fā)展的重要因素是因虛致瘀而目絡(luò)阻滯,本病的證候特點(diǎn)為本虛標(biāo)實(shí),虛實(shí)夾雜。非增殖期DR以氣陰兩虛,肝腎不足為基本病機(jī),目絡(luò)瘀阻為特點(diǎn),進(jìn)入增殖期后則以淤血阻絡(luò),痰濁內(nèi)生及痰瘀互結(jié)致目絡(luò)損傷為其突出特點(diǎn),因此確立了益氣生津、滋養(yǎng)肝腎、通絡(luò)明目的標(biāo)本兼治之法。

三爪金龍：為葡萄科爬山虎屬植物三葉爬山虎Parthenocissus himalayana（Royle）Planch.［Ampelopsis himalayana Royle］的全株。秋、冬季采收根及莖，洗凈后切片或切段，曬干。夏、秋季采葉，曬干。【性味】 辛；溫。【功能主治】祛風(fēng)除濕；散瘀通絡(luò)。主風(fēng)濕痹痛；跌打損傷；骨折。【原植物形態(tài)】三葉爬山虎 落葉木質(zhì)藤本。多分枝，枝粗壯，土褐色；卷須短而分枝，頂端有吸盤。掌狀3小葉互生；總?cè)~柄長5-12cm，無毛或有毛；葉片紙質(zhì)，中間小葉卵形或?qū)捙槧盥研危L6-12cm，寬2-7cm，先端漸尖或近尾狀，基部楔形，側(cè)生小葉不對稱，斜卵形，較中間小葉略小，邊緣有明顯而帶尖頭的鋸齒，上面無毛，下面或沿葉脈有疏柔毛；小葉柄長5-6mm。花兩性，聚傘花序常生于短枝的頂端或與葉對生；花梗較葉柄短；花淡綠色，5數(shù)，有時4數(shù)；花萼淺碟狀，全緣；花瓣長圓形；雄蕊與花瓣對生；花盤不明顯；花柱短圓柱形，花瓣脫落后先端常擴(kuò)大成盤狀。漿果球形，熟時變黑褐色，具白粉，種子1-2顆。收載于中藥大辭典。

十三年花：為爵床科馬蘭屬植物銅毛紫云菜Strobilanthes aehobarbus W. W. Smith的根和葉。根、葉全年均可采，洗凈，曬干。【性味】 味淡；微苦；性平。【歸經(jīng)】 心；肺；肝經(jīng)。【功能主治】 清肝利濕；活血散瘀。主濕熱黃疸；目赤腫痛；月經(jīng)不調(diào)；產(chǎn)后腹痛。【原植物形態(tài)】 銅毛紫云菜 多年生灌木狀草本，高約1m。莖直立，多分枝，上部四棱形，節(jié)膨大，扁平，密被棕黃色短毛，雜有白色長柔毛，尤以嫩枝葉毛密。單葉對生；有柄；葉片卵圓形或卵形，先端漸尖，基部略不對稱，鈍圓或心形，邊具疏鈍鋸齒，上面昱綠色，下面暗紫色，兩面被棕黃色短毛和白色長毛，枝葉上毛如擦脫后呈藍(lán)色。穗狀花序頂生或腋生；苞片葉狀；萼5裂；花紫色；花冠筒狀，先端5裂，二唇形；雄蕊4，二強(qiáng)，花絲基部有江膜質(zhì)相連，花冠內(nèi)面有2行短毛。蒴果。有種子4顆。收載于中藥大辭典。

樟柳堿（Anisodine）：CAS號52646-92-1，分子式C₁₇H₂₁NO₅，分子量319.36。【生物活性】抗膽堿能，解痙劑，唾液分泌抑制劑，散瞳。【成分來源】藏茄Anisodus tanguticus [Syn. Scopolia tangutica]。

番荔枝寧（Xylopinine ）：CAS號6872-27-1，分子式C₂₁H₂₅NO₄，分子量355.43。【藥理作用】鎮(zhèn)咳，祛痰，平喘，鎮(zhèn)靜，腎上腺素a-受體阻斷劑。【成分來源】番荔枝和植物分離木瓣樹樹皮，防己科植物黃葉地不容樹皮。

地榆皂苷II（Ziyuglycoside II）：CAS號35286-59-0，分子式C₃₅H₅₆O₈，分子量604.81。【生物活性】涼血，止血。【成分來源】地榆 Sanguisorba officinalis。

茵陳色原酮（Capillarisin）：CAS號56365-38-9，分子式C₁₆H₁₂O₇，分子量316.26。【藥理作用】利膽。【成分來源】菊科植物茵陳蒿地上部分。

4個原料藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)：

地榆皂苷II（Ziyuglycoside II） 樟柳堿（Anisodine）

番荔枝寧（Xylopinine ） 茵陳色原酮（Capillarisin）。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是克服背景技術(shù)的不足，提供一種有效治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物及其制備方法。

本發(fā)明是采用如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

制成該治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：

樟柳堿23.5-24.5重量份 三爪金龍356-360重量份 十三年花470-475重量份 番荔枝寧18-19重量份 地榆皂苷II14-16重量份 茵陳色原酮1-3重量份。

優(yōu)選的用于治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物，是由如下重量份的原料藥組成：

樟柳堿24重量份 三爪金龍358重量份 十三年花472重量份 番荔枝寧18.5重量份 地榆皂苷II15重量份 茵陳色原酮2重量份。

一種治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物，其特征在于藥物組合物可以采用制劑學(xué)的常規(guī)方法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。

一種治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物，其特征在于藥物組合物與化學(xué)藥或中藥組成的治療糖尿病視網(wǎng)膜病變藥物。

一種治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下步驟制備：

原料藥的組成和重量份為：樟柳堿23.5-24.5重量份 三爪金龍356-360重量份 十三年花470-475重量份 番荔枝寧18-19重量份 地榆皂苷II14-16重量份 茵陳色原酮1-3重量份；

制備方法：

（1）按原料藥配比取樟柳堿、三爪金龍、十三年花、番荔枝寧、地榆皂苷II、茵陳色原酮，混勻，用重量百分比濃度45%乙醇作為溶劑，在27.5℃溫浸提取，提取次數(shù)為15次，每次提取時間為22小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的28倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.12，濾過，藥液通過CAD-45大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度33%乙醇溶液洗脫CAD-45大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度33%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；

（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度53%乙醇作為溶劑，加熱回流提取15次，每次提取時間為0.2小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的32倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.03，濾過，藥液通過LKS05大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度68%乙醇溶液洗脫LKS05大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度68%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；

（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。

優(yōu)選的一種治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下步驟制備：

原料藥的組成和重量份為：樟柳堿24重量份 三爪金龍358重量份 十三年花472重量份 番荔枝寧18.5重量份 地榆皂苷II15重量份 茵陳色原酮2重量份；

制備方法：

（1）按原料藥配比取樟柳堿、三爪金龍、十三年花、番荔枝寧、地榆皂苷II、茵陳色原酮，混勻，用重量百分比濃度45%乙醇作為溶劑，在27.5℃溫浸提取，提取次數(shù)為15次，每次提取時間為22小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的28倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.12，濾過，藥液通過CAD-45大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度33%乙醇溶液洗脫CAD-45大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度33%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；

（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度53%乙醇作為溶劑，加熱回流提取15次，每次提取時間為0.2小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的32倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.03，濾過，藥液通過LKS05大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度68%乙醇溶液洗脫LKS05大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度68%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；

（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。

一種治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組合物可以采用制劑學(xué)的常規(guī)方法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。

一種治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組合物與化學(xué)藥或中藥組成治療糖尿病視網(wǎng)膜病變藥物。

藥物組合物治療糖尿病視網(wǎng)膜病變療效顯著。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1：治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物及其制備方法

治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：樟柳堿24g 三爪金龍358g 十三年花472g 番荔枝寧18.5g 地榆皂苷II15g 茵陳色原酮2g；

制備方法：

（1）按原料藥配比取樟柳堿、三爪金龍、十三年花、番荔枝寧、地榆皂苷II、茵陳色原酮，混勻，用重量百分比濃度45%乙醇作為溶劑，在27.5℃溫浸提取，提取次數(shù)為15次，每次提取時間為22小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的28倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.12，濾過，藥液通過CAD-45大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度33%乙醇溶液洗脫CAD-45大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度33%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；

（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度53%乙醇作為溶劑，加熱回流提取15次，每次提取時間為0.2小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的32倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.03，濾過，藥液通過LKS05大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度68%乙醇溶液洗脫LKS05大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度68%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；

（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。

實(shí)施例2：治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物及其制備方法

治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：樟柳堿23.5g 三爪金龍360g 十三年花470g 番荔枝寧19g 地榆皂苷II14g 茵陳色原酮3g；

制備方法：

（1）按原料藥配比取樟柳堿、三爪金龍、十三年花、番荔枝寧、地榆皂苷II、茵陳色原酮，混勻，用重量百分比濃度45%乙醇作為溶劑，在27.5℃溫浸提取，提取次數(shù)為15次，每次提取時間為22小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的28倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.12，濾過，藥液通過CAD-45大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度33%乙醇溶液洗脫CAD-45大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度33%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；

（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度53%乙醇作為溶劑，加熱回流提取15次，每次提取時間為0.2小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的32倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.03，濾過，藥液通過LKS05大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度68%乙醇溶液洗脫LKS05大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度68%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；

（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。

實(shí)施例3：治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物及其制備方法

治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：樟柳堿24.5g 三爪金龍356g 十三年花475g 番荔枝寧18g 地榆皂苷II16g 茵陳色原酮1g；

制備方法：

（1）按原料藥配比取樟柳堿、三爪金龍、十三年花、番荔枝寧、地榆皂苷II、茵陳色原酮，混勻，用重量百分比濃度45%乙醇作為溶劑，在27.5℃溫浸提取，提取次數(shù)為15次，每次提取時間為22小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的28倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.12，濾過，藥液通過CAD-45大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度33%乙醇溶液洗脫CAD-45大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度33%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；

（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度53%乙醇作為溶劑，加熱回流提取15次，每次提取時間為0.2小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的32倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.03，濾過，藥液通過LKS05大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度68%乙醇溶液洗脫LKS05大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度68%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；

（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。

實(shí)施例4：片劑的制備

取實(shí)施例1藥物組合物176g，加入淀粉80g，混勻，制粒，干燥，加微晶纖維素42g，硬脂酸鎂4g，混勻，壓制成1000片， 即得藥物組合物片劑。

實(shí)施例5：膠囊的制備

取實(shí)施例2藥物組合物178g，加入淀粉213g，混勻，制粒，干燥，整粒，加入適量硬脂酸鎂，混勻，裝膠囊1000粒，即得藥物組合物膠囊。

實(shí)施例6：滴丸的制備

稱取聚乙二醇 6000 364g水浴(80℃)加熱煮熔，加入實(shí)施例3藥物組合物18.6g，充分?jǐn)嚢杈鶆颍砸后w石蠟為冷卻劑，置玻璃管（4*80cm）中，冷卻溫度為-1℃，滴口內(nèi)外徑為7.0/2.0(mm/mm)，滴口距液面為2.1cm，滴速以每分50滴為最佳條件，用棉布吸干滴丸表面的冷凝劑，即得藥物組合物滴丸。

實(shí)施例7：治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物

治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：

樟柳堿20重量份 番荔枝寧50重量份 地榆皂苷II84重量份 茵陳色原酮15重量份。

實(shí)施例8：治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物

治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：

樟柳堿40重量份 番荔枝寧20重量份 地榆皂苷II35重量份 茵陳色原酮10重量份。

實(shí)施例9：治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物

治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：

樟柳堿28重量份 番荔枝寧60重量份 地榆皂苷II50重量份 茵陳色原酮20重量份。

實(shí)驗(yàn)例1：治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的試驗(yàn)研究

1、臨床資料

選擇本市醫(yī)院內(nèi)分泌科確診為2型糖尿病患者并經(jīng)FFA確診的非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）患者35例(70眼),其中男性18例,女性17例,年齡34～65歲,病程2～15年,平均病程10.34年,隨機(jī)分成2組,治療組18例(36眼),對照組17例(34眼),血糖、血壓基本穩(wěn)定,所有患者在研究期間均未應(yīng)用過影響脂代謝及血流變學(xué)的藥物。

DR分期標(biāo)準(zhǔn):采用1984年第一屆全國眼底病學(xué)術(shù)會議制訂的分期標(biāo)準(zhǔn),將DR分為6期,I～I(xiàn)II期為非增殖期,IV～VI期為增殖期。I期:有微血管瘤或合并小出血。II期:有黃白色硬性滲出或合并出血斑。III期:有黃白色軟性滲出或合并出血斑。IV期:眼底有新生血管或合并玻璃體出血。V期；眼底有新生血管和纖維增殖。VI期:眼底有新生血管和纖維增殖,并發(fā)生視網(wǎng)膜脫離。診斷符合2型糖尿病及糖尿病視網(wǎng)膜病變診斷者。DR非增殖期。排除有過敏史者、合并心肝腎和造血系統(tǒng)疾病、精神病、合并其他眼病者(青光眼、白內(nèi)障、葡萄膜炎、視網(wǎng)膜脫離、視神經(jīng)疾病),妊娠及哺乳期婦女。

2、治療方法

治療組采用藥物組合物(實(shí)施例1藥物組合物 批號20051109) ,口服每次1.5g,1天3次,療程3個月。對照組服用羥苯磺酸鈣(成分:羥苯磺酸鈣,貴州天安藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字號H20030088),規(guī)格0.25g,每次0.5g,1d3次,療程3個月,治療前后患者使用的降糖藥不變。所有患者用藥前后進(jìn)行視力、眼底、FFA檢查,作為臨床療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

3、療效標(biāo)準(zhǔn)

參照SFDA《新藥臨床研究指導(dǎo)原則》。顯效:視力進(jìn)步≥4行,或視力≥1.0；眼底微血管瘤數(shù)由(+++)減少到(++)、或由(++)減少到(+)、或由(+)到消失；眼底出血量由(+++)減少到(+)、或由(++)到消失；滲出量由(+++)減少到(++)、或由(++)減少到(+)、或由(+)到消失。微血管瘤、出血、滲出改變有2項(xiàng)以上指標(biāo)達(dá)到要求；FFA顯示視網(wǎng)膜平均循環(huán)時間明顯縮短、黃斑水腫程度明顯減輕、視網(wǎng)膜毛細(xì)血管無灌注區(qū)縮小、血管滲漏明顯減輕。改變有2項(xiàng)以上指標(biāo)達(dá)到要求。變化程度≥20%。有效:視力進(jìn)步≥2行；眼底微血管瘤數(shù)由(+++)減少到(++)、或由(++)減少到(+)、或由(+)到消失,眼底出血量由(+++)減少到(+)、或由(++)到消失；滲出量由(+++)減少到(++)、或由(++)減少到(+)、或由(+)到消失。微血管瘤、出血、滲出改變有1項(xiàng)以上指標(biāo)達(dá)到要求；FFA顯示視網(wǎng)膜平均循環(huán)時間明顯縮短、黃斑水腫程度明顯減輕、視網(wǎng)膜毛細(xì)血管無灌注區(qū)縮小、血管滲漏明顯減輕。改變有1項(xiàng)以上指標(biāo)達(dá)到要求。變化程度≥10%。無效:各指標(biāo)未達(dá)到上述有效標(biāo)準(zhǔn)者。惡化:視力退步2行以上；FFA顯示視網(wǎng)膜毛細(xì)血管無灌注區(qū)擴(kuò)大,黃斑水腫加重,血管滲漏增加。

4、治療結(jié)果

治療組顯效9例,有效7例,無效2例,惡化0例；對照組顯效4例,有效5例,無效6例,惡化2例。治療組總有效率88.89%,對照組總有效率52.94%,兩組總有效率比較,差異有顯著性(P<0.05)。