本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種沃替西汀緩釋膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
氫溴酸沃替西汀可抑制五羥色胺再攝取，具有 5-HT1A 受體激動劑、5-HT1B 受體部分激動劑及 5-HT3’、5-HT1D 及 5-HT7 受體拮抗劑的作用。沃替西汀作用的多樣性使其在幾個系統(tǒng)中的神經(jīng)傳遞產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，主要調(diào)節(jié)五羥色胺，推測也可調(diào)節(jié)去甲腎上腺素、多巴胺、組胺、乙酰膽堿、GABA及谷氨酸鹽系統(tǒng)。每種作用機(jī)制的相對貢獻(xiàn)尚未確定。沃替西汀是第一個具備如此多種藥效活性的抗抑郁藥物。【國外上市情況】沃替西汀（VORTIOXETINE，BRINTELLIX?）于 2013 年 9 月獲得FDA)批準(zhǔn)，用于治療成人重度抑郁癥（ MDD）。同年10月歐洲藥品管理局 (EMA) 下屬人用藥物委員會 (CHMP) 建議沃替西汀用于治療重癥抑郁頒發(fā)歐洲上市許可。該藥于 12 月份供貨，但計劃在 2014 年 1 月正式投放市場。【市場情況分析】中國抗抑郁藥市場上的暢銷藥物主要被進(jìn)口合資藥把持，中美史克帕羅西汀占據(jù)該類藥物市場的84.20%，丹麥靈北草酸艾司西酞普蘭占據(jù)78%，大連輝瑞舍曲林占據(jù)該類藥物市場的88.18%。另外，蘇州禮來氟西汀也占據(jù)該類藥物市場的93.85%。在上述藥物中，國產(chǎn)廠商浙江華海、成都康弘、山東京衛(wèi)顯示出一定的競爭力。在國產(chǎn)抗抑郁藥生產(chǎn)廠商中，瑞波西汀由北京紅林和重慶藥友占據(jù)，安非他酮由萬特制藥（海南）、沈陽福寧藥業(yè)、迪沙藥業(yè)瓜分市場，但是其市場份額相對較小。與化學(xué)合成抗抑郁藥相比，中成藥制劑具有副作用相對較小、多靶點、多功效等優(yōu)勢，也是未來具有潛力的品種。沃替西汀屬于新一代抗抑郁藥，2013年9月被FDA批準(zhǔn)用于重度抑郁癥患者的治療。該沃替西汀被認(rèn)為雙重作用機(jī)理聯(lián)合發(fā)揮作用：受體活性調(diào)節(jié)和再攝取抑制（ reuptake inhibition）。體外研究表明，沃替西汀是5-HT3和5-HT7受體拮抗劑、5-HT1B受體部分激動劑、5-HT1A受體激動劑、5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SERT）抑制劑。體內(nèi)非臨床研究表明，沃替西汀能增強(qiáng)大腦特定區(qū)域神經(jīng)遞質(zhì)——血清素、去甲腎上腺素、多巴胺、乙酰膽堿、組胺的水平。氫溴酸沃替西汀(Brintellix,Vortioxetine)是丹麥第二大制藥商靈北（lundbeck）用于抵消另一種抗抑郁藥來士普（Lexapro）銷售的下降，2011年，來士普位居美國處方藥排名第16位，處方量達(dá)到2370.7萬張，銷售額為21.31億美元。在美國，來士普（Lexapro)2012年3月失去專利保護(hù)。
全球領(lǐng)先的制藥與醫(yī)療保健問題研究和咨詢公司——決策資源公司（Decision Resources）8月初發(fā)布報告預(yù)測，到2022年，抗抑郁新藥沃替西汀（Vortioxetine）在美國、法國、德國、意大利、西班牙、英國、日本市場中將成為重磅藥物。根據(jù)迄今取得的數(shù)據(jù)，鑒于其對認(rèn)知的積極影響及可耐受的副作用屬性，Brintellix預(yù)計將成為單相抑郁癥市場中最成功的新藥。Decision Resources預(yù)計，靈北和武田將把Brintellix（沃替西汀）定位為老年抑郁癥患者的一線治療選擇，并作為對常用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）治療無效的患者的二線治療選擇。預(yù)計銷售峰值達(dá)20億美元。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有的技術(shù)缺陷，提供一種沃替西汀緩釋膠囊及其制備方法和用途，該沃替西汀緩釋膠囊可延長體內(nèi)沃替西汀治療濃度的維持時間達(dá)12小時，減少血藥濃度的波動。對于需抗抑郁的患者來說效果顯著而使用方便。
本發(fā)明通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)該目的：
本發(fā)明是這樣一種沃替西汀緩釋膠囊，該膠囊由沃替西汀緩釋微丸填充入空心膠囊而制得，所述沃替西汀緩釋微丸由內(nèi)到外是由帶藥丸芯、隔離性包衣層、緩釋包衣層、保護(hù)性包衣層組成；所述帶藥丸芯包括蔗糖空白丸芯及其表面的主藥包衣層，所述主藥包衣層是用主藥包衣液噴灑在蔗糖空白丸芯表面后經(jīng)干燥形成的，所述主藥包衣液由沃替西汀和粘合劑在溶劑中溶解后混合制成；帶藥丸芯中各組份重量百分比為：沃替西汀0.1％-10％，粘合劑10％-30％，蔗糖空白丸芯10％-80％；所述隔離性包衣層、緩釋包衣層、保護(hù)性包衣層的重量總和是含藥丸芯的10％-100％。
其中，所述粘合劑是由聚乙二醇4000、乙基纖維素、羥丙甲纖維素中的一種或幾種，所述溶劑是純化水或乙醇之一或者二者組合。
其中，所述隔離性包衣層是由隔離性包衣液噴灑在帶藥丸芯表面后經(jīng)干燥形成；所述隔離性包衣液由隔離包衣材料和抗黏劑在溶劑中溶解后混合制成；在隔離性包衣液固形物原料中，隔離包衣材料所占重量百分比為70％-95％，抗黏劑所占重量百分比為5％-30％。所述隔離包衣材料是聚乙二醇4000或羧甲基纖維素，所述抗黏劑是滑石粉，所述溶劑是純化水或乙醇之一或者二者組合。
其中，所述緩釋包衣層是由緩釋包衣液噴灑在隔離性包衣層表面后經(jīng)干燥形成；所述緩釋包衣液是由丙烯酸樹脂聚合物和滲透壓調(diào)節(jié)劑在溶劑中溶解混合制成；在緩釋包衣液固形物原料中，丙烯酸樹脂聚合物所占重量百分比為20％-99％，滲透壓調(diào)節(jié)劑所占重量百分比為1％～80％。所述丙烯酸樹脂聚合物為Eudragit NE30D、Eudragit L30D、Eudragit RS中的一種或幾種，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為羥丙基甲基纖維素HPMC、聚乙烯吡咯烷酮PVP、聚乙烯醇PVA中的一種或幾種，所述溶劑是純化水或乙醇之一或者二者組合。
其中，所述保護(hù)性包衣層由保護(hù)性包衣液噴灑在緩釋包衣層表面后經(jīng)干燥制成，所述保護(hù)性包衣液由阻滯劑和助流劑在溶劑中溶解混合制成；在保護(hù)性包衣液固形物原料中，阻滯劑所占重量百分比為20％-90％，助流劑所占重量百分比為10％～80％。所述阻滯劑為羥丙基甲基纖維素HPMC、聚乙烯吡咯烷酮PVP、聚乙烯醇PVA中的一種或幾種，所述助流劑是滑石粉，所述溶劑是純化水或乙醇之一或二者組合。
進(jìn)一步的，制備這種沃替西汀緩釋膠囊的方法包括如下步驟：
步驟1：分別配制好主藥包衣液、隔離性包衣液、緩釋包衣液、保護(hù)性包衣液；
步驟2：將蔗糖空白丸芯預(yù)熱后，在包衣鍋中按照沃替西汀緩釋微丸的結(jié)構(gòu)從內(nèi)到外依次進(jìn)行噴液包衣、干燥、過篩、總混，最后填充入空心膠囊中得到產(chǎn)品。
本發(fā)明還提出了這種沃替西汀緩釋膠囊作為止痛藥物的用途。
本發(fā)明所述的技術(shù)方案經(jīng)驗證具備如下的優(yōu)點與積極效果：
本發(fā)明將丙烯酸樹脂聚合物作為緩釋主要材料，其用量是決定釋放度的主要因素。普通緩釋包衣層一般組成結(jié)構(gòu)為：包衣劑、延遲釋放基質(zhì)、致孔劑、胃腸道粘附劑，而本發(fā)明中采用丙烯酸樹脂聚合物，它不能溶于水和消化液，但可在其中膨脹，它與親水性的羥丙基甲基纖維素HPMC、聚乙烯吡咯烷酮PVP、聚乙烯醇PVA合用獲得緩釋作用的包衣制劑，它與這三種材料的相容性都較好，通過調(diào)節(jié)比例可以獲得不同滲透性，其原理是丙烯酸樹脂薄膜包衣材料與胃腸液接觸時，膜上自身的致孔劑遇水部分溶解或脫落，在包衣膜上形成無數(shù)微孔和彎曲小道，使衣膜具有通透性，胃腸液通過這些微孔滲入膜內(nèi)，片芯內(nèi)的藥物溶解到一定程度時，藥物產(chǎn)生一定滲透壓，阻止水分繼續(xù)滲入，由于膜內(nèi)外濃度差異，藥物便通過這些微孔緩緩向膜外釋放，從而達(dá)到控釋的效果。相較其他復(fù)雜的緩釋包衣層簡化了處方和工藝流程，并通過調(diào)節(jié)比例獲得不同滲透性進(jìn)而得到不同釋放速度。
具體實施方式
為了加深對本發(fā)明理解，下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述。以下內(nèi)容如涉及數(shù)值或比例關(guān)系，若無特別說明，均指重量數(shù)值或重量比例。下述實施例中各組分均市售可得。以下實施例中涉及的微丸的主要結(jié)構(gòu)為：帶藥丸芯、隔離性包衣層、緩釋包衣層、保護(hù)包衣層。
實施例1：
帶藥丸芯的制備
1、主藥包衣液配制：在60％乙醇液中加入準(zhǔn)確稱取的乙基纖維素15g、沃替西汀1g，攪拌均勻后，用80目篩網(wǎng)過濾所得混懸液，形成固含量55％的包衣液，噴液時持續(xù)攪拌。
2、將21g蔗糖空白丸芯倒入包衣鍋中，預(yù)熱，當(dāng)蔗糖空白丸芯內(nèi)部溫度達(dá)到45℃以上時，調(diào)整包衣鍋內(nèi)轉(zhuǎn)速為20rpm左右，開啟蠕動泵和噴槍開始包衣，噴液流量控制在70～80g/min。包完主藥后，開啟排風(fēng)和進(jìn)風(fēng)風(fēng)閥，包衣鍋轉(zhuǎn)速5rpm，干燥加熱溫度50℃下，干燥5小時，微丸過12目和20目篩網(wǎng)，即得。
隔離包衣層的制備
1、在純化水中攪拌下加入準(zhǔn)確稱取的聚乙二醇4000 3g、滑石粉0.2g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量40％的包衣液，噴液時持續(xù)攪拌。
2、將帶藥丸芯倒入包衣鍋中，預(yù)熱，當(dāng)帶藥丸芯內(nèi)部溫度達(dá)40℃以上時，調(diào)整包衣鍋內(nèi)轉(zhuǎn)速為20rpm左右，開啟蠕動泵和噴槍開始隔離性包衣，噴液流量控制在70～80g/min。隔離性包衣完成后，將包衣鍋轉(zhuǎn)速降為5rpm，準(zhǔn)備進(jìn)行緩釋包衣步驟。
緩釋包衣層的制備
1、在純化水中攪拌下加入準(zhǔn)確稱取的羥丙基甲基纖維素HPMC 1g、Eudragit L30D30g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量60％的包衣液，噴液時持續(xù)攪拌。
2、當(dāng)微丸內(nèi)部溫度達(dá)35℃以下時，將包衣鍋轉(zhuǎn)數(shù)調(diào)整為20rpm左右，即可開始噴緩釋包衣液，噴液流量控制在70～80g/min。緩釋包衣液噴完后，使微丸繼續(xù)在包衣過內(nèi)轉(zhuǎn)動，準(zhǔn)備進(jìn)行保護(hù)性包衣步驟。
保護(hù)性包衣層的制備
1、在純化水中攪拌下加入準(zhǔn)確稱取的聚乙烯醇PVA 0.6g、滑石粉0.2g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量10％的包衣液，噴液時持續(xù)攪拌。
2、當(dāng)包衣鍋內(nèi)微丸溫度在28～35℃，相對濕度10％左右，即可噴覆保護(hù)性包衣液，包完衣后，開啟排風(fēng)和進(jìn)風(fēng)風(fēng)閥，加熱溫度：45℃左右，包衣鍋的轉(zhuǎn)速5rpm下，干燥5小時。微丸過12目和20目篩，即得。
將稱量好的沃替西汀緩釋微丸置入包衣鍋內(nèi)，調(diào)整包衣鍋轉(zhuǎn)速為10轉(zhuǎn)/分鐘，再加入微丸量的3‰滑石粉，總混30分鐘。將總混后的微丸填充入空心膠囊中，即得。
實施例2：
帶藥丸芯的制備
1、主藥包衣液配制：在純化水中加入準(zhǔn)確稱取的羥丙甲纖維素20g、沃替西汀1g，攪拌均勻后，用80目篩網(wǎng)過濾所得混懸液，形成固含量50％的包衣液，噴液時持續(xù)攪拌。
2、將21g蔗糖空白丸芯倒入包衣鍋中，預(yù)熱，當(dāng)蔗糖空白丸芯內(nèi)部溫度達(dá)到45℃以上時，調(diào)整包衣鍋內(nèi)轉(zhuǎn)速為20rpm左右，開啟蠕動泵和噴槍開始包衣，噴液流量控制在70～80g/min。包完主藥后，開啟排風(fēng)和進(jìn)風(fēng)風(fēng)閥，包衣鍋轉(zhuǎn)速5rpm，干燥加熱溫度50℃下，干燥5小時，微丸過12目和20目篩網(wǎng)，即得。
隔離包衣層的制備
1、在純化水中攪拌下加入準(zhǔn)確稱取的聚乙二醇4000 3g、滑石粉0.2g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量40％的包衣液，噴液時持續(xù)攪拌。
2、將帶藥丸芯倒入包衣鍋中，預(yù)熱，當(dāng)帶藥丸芯內(nèi)部溫度達(dá)40℃以上時，調(diào)整包衣鍋內(nèi)轉(zhuǎn)速為20rpm左右，開啟蠕動泵和噴槍開始隔離性包衣，噴液流量控制在70～80g/min。隔離性包衣完成后，將包衣鍋轉(zhuǎn)速降為5rpm，準(zhǔn)備進(jìn)行緩釋包衣步驟。
緩釋包衣層的制備
1、在純化水中攪拌下加入準(zhǔn)確稱取的聚乙烯吡咯烷酮PVP 0.5g、EudragitRS25g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量55％的包衣液，噴液時持續(xù)攪拌。
2、當(dāng)微丸內(nèi)部溫度達(dá)35℃以下時，將包衣鍋轉(zhuǎn)數(shù)調(diào)整為20rpm左右，即可開始噴緩釋包衣液，噴液流量控制在70～80g/min。緩釋包衣液噴完后，使微丸繼續(xù)在包衣過內(nèi)轉(zhuǎn)動，準(zhǔn)備進(jìn)行保護(hù)性包衣步驟。
保護(hù)性包衣層的制備
1、在純化水中攪拌下加入準(zhǔn)確稱取的聚乙烯醇PVA 0.6g、滑石粉0.2g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量10％的包衣液，噴液時持續(xù)攪拌。
2、當(dāng)包衣鍋內(nèi)微丸溫度在28～35℃，相對濕度10％左右，即可噴覆保護(hù)性包衣液，包完衣后，開啟排風(fēng)和進(jìn)風(fēng)風(fēng)閥，加熱溫度：45℃左右，包衣鍋的轉(zhuǎn)速5rpm下，干燥5小時。微丸過12目和20目篩，即得。
將稱量好的沃替西汀緩釋微丸置入包衣鍋內(nèi)，調(diào)整包衣鍋轉(zhuǎn)速為10轉(zhuǎn)/分鐘，再加入微丸量的3‰滑石粉，總混30分鐘。將總混后的微丸填充入空心膠囊中，即得。
實施例3：
帶藥丸芯的制備
1、主藥包衣液配制：在純化水中加入準(zhǔn)確稱取的聚乙二醇4000 10g、沃替西汀2g，攪拌均勻后，用80目篩網(wǎng)過濾所得混懸液，形成固含量45％的包衣液，噴液時持續(xù)攪拌。
2、將21g蔗糖空白丸芯倒入包衣鍋中，預(yù)熱，當(dāng)蔗糖空白丸芯內(nèi)部溫度達(dá)到45℃以上時，調(diào)整包衣鍋內(nèi)轉(zhuǎn)速為20rpm左右，開啟蠕動泵和噴槍開始包衣，噴液流量控制在70～80g/min。包完主藥后，開啟排風(fēng)和進(jìn)風(fēng)風(fēng)閥，包衣鍋轉(zhuǎn)速5rpm，干燥加熱溫度50℃下，干燥5小時，微丸過12目和20目篩網(wǎng)，即得。
隔離包衣層的制備
1、在純化水中攪拌下加入準(zhǔn)確稱取的羧甲基纖維素2g、滑石粉0.1g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量40％的包衣液，噴液時持續(xù)攪拌。
2、將帶藥丸芯倒入包衣鍋中，預(yù)熱，當(dāng)帶藥丸芯內(nèi)部溫度達(dá)40℃以上時，調(diào)整包衣鍋內(nèi)轉(zhuǎn)速為20rpm左右，開啟蠕動泵和噴槍開始隔離性包衣，噴液流量控制在70～80g/min。隔離性包衣完成后，將包衣鍋轉(zhuǎn)速降為5rpm，準(zhǔn)備進(jìn)行緩釋包衣步驟。
緩釋包衣層的制備
1、在純化水中攪拌下加入準(zhǔn)確稱取的羥丙基甲基纖維素HPMC 0.5g、EudragitNE30D 10g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量50％的包衣液，噴液時持續(xù)攪拌。
2、當(dāng)微丸內(nèi)部溫度達(dá)35℃以下時，將包衣鍋轉(zhuǎn)數(shù)調(diào)整為20rpm左右，即可開始噴緩釋包衣液，噴液流量控制在70～80g/min。緩釋包衣液噴完后，使微丸繼續(xù)在包衣過內(nèi)轉(zhuǎn)動，準(zhǔn)備進(jìn)行保護(hù)性包衣步驟。
保護(hù)性包衣層的制備
1、在純化水中攪拌下加入準(zhǔn)確稱取的羥丙基甲基纖維素HPMC 1g、滑石粉0.2g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量10％的包衣液，噴液時持續(xù)攪拌。
2、當(dāng)包衣鍋內(nèi)微丸溫度在28～35℃，相對濕度10％左右，即可噴覆保護(hù)性包衣液，包完衣后，開啟排風(fēng)和進(jìn)風(fēng)風(fēng)閥，加熱溫度：45℃左右，包衣鍋的轉(zhuǎn)速5rpm下，干燥5小時。微丸過12目和20目篩，即得。
將稱量好的沃替西汀緩釋微丸置入包衣鍋內(nèi)，調(diào)整包衣鍋轉(zhuǎn)速為10轉(zhuǎn)/分鐘，再加入微丸量的3‰滑石粉，總混30分鐘。將總混后的微丸填充入空心膠囊中，即得。
實施例4：
帶藥丸芯的制備
1、主藥包衣液配制：在60％乙醇液中加入準(zhǔn)確稱取的聚乙二醇4000 5g、乙基纖維素3g,、沃替西汀2g，攪拌均勻后，用80目篩網(wǎng)過濾所得混懸液，形成固含量50％的包衣液，噴液時持續(xù)攪拌。
2、將21g蔗糖空白丸芯倒入包衣鍋中，預(yù)熱，當(dāng)蔗糖空白丸芯內(nèi)部溫度達(dá)到45℃以上時，調(diào)整包衣鍋內(nèi)轉(zhuǎn)速為20rpm左右，開啟蠕動泵和噴槍開始包衣，噴液流量控制在70～80g/min。包完主藥后，開啟排風(fēng)和進(jìn)風(fēng)風(fēng)閥，包衣鍋轉(zhuǎn)速5rpm，干燥加熱溫度50℃下，干燥5小時，微丸過12目和20目篩網(wǎng)，即得。
隔離包衣層的制備
1、在60％乙醇液中攪拌下加入準(zhǔn)確稱取的羧甲基纖維素2g、滑石粉0.2g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量40％的包衣液，噴液時持續(xù)攪拌。
2、將帶藥丸芯倒入包衣鍋中，預(yù)熱，當(dāng)帶藥丸芯內(nèi)部溫度達(dá)40℃以上時，調(diào)整包衣鍋內(nèi)轉(zhuǎn)速為20rpm左右，開啟蠕動泵和噴槍開始隔離性包衣，噴液流量控制在70～80g/min。隔離性包衣完成后，將包衣鍋轉(zhuǎn)速降為5rpm，準(zhǔn)備進(jìn)行緩釋包衣步驟。
緩釋包衣層的制備
1、在60％乙醇液中攪拌下加入準(zhǔn)確稱取的聚乙烯吡咯烷酮PVP 0.75g、EudragitL30D 15g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量50％的包衣液，噴液時持續(xù)攪拌。
2、當(dāng)微丸內(nèi)部溫度達(dá)35℃以下時，將包衣鍋轉(zhuǎn)數(shù)調(diào)整為20rpm左右，即可開始噴緩釋包衣液，噴液流量控制在70～80g/min。緩釋包衣液噴完后，使微丸繼續(xù)在包衣過內(nèi)轉(zhuǎn)動，準(zhǔn)備進(jìn)行保護(hù)性包衣步驟。
保護(hù)性包衣層的制備
1、在純化水中攪拌下加入準(zhǔn)確稱取的羥丙基甲基纖維素HPMC 0.8g、滑石粉0.3g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量10％的包衣液，噴液時持續(xù)攪拌。
2、當(dāng)包衣鍋內(nèi)微丸溫度在28～35℃，相對濕度10％左右，即可噴覆保護(hù)性包衣液，包完衣后，開啟排風(fēng)和進(jìn)風(fēng)風(fēng)閥，加熱溫度：45℃左右，包衣鍋的轉(zhuǎn)速5rpm下，干燥5小時。微丸過12目和20目篩，即得。
將稱量好的沃替西汀緩釋微丸置入包衣鍋內(nèi)，調(diào)整包衣鍋轉(zhuǎn)速為10轉(zhuǎn)/分鐘，再加入微丸量的3‰滑石粉，總混30分鐘。將總混后的微丸填充入空心膠囊中，即得。
實施例5：
帶藥丸芯的制備
1、主藥包衣液配制：在純化水中加入準(zhǔn)確稱取的聚乙二醇4000 10g、沃替西汀3g，攪拌均勻后，用80目篩網(wǎng)過濾所得混懸液，形成固含量45％的包衣液，噴液時持續(xù)攪拌。
2、將21g蔗糖空白丸芯倒入包衣鍋中，預(yù)熱，當(dāng)蔗糖空白丸芯內(nèi)部溫度達(dá)到45℃以上時，調(diào)整包衣鍋內(nèi)轉(zhuǎn)速為20rpm左右，開啟蠕動泵和噴槍開始包衣，噴液流量控制在70～80g/min。包完主藥后，開啟排風(fēng)和進(jìn)風(fēng)風(fēng)閥，包衣鍋轉(zhuǎn)速5rpm，干燥加熱溫度50℃下，干燥5小時，微丸過12目和20目篩網(wǎng)，即得。
隔離包衣層的制備
1、在純化水中攪拌下加入準(zhǔn)確稱取的聚乙二醇4000 2g、滑石粉0.2g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量40％的包衣液，噴液時持續(xù)攪拌。
2、將帶藥丸芯倒入包衣鍋中，預(yù)熱，當(dāng)帶藥丸芯內(nèi)部溫度達(dá)40℃以上時，調(diào)整包衣鍋內(nèi)轉(zhuǎn)速為20rpm左右，開啟蠕動泵和噴槍開始隔離性包衣，噴液流量控制在70～80g/min。隔離性包衣完成后，將包衣鍋轉(zhuǎn)速降為5rpm，準(zhǔn)備進(jìn)行緩釋包衣步驟。
緩釋包衣層的制備
1、在純化水中攪拌下加入準(zhǔn)確稱取的聚乙烯醇PVA1.5g、Eudragit RS 12g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量50％的包衣液，噴液時持續(xù)攪拌。
2、當(dāng)微丸內(nèi)部溫度達(dá)35℃以下時，將包衣鍋轉(zhuǎn)數(shù)調(diào)整為20rpm左右，即可開始噴緩釋包衣液，噴液流量控制在70～80g/min。緩釋包衣液噴完后，使微丸繼續(xù)在包衣過內(nèi)轉(zhuǎn)動，準(zhǔn)備進(jìn)行保護(hù)性包衣步驟。
保護(hù)性包衣層的制備
1、在純化水中攪拌下加入準(zhǔn)確稱取的聚乙烯吡咯烷酮PVP 1g、滑石粉0.5g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量10％的包衣液，噴液時持續(xù)攪拌。
2、當(dāng)包衣鍋內(nèi)微丸溫度在28～35℃，相對濕度10％左右，即可噴覆保護(hù)性包衣液，包完衣后，開啟排風(fēng)和進(jìn)風(fēng)風(fēng)閥，加熱溫度：45℃左右，包衣鍋的轉(zhuǎn)速5rpm下，干燥5小時。微丸過12目和20目篩，即得。
將稱量好的沃替西汀緩釋微丸置入包衣鍋內(nèi)，調(diào)整包衣鍋轉(zhuǎn)速為10轉(zhuǎn)/分鐘，再加入微丸量的3‰滑石粉，總混30分鐘。將總混后的微丸填充入空心膠囊中，即得。
實施例6：
帶藥丸芯的制備
1、主藥包衣液配制：在純化水中加入準(zhǔn)確稱取的乙基纖維素10g、沃替西汀2.5g，攪拌均勻后，用80目篩網(wǎng)過濾所得混懸液，形成固含量55％的包衣液，噴液時持續(xù)攪拌。
2、將21g蔗糖空白丸芯倒入包衣鍋中，預(yù)熱，當(dāng)蔗糖空白丸芯內(nèi)部溫度達(dá)到45℃以上時，調(diào)整包衣鍋內(nèi)轉(zhuǎn)速為20rpm左右，開啟蠕動泵和噴槍開始包衣，噴液流量控制在70～80g/min。包完主藥后，開啟排風(fēng)和進(jìn)風(fēng)風(fēng)閥，包衣鍋轉(zhuǎn)速5rpm，干燥加熱溫度50℃下，干燥5小時，微丸過12目和20目篩網(wǎng)，即得。
隔離包衣層的制備
1、在純化水中攪拌下加入準(zhǔn)確稱取的聚乙二醇4000 1.5g、滑石粉0.2g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量40％的包衣液，噴液時持續(xù)攪拌。
2、將帶藥丸芯倒入包衣鍋中，預(yù)熱，當(dāng)帶藥丸芯內(nèi)部溫度達(dá)40℃以上時，調(diào)整包衣鍋內(nèi)轉(zhuǎn)速為20rpm左右，開啟蠕動泵和噴槍開始隔離性包衣，噴液流量控制在70～80g/min。隔離性包衣完成后，將包衣鍋轉(zhuǎn)速降為5rpm，準(zhǔn)備進(jìn)行緩釋包衣步驟。
緩釋包衣層的制備
1、在純化水中攪拌下加入準(zhǔn)確稱取的聚乙烯醇PVA 1g、Eudragit NE30D13g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量50％的包衣液，噴液時持續(xù)攪拌。
2、當(dāng)微丸內(nèi)部溫度達(dá)35℃以下時，將包衣鍋轉(zhuǎn)數(shù)調(diào)整為20rpm左右，即可開始噴緩釋包衣液，噴液流量控制在70～80g/min。緩釋包衣液噴完后，使微丸繼續(xù)在包衣過內(nèi)轉(zhuǎn)動，準(zhǔn)備進(jìn)行保護(hù)性包衣步驟。
保護(hù)性包衣層的制備
1、在純化水中攪拌下加入準(zhǔn)確稱取的聚乙烯吡咯烷酮PVP 0.8g、滑石粉0.5g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量10％的包衣液，噴液時持續(xù)攪拌。
2、當(dāng)包衣鍋內(nèi)微丸溫度在28～35℃，相對濕度10％左右，即可噴覆保護(hù)性包衣液，包完衣后，開啟排風(fēng)和進(jìn)風(fēng)風(fēng)閥，加熱溫度：45℃左右，包衣鍋的轉(zhuǎn)速5rpm下，干燥5小時。微丸過12目和20目篩，即得。
將稱量好的沃替西汀緩釋微丸置入包衣鍋內(nèi)，調(diào)整包衣鍋轉(zhuǎn)速為10轉(zhuǎn)/分鐘，再加入微丸量的3‰滑石粉，總混30分鐘。將總混后的微丸填充入空心膠囊中，即得。