本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種達(dá)格列凈的口腔膜劑的制備方法。技術(shù)背景糖尿病是一組由于胰島素分泌缺陷或胰島素作用障礙所致的以高血糖為特征的代謝性疾病。糖尿病可分為胰島素依賴性糖尿病(I型糖尿病)和非胰島素依賴性糖尿病(II型糖尿病)，后者占90％。達(dá)格列凈(Dapagliflozin)，結(jié)構(gòu)式如下：達(dá)格列凈是一種2型鈉離子依賴型葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(sodium-dependentglucosecotransporter2,SGLT2)抑制劑，同強(qiáng)生公司的藥物Canagliflozin有相同的作用機(jī)制。達(dá)格列凈商品名Farxiga，由美國BristolMyersSquibb研發(fā)。目前批準(zhǔn)上市的劑型是片劑。此劑型溶解緩慢，起效時(shí)間較長，受首關(guān)效應(yīng)影響，藥物的生物利用度較低，從而影響了療效的發(fā)揮。口腔膜劑(Oralfilms,OFs)，又叫口腔分散膜劑(Orodispersiblefilms)、口腔速溶膜劑(Oralfastdissolvingfilms、Fastdissolvingfilms、Oraldissolvablefilms、Orallydissolvingstrips)、膜劑(Films)等，作為一種新型的口服藥物傳遞系統(tǒng)，結(jié)合了片劑的劑量準(zhǔn)確、自身給藥和液體制劑的易于吞咽、起效快的優(yōu)勢，溶出速度快，起效時(shí)間接近液體制劑，改善了藥物的效能。通過粘膜吸收，避免了首關(guān)效應(yīng)，提高了藥物的生物利用度，藥物在口腔中接觸少量唾液即可在30秒內(nèi)崩解、溶出，且無需咀嚼也無需水送服，是一種新型快速釋藥制劑。根據(jù)患者老年人群特點(diǎn)、適應(yīng)癥和藥物特性，有必要將主藥制成一種順應(yīng)性更好、崩解更快、藥物效能更好的制劑，即將主藥制備成口腔速溶膜劑，服藥時(shí)不需要喝水，放在舌上即溶，尤其適合兒童、老年患者，提高患者服藥順應(yīng)性，而受到臨床醫(yī)生及患者的歡迎；且其生產(chǎn)工藝簡單，成本低，攜帶方便。達(dá)格列凈口腔速溶膜劑作為國內(nèi)尚未上市的新型口服固體速釋制劑，與傳統(tǒng)的片劑、膠囊劑、顆粒劑等相比，因其可以在口腔中迅速溶解，服用時(shí)無需飲水，具有迅速起效、生物利用度高、攜帶及使用方便的顯著優(yōu)勢。同時(shí)，因其體積小、口感良好，尤其適用于老年患者及吞咽困難患者，可輕松解決這些患者的用藥難題。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種達(dá)格列凈的口腔膜劑，該膜劑外觀均勻完整，厚薄一致，色澤均勻，無明顯氣泡，化學(xué)和物理性質(zhì)穩(wěn)定、起效迅速。該膜劑在口腔中接觸唾液時(shí)30秒內(nèi)迅速崩解。本發(fā)明提供一種達(dá)格列凈口腔膜劑，各組分的重量組成如下：達(dá)格列凈1％-25％水溶性藥用高分子材料18％-90％添加劑5％-60％其中，所述水溶性藥用高分子材料是羥丙甲纖維素。本發(fā)明所述的口腔膜劑，其中所述羥丙甲纖維素為羥丙甲纖維素-1、羥丙甲纖維素-2、羥丙甲纖維素-3的混合物，它們的重量比例如下：羥丙甲纖維素-1、羥丙甲纖維素-2、羥丙甲纖維素-3的比例為4:3:3,三種羥丙甲纖維素的粘度依次為50，400，40000(mPa.s)。本發(fā)明所述的口腔膜劑，其中，所述添加劑選自：微晶纖維素，聚乙二醇400，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，麥芽糖醇，二氧化鈦，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，糊精PEG-600，甘油，丙二醇，甘露醇、三氯蔗糖。優(yōu)選的，本發(fā)明所述的口腔膜劑，配方如下：本發(fā)明最優(yōu)選的配方如下：本發(fā)明所述的口腔膜劑，其中所述水溶性藥用高分子材料還可以是明膠、蟲膠、阿拉伯膠、瓊脂、聚乙烯醇、乙烯-醋酸乙烯共聚物、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素的一種或幾種。本發(fā)明進(jìn)一步提供所述的口腔膜劑的制備方法，該方法包括以下步驟：(1)將主藥加至溶劑中，攪拌至溶解成溶液；(2)將藥用高分子材料加入步驟(1)的溶液中，攪拌，使之溶解，加入添加劑，使之溶解，得到透明或不透明的粘稠液；(3)排除粘稠液中的氣泡；(4)將排除氣泡的粘稠液均勻涂布于玻璃板上，置于真空烘箱內(nèi)于30-40℃下干燥。成膜后，冷卻、切割，得到達(dá)格列凈的口腔膜劑。其中，步驟(1)的溶劑為純化水、乙醇或它們的混合物。其中，步驟(4)的干燥溫度為35℃左右。最優(yōu)選的，本方所述的制備方法，配方如下：制備方法：取達(dá)格列凈加蒸餾水150ml溶解，依次加入麥芽糖醇、二氧化鈦、羥丙甲基纖維素、聚乙二醇400、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素，攪拌均勻成溶液，脫氣；將膜液均勻涂布于玻璃板上，置于真空烘箱內(nèi)于35℃下干燥。成膜后，冷卻、切割，得到達(dá)格列凈的口腔膜劑，包裝即得。本發(fā)明最優(yōu)選的配方和制備方法，通過加入羥丙甲纖維素和微晶纖維素，大大降低了膜劑崩解時(shí)間，增加了溶出度，有利于提高老年患者和少兒服藥的順應(yīng)性。本發(fā)明最優(yōu)選的羥丙甲纖維素是羥丙甲纖維素-1、羥丙甲纖維素-2、羥丙甲纖維素-3的混合物，它們的重量比例如下：羥丙甲纖維素-1、羥丙甲纖維素-2、羥丙甲纖維素-3的比例為4:3:3,三種羥丙甲纖維素的粘度依次為50，400，40000(mPa.s)。本發(fā)明的配方和制備方法是經(jīng)過篩選獲得的，篩選過程如下：1、配方中的成膜材料的篩選：柔韌度透明度平整度溶解時(shí)間(min)成膜材料1不柔軟，干脆很透明有卷曲18成膜材料2柔軟，韌性大較透明平整，無卷曲6成膜材料3不柔軟，韌性小較透明有少量卷曲10成膜材料4不柔軟，韌性大不透明有少量卷曲8其中成膜材料1-4分別為聚乙烯醇、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、乙烯-醋酸乙烯共聚物。根據(jù)上述表格中的制備，本發(fā)明選擇羥丙甲纖維素作為成膜材料。2、配方中的羥丙甲纖維素種類的篩選：其中，三種羥丙甲纖維素的混合物的比例為4：3：3根據(jù)上述表格中的制備，本發(fā)明選擇羥丙甲纖維素-1、羥丙甲纖維素-2、羥丙甲纖維素-3的混合物作為成膜材料。其中，羥丙甲纖維素-1、羥丙甲纖維素-2、羥丙甲纖維素-3的比例為4:3:3,三種羥丙甲纖維素的粘度依次為50，400，40000(mPa.s)。3、制備方法的篩選(1)加水量的篩選，加水量的多少對(duì)膜劑的影響；烘干時(shí)間(h)膜厚度(μm)溶解時(shí)間(h)加水量121402.5加水量23902加水量34601.5加水量45401其中，加水量1-4分別為50ml、100ml、150ml、200ml。(2)烘干溫度對(duì)膜劑的影響；透明度柔韌度平整度烘干時(shí)間(h)烘干溫度1較透明柔軟，有韌性平整，無卷曲3烘干溫度2較透明柔軟，有韌性平整，無卷曲2烘干溫度3較透明較柔軟，韌性小有卷曲1.5烘干溫度4較透明干脆，韌性小有卷曲1其中，烘干溫度1-4分別為：30度、35度、40度、45度。(3)脫氣處理。脫氣時(shí)間(h)均勻度脫氣效果成本脫氣處理112有氣泡，不均勻剩余氣泡較多較低脫氣處理25無氣泡，很均勻無剩余氣泡較高脫氣處理35無氣泡，均較勻無剩余氣泡較高脫氣處理48有氣泡，不均勻剩余氣泡較多較低其中，脫氣處理1-4分別為：室溫靜置、真空脫氣、超聲脫氣、加熱靜置。具體實(shí)施方式為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，提供如下的實(shí)施方案。實(shí)施方案一處方組成：制備方法：取達(dá)格列凈加蒸餾水150ml溶解，依次加入麥芽糖醇、二氧化鈦、羥丙甲基纖維素、聚乙二醇400、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素，攪拌均勻成溶液，脫氣；將膜液均勻涂布于玻璃板上，置于真空烘箱內(nèi)于35℃下干燥。成膜后，冷卻、切割，得到達(dá)格列凈的口腔膜劑，包裝即得。實(shí)施方案二處方組成：制備方法：取達(dá)格列凈加蒸餾水200ml溶解，依次加入麥芽糖醇、二氧化鈦、羥丙甲基纖維素、聚乙二醇400、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素，攪拌均勻成溶液，脫氣；將膜液均勻涂布于玻璃板上，置于真空烘箱內(nèi)于35℃下干燥。成膜后，冷卻、切割，得到達(dá)格列凈的口腔膜劑，包裝即得。實(shí)施方案三處方組成：制備方法：取達(dá)格列凈加蒸餾水200ml溶解，依次加入麥芽糖醇、二氧化鈦、羥丙甲基纖維素、聚乙二醇400、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素，攪拌均勻成溶液，脫氣；將膜液均勻涂布于玻璃板上，置于真空烘箱內(nèi)于40℃下干燥。成膜后，冷卻、切割，得到達(dá)格列凈的口腔膜劑，包裝即得。當(dāng)前第1頁1 2 3