本發明涉及藥物制劑領域，特別是涉及一種醋酸奧曲肽干粉吸入制劑及其制備方法。

背景技術：

醋酸奧曲肽是人工合成的八肽化合物，為十四肽人生長抑素類似物。奧曲肽的藥理作用與天然激素相似，但其抑制生長激素、胰高血糖素和胰島素的作用較強。由于對第1、4、8位氨基酸進行了結構修飾，其不易被體內蛋白酶破壞，所以它對激素分泌的抑制作用更強，在體內的半衰期也更長，約為2小時。其作用機制有：對生長激素的分泌和釋放的抑制作用；作為一種重要的細胞增殖和分化的激素調節肽，通過抑制腫瘤生長因子或激素分泌，間接抑制腫瘤細胞增殖；對多種內分泌、外分泌細胞功能均具有強大的抑制作用，如可抑制胰島素、胰高血糖素、胃泌素、胰酶及胃酸的分泌等。

奧曲肽作為多肽類大分子藥物，膜通透性差且對酶敏感，所以已有上市制劑均為注射劑，但注射途徑使用不便、長期用藥增加患者的物質和精神負擔。目前臨床實用的奧曲肽商品名為諾華公司的善寧，其為奧曲肽的醋酸鹽注射液，在注射劑中加入了乳酸、甘露醇作為賦形劑，但是該奧曲肽醋酸鹽注射液，要求避光2-8℃保存，常溫下只能保存兩周，穩定性差，不利于貯存和運輸。由于儲存方式苛刻，儲存期短，大大增加了醋酸奧曲肽的應用成本。因此藥學研究者也在致力于尋找患者更易于接受和使用方便的非注射給藥途徑，其中包括口服、鼻腔、透皮、和肺部給藥等。其中口服給藥的研究取得了一定的成果，有文獻報道奧曲肽口服制劑已進入三期臨床試驗，但是其生物利用度卻難以令人滿意。此外，長期治療時吸收促進劑的安全性也值得注意。

蛋白類藥物在臨床上主要以注射液和凍干粉針的劑型為主，為了達到療效常常需要頻繁地注射給藥，嚴重影響患者的順應性。因此，為了減少注射給藥的次數而達到長效用藥的目的，開發蛋白質藥物的制劑就成為一個亟待解決的問題。在眾多解決方法中，開發肺部給藥吸入制劑所取得的成果是最引人矚目的。

由于肺部具有以下優勢：較大的吸收面積；很薄的上皮細胞層且與豐富的毛細血管相連，藥物進入血液循環的路徑短，可快速吸收入血；肺部的化學降解和酶降解反應較低，可避免了肝臟的首過效應，提高藥物的生物利用度；對于肺局部治療的疾病藥物可直接到達病灶部位，可以降低給藥劑量和毒副反應等。所以肺部給藥是蛋白多肽類藥物較為理想的給藥途徑。

干粉吸入劑指微粉化藥物或與載體以膠囊、泡囊或多劑量貯庫形式，采用特定的干粉吸入裝置，由患者主動吸入霧化藥物至肺部的制劑。藥物以粉末形式儲存，對比液體吸入制劑，其穩定性明顯提高，且不易被微生物污染。另外，由于不使用拋射劑，可避免對患者喉部的刺激性和對環境的污染。其主要依靠患者的氣流作為粉末吸入的動力，協調性好，使用攜帶非常方便。諸多優點使得干粉吸入劑成為目前蛋白多肽類藥物研究最熱門的肺部給藥劑型。

干粉吸入劑的制備工藝最關鍵的就是微粉化。由于蛋白多肽藥物對生產過程較敏感，其制備工藝比較局限，目前已用于研究制備蛋白多肽粉末的技術主要有噴霧干燥技術、噴霧冷凍干燥技術和超臨界流體技術。其中噴霧干燥技術是近年來應用廣泛的干粉吸入劑的制備技術，其可有效地實現粉末粒徑的均一性。噴霧干燥的原理是藥物溶液或混懸液通過氣流控制，在具有特殊設計的霧化器內被霧化，通過熱空氣幾秒鐘之內蒸發干燥而得到所需粉末產品。由于干燥時消耗的蒸發熱，液滴的溫度要低于干燥氣體的溫度，因此蛋白多肽類藥物的活性不致由于溫度過高而遭到破壞。噴霧干燥法最大的優點是可以得到粒徑均一、形態一致的粒子，主要粒徑集中在2～5μm，非常適合工業化生產中運用。其缺點為收率較低，為20～60％；生物大分子的活性有可能在霧化過程中受到破壞，需要合適的輔料加以保護。盡管如此，作為一步式的微粉化技術，噴霧干燥法還是在制備干粉吸入劑中得到了廣泛的應用。

技術實現要素：

基于此，有必要提供一種醋酸奧曲肽干粉吸入制劑的制備方法，以使患者更易于接受和使用方便，同時提高干粉的分散性、吸入性能、排空率和沉積率，解決普通噴干粉末易粘附聚集分散性差的問題，提高相對生物利用度。

具體技術方案如下。

一種醋酸奧曲肽干粉吸入制劑的制備方法，包括如下步驟：

(1)將藥物載體和致孔劑溶于適量蒸餾水中，得到混合液；

(2)稱取適量的醋酸奧曲肽，與步驟1得到的混合液混合，配制噴干溶液，所述噴干溶液中的含藥量為0.5％-1.5％；

(3)噴霧干燥，即得醋酸奧曲肽碎片形粉末。

在一些實施例中，還包括以下步驟：

(4)將單劑量藥物粉末裝入膠囊，裝入干粉吸入裝置，即得所述醋酸奧曲肽干粉吸入制劑。

在一些實施例中，步驟(1)所述的藥物載體為甘露醇。

在一些實施例中，步驟(1)所述的致孔劑選自碳酸銨。

在一些實施例中，步驟(1)所述的藥物載體與致孔劑的質量比為9-1：1-5。

在一些實施例中，步驟(1)所述的藥物載體與致孔劑的質量比為8-5:2-5，最優選為8：2。

在其中一些實施例中，步驟(1)中的固含量為1％-3％。

進一步地，在一些實施例中，步驟(2)所述的含藥量為0.5％-1.0％。

在一些實施例中，步驟(3)所述的噴霧干燥過程中，進風溫度為100-120℃，供液速率為1.5-3mL/min，壓縮氣流量為0.6-0.8m³/min，霧化壓力為150-170kPa。

在一些實施例中，步驟(3)所述的噴霧干燥過程中，進風溫度為110-120℃，供液速率為1.5-2.5mL/min，壓縮氣流量為0.6-0.7m³/min，霧化壓力為155-165kPa。

本發明的另一目的是還提供了一種醋酸奧曲肽干粉吸入制劑。

具體技術方案如下：一種醋酸奧曲肽干粉吸入制劑，由上述制備方法制備得到。

本發明的的醋酸奧曲肽干粉吸入制劑的制備方法中，通過噴霧干燥法聯合致孔劑碳酸銨的運用成功制備了粒徑均勻的可吸入碎片形粉末，該干粉微粒呈不規則的碎片形，粒徑均一，表面粗糙程度高，密度小，引濕性低，流動性較好，易分散，排空率和沉積率高，吸入性能優良。制備的干粉吸入制劑處方簡單，安全性高，實現一步高效制備，相對生物利用度較高。有望開發成產品，解決臨床上注射劑頻繁注射帶來的依從性差的問題，具有臨床應用的實際價值。

附圖說明

圖1是實施例1的含有致孔劑醋酸奧曲肽干粉吸入制劑與不含致孔劑的醋酸奧曲肽干粉吸制劑的粉末形態。

圖2實施例2的不同給藥組的醋酸奧曲肽血藥濃度-時間曲線。

具體實施方式

為了便于理解本發明，下面將參照相關附圖對本發明進行更全面的描述。附圖中給出了本發明的較佳實施例。但是，本發明可以以許多不同的形式來實現，并不限于本文所描述的實施例。相反地，提供這些實施例的目的是使對本發明的公開內容的理解更加透徹全面。

除非另有定義，本文所使用的所有的技術和科學術語與屬于本發明的技術領域的技術人員通常理解的含義相同。本文中在本發明的說明書中所使用的術語只是為了描述具體的實施例的目的，不是旨在于限制本發明。本文所使用的術語“和/或”包括一個或多個相關的所列項目的任意的和所有的組合。

在一個實施例中，制備流動性好、易分散、碎片形的醋酸奧曲肽干粉吸入制劑的方法，步驟如下：

將藥物載體和致孔劑溶于適量蒸餾水中。稱取適量的醋酸奧曲肽，溶于適量蒸餾水中，配制噴干溶液，進行噴霧干燥，即得醋酸奧曲肽碎片形粉末。將藥物粉末裝入膠囊，裝入干粉吸入裝置，即得所述醋酸奧曲肽干粉吸入制劑。

步驟(4)所述的膠囊殼選自明膠和羥丙基甲基纖維素膠囊的一種或幾種。

步驟(4)所述的膠囊殼羥丙基甲基纖維素膠囊。

步驟(4)所述的所述的干粉吸入裝置選自以為代表的單膠囊型干粉吸入器、以和為代表的多劑量型和貯庫型干粉吸入器中的一種或幾種。

步驟(4)所述的所述的干粉吸入裝置選自為代表的多劑量型干粉吸入器。

以下通過具體實施例并結合附圖對本發明的醋酸奧曲肽干粉吸入制劑進一步具體說明，但這并非是對本發明的限制。

實施例1 醋酸奧曲肽干粉吸入制劑的制備和體外評價

以甘露醇作為藥物載體，碳酸銨作為致孔劑，甘露醇與碳酸銨的質量比為8:2，固含量為1％，含藥量為1％，噴干溶劑為水。其制備方法包括以下步驟：

分別稱取0.8g甘露醇和0.2g碳酸銨，溶于98ml蒸餾水中；稱取1.0g醋酸奧曲肽，溶于上述溶液中，配制成噴干溶液。噴干過程中，以水為噴干溶劑，入口溫度(進風溫度)為100℃，壓縮氣流量為0.8m³/min，霧化壓力為150kPa，供液速率為1.5mL/min，即得醋酸奧曲肽碎片形粉末。將藥物粉末裝入膠囊，裝入干粉吸入裝置，即得所述醋酸奧曲肽干粉吸入制劑，平行操作三份(即F1、F2、F3)，與不加致孔劑的處方(F0)進行對比。

將制得的醋酸奧曲肽干粉吸入制劑進行理化性質評價。結果如圖1、表1-2所示。圖1粉末形態結果表明加入碳酸銨作為致孔劑，噴霧干燥后得到的微粒呈均一的碎片形，粒徑大概在2～5μm。不加致孔劑的處方噴霧干燥后得到的微粒呈規整的均一的球形粒徑大概在2～4μm。表1粉末流動性結果表明，加入致孔劑加的處方呈不規則碎片狀，顆粒間空隙較大，密度小，所以在一定量的氣流量下易于分散成氣溶膠，吸入性能良好，流動性比較好。

表1 本實施例制備的醋酸奧曲肽干粉吸入制劑F1、F2、F3與不含致孔劑的醋酸奧曲肽干粉吸入制劑F0流動性。

(F0：不含致孔劑的處方；F1,F2,F3:加入致孔劑的處方)

采用卡爾系數(Carr’s index,CI)表征粉末樣品的流動性。CI的計算公式如下：

卡爾系數＝(振實密度－松密度)/振實密度

表2粉末吸入性能結果表明，加入致孔劑的處方F1、F2、F3醋酸奧曲肽干粉吸入劑的10粒膠囊的排空率均在90％以上，平均排空率分別為97.46％、97.55％和96.88％，達到《中國藥典》2015年版中規定粉霧劑的排空率應在90％以上的要求。未加致孔劑的處方F0醋酸奧曲肽干粉吸入劑10粒膠囊的排空率均在90％以下，平均排空率為78.05％。結果對比表明，加了致孔劑的處方的粉末重分散性很好，排空率高。

表2 本實施例制備的醋酸奧曲肽干粉吸入制劑F1、F2、F3與不含致孔劑的醋酸奧曲肽干粉吸入制劑F0的排空率

(F0：不含致孔劑的處方；F1,F2,F3:加入致孔劑的處方)

實施例2 醋酸奧曲肽干粉吸入制劑的藥動學評價

以甘露醇作為藥物載體，碳酸銨作為致孔劑，甘露醇與碳酸銨的質量比為1:1，固含量為3％，含藥量為1％，噴干溶劑為水。其制備方法包括以下步驟：

分別稱取1.5g甘露醇和1.5g碳酸銨，溶于96ml蒸餾水中；稱取1.0g醋酸奧曲肽，溶于上述溶液中，配制成噴干溶液。噴干過程中，以水為噴干溶劑，入口溫度為110℃，氣流量為0.7m³/min，霧化壓力為165kPa，供液速率為1.8mL/min，即得醋酸奧曲肽碎片形粉末。將藥物粉末裝入膠囊，裝入干粉吸入裝置，即得所述醋酸奧曲肽干粉吸入制劑。將該醋酸奧曲肽干粉吸入劑在大鼠體內進行藥代動力學研究，并與市售醋酸奧曲肽注射液(善寧)皮下注射進行比較。動物實驗分為3組，每組5只大鼠。分別為陰性對照組，皮下注射生理鹽水；陽性對照組，皮下注射市售醋酸奧曲肽注射液善寧實驗組，肺部給藥本實施例所述醋酸奧曲肽干粉吸入劑。每只大鼠給藥后立即記錄給藥時間，分別于給藥后15、30、60、120、240、480min時間點通過眼眶取血500μL。取血用EP管均用1mg/mL的肝素鈉溶液處理，取血后輕輕搖晃EP管，立即4000rpm轉速離心5min，取上清液于-80℃冰箱冷凍保存。測試前將血漿樣品從冰箱中取出，放置至室溫后再使用。采用酶聯免疫吸附分析法(ELISA)對血樣進行分析，運用WinNonlin軟件計算出兩組的藥代動力學參數和自制干粉制劑的相對生物利用度。并應用統計軟件SPSS對兩組參數進行T檢驗。

表3 皮下注射醋酸奧曲肽注射液組(OA Injection)血藥濃度(n＝5)

表4 肺部吸入醋酸奧曲肽干粉吸入劑組(OA DPT)血藥濃度(n＝5)

圖2結果表明自制干粉吸入劑給藥后在肺部吸收迅速，達峰時間為15min。消除半衰期和平均滯留時間MRT均比皮下注射制劑延長，說明干粉吸入劑消除過程可能伴隨著溶解釋放行為，延長了藥物在體內的滯留時間，有利于增加藥物的吸收。高達87.7％的相對生物利用度表明了醋酸奧曲肽肺部給藥的可行性。

實施例3

以甘露醇作為藥物載體，碳酸銨作為致孔劑，分別以甘露醇：碳酸銨質量比為10:0、9:1、8:2、7:3、6:4、5:5的比例稱取甘露醇和碳酸銨共2.0g，溶于97ml蒸餾水中；稱取1.0g醋酸奧曲肽，按固含量2％和含藥量1％的比例配制噴干溶液。噴干過程中，以水為噴干溶劑，入口溫度(進風溫度)為120℃，壓縮氣流量為0.6m³/min，霧化壓力為155kPa，供液速率為2.0mL/min，即得醋酸奧曲肽碎片形粉末。將藥物粉末裝入膠囊，裝入干粉吸入裝置，即得甘露醇與致孔劑碳酸銨不同比例干粉處方。

選擇粉末收率和空氣動力學徑這兩個參數作為考察指標，采用Z分值法對各指標的結果歸一化處理。表5處方篩選甘露醇/碳酸銨比例結果表明，完全用甘露醇和原料藥噴干的處方收率比加致孔劑的處方都要低，因為未加致孔劑處方噴干得到的粉末體積粒徑小，帶靜電，容易粘附和聚集，不易于收集。不同致孔劑比例的處方收率均大于50％，且空氣動力學徑相差不大。甘露醇：碳酸銨比例為8:2的處方能以較低致孔劑含量，達到相當收率和較小空氣動力學徑。

表5 處方篩選甘露醇/碳酸銨比例

以上所述實施例的各技術特征可以進行任意的組合，為使描述簡潔，未對上述實施例中的各個技術特征所有可能的組合都進行描述，然而，只要這些技術特征的組合不存在矛盾，都應當認為是本說明書記載的范圍。

以上所述實施例僅表達了本發明的幾種實施方式，其描述較為具體和詳細，但并不能因此而理解為對發明專利范圍的限制。應當指出的是，對于本領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明構思的前提下，還可以做出若干變形和改進，這些都屬于本發明的保護范圍。因此，本發明專利的保護范圍應以所附權利要求為準。