技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種干眼癥治療劑，其特征在于，是將治療有效濃度的P2Y2受體激動(dòng)劑和治療有效濃度的透明質(zhì)酸或其鹽組合得到，劑型為眼科用劑。另外，本發(fā)明還涉及使用這種P2Y2受體激動(dòng)劑和透明質(zhì)酸或其鹽的干眼癥的治療方法。另外，本發(fā)明還涉及用于在干眼癥的治療中使用的P2Y2受體激動(dòng)劑和透明質(zhì)酸或其鹽。進(jìn)而，本發(fā)明還涉及這種P2Y2受體激動(dòng)劑和透明質(zhì)酸或其鹽在制造干眼癥治療劑中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：干眼癥是以眼睛發(fā)干、干澀等不適感程度的癥狀為開(kāi)始，一旦發(fā)生惡化，則會(huì)給日常生活帶來(lái)巨大障礙的疾病。干眼癥患者數(shù)量隨著老齡化社會(huì)的到來(lái)和個(gè)人電腦等的VDT(videodisplayterminal，視頻顯示終端)操作的增多而年年增加，據(jù)說(shuō)美國(guó)國(guó)內(nèi)的推測(cè)患者數(shù)為1,000萬(wàn)人以上、日本也有800萬(wàn)人以上。雖然對(duì)于干眼癥的病情還不完全清楚，但認(rèn)為以淚液分泌的減少、淚液蒸發(fā)的亢進(jìn)等為原因的角結(jié)膜上的淚液量減少是其主要病因。即，伴隨淚液量減少的角結(jié)膜的干燥引起了眼睛不適感、眼睛干燥感、眼睛疲勞感、充血、角結(jié)膜上皮病等疾病的癥狀和/或觀(guān)察結(jié)果。當(dāng)這些癥狀和/或觀(guān)察結(jié)果發(fā)展時(shí)，最終發(fā)生視覺(jué)異常，因此早期且恰當(dāng)?shù)刂委煾裳郯Y極為重要。作為干眼癥的治療方法最令人期待的事情認(rèn)為是促進(jìn)干眼癥患者的淚液分泌，但到目前為止還不知道具有這種作用的干眼癥治療劑。因此，在以往的干眼癥治療中，通常選擇人工淚液滴眼、利用淚點(diǎn)塞的淚液排出抑制等的治療法。另外，作為干眼癥治療劑還廣泛使用含透明質(zhì)酸的滴眼液。透明質(zhì)酸雖然沒(méi)有淚液分泌促進(jìn)作用，但在Cornea，12(5)，433-436(1993)(非專(zhuān)利文獻(xiàn)1)中公開(kāi)了透明質(zhì)酸通過(guò)在其分子內(nèi)保持多個(gè)水分子、顯示優(yōu)異的保水性。雖然在利用含透明質(zhì)酸的滴眼液進(jìn)行干眼癥治療的作用機(jī)理中有各種說(shuō)法，但認(rèn)為這種透明質(zhì)酸的保水作用緩和了角結(jié)膜的干燥。另一方面，P2Y2受體是作為嘌呤受體的P2Y受體的亞型之一，認(rèn)為與控制氯化物離子的分泌等密切相關(guān)。P2Y受體的配體被認(rèn)為是生物體內(nèi)核苷酸，在CurrentMedicinalChemistry，13(3)，289-312(2006)(非專(zhuān)利文獻(xiàn)2)中記載了尿苷-5’-三磷酸(UTP)、腺苷-5’-三磷酸(ATP)和它們的衍生物所代表的核苷酸、P1，P4-雙(5’-尿苷基)四磷酸(也被稱(chēng)作“地夸磷索(Diquafosol)”或“INS-365”)所代表的二核苷酸等作為P2Y2受體的興奮劑發(fā)揮功能。最近，已經(jīng)清楚這些P2Y2受體激動(dòng)劑具有促進(jìn)淚液分泌的作用，作為新型的干眼癥治療劑備受關(guān)注。例如，在CurrentEyeResearch，21(4)，782-787(2000)(非專(zhuān)利文獻(xiàn)3)中公開(kāi)了UTP和ATP在兔子中促進(jìn)淚液分泌，暗示了通過(guò)刺激P2Y2受體來(lái)促進(jìn)淚液分泌。另外，在Cornea，23(8)，784-792(2004)(非專(zhuān)利文獻(xiàn)4)中報(bào)道了在臨床試驗(yàn)中，含有所述地夸磷索的滴眼液促進(jìn)淚液分泌、且改善角結(jié)膜上皮病。但是，還存在即便使用這些干眼癥治療劑也無(wú)法充分治療的嚴(yán)重干眼癥患者，期待開(kāi)發(fā)出具有更強(qiáng)的淚液分泌促進(jìn)作用的干眼癥治療劑。然而，在日本特表2001-504858號(hào)公報(bào)(專(zhuān)利文獻(xiàn)1)中暗示了可以在含有活化嘌呤受體(P2Y2受體)的化合物的淚液分泌促進(jìn)劑中添加透明質(zhì)酸作為添加劑。但是，如醫(yī)藥品添加物辭典，220(2007)(非專(zhuān)利文獻(xiàn)5)所記載那樣，在眼科用劑中可作為添加劑使用的透明質(zhì)酸的最大量為0.2mg/g(0.02％(w/w))，對(duì)于組合治療有效濃度(作為滴眼濃度為0.1％(w/v)以上)的透明質(zhì)酸和P2Y2受體激動(dòng)劑進(jìn)行滴眼的情況，完全沒(méi)有記載或者暗示。如上所示，對(duì)于組合P2Y2受體激動(dòng)劑和治療有效濃度的透明質(zhì)酸時(shí)起到何種效果完全不清楚。專(zhuān)利文獻(xiàn)1：日本特表2001-504858號(hào)公報(bào)非專(zhuān)利文獻(xiàn)1：Cornea，12(5)，433-436(1993)非專(zhuān)利文獻(xiàn)2：CurrentMedicinalChemistry，13(3)，289-312(2006)非專(zhuān)利文獻(xiàn)3：CurrentEyeResearch，21(4)，782-787(2000)非專(zhuān)利文獻(xiàn)4：Cornea，23(8)，784-792(2004)非專(zhuān)利文獻(xiàn)5：醫(yī)藥品添加物辭典，220(2007)技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：因此，探索具有更強(qiáng)有力的淚液分泌促進(jìn)作用的新型干眼癥治療劑是意義重大的課題。本發(fā)明人等為了探索新型的干眼癥治療劑進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在組合P2Y2受體激動(dòng)劑和治療有效濃度(0.1％和0.3％)的透明質(zhì)酸或其鹽進(jìn)行滴眼時(shí)，在正常兔子中觀(guān)察到顯著的淚液分泌的促進(jìn)，從而完成了本發(fā)明。進(jìn)而，在組合P2Y2受體激動(dòng)劑和治療有效濃度的透明質(zhì)酸或其鹽進(jìn)行滴眼時(shí)，在干眼癥模型中確認(rèn)了顯著的角膜上皮病改善作用。另一方面，鑒于在組合P2Y2受體激動(dòng)劑和添加物濃度(0.002％)的透明質(zhì)酸或其鹽進(jìn)行滴眼時(shí)未確認(rèn)到所述的淚液分泌促進(jìn)作用，這是令人驚訝的結(jié)果。即，本發(fā)明提供一種干眼癥治療劑，其特征在于，是將治療有效濃度的P2Y2受體激動(dòng)劑和治療有效濃度的透明質(zhì)酸或其鹽組合得到，劑型為眼科用劑(以下也稱(chēng)作“該治療劑”)。另外，本發(fā)明的干眼癥治療劑中的P2Y2受體激動(dòng)劑優(yōu)選為下述通式[I]所示的化合物(以下將它們總稱(chēng)為“該化合物”)或其鹽。[式中，X1表示羥基、巰基、X2表示氧原子、-NH-或-CR1R2-；X3表示A表示Y表示CO、CS或CHSR6，R1、R2、R3、R4、R5和R6相同或不同，表示氫原子、鹵原子或烷基，n表示0～4的整數(shù)。]另外，本發(fā)明的干眼癥治療劑中的P2Y2受體激動(dòng)劑優(yōu)選為P1，P4-雙(5’-尿苷基)四磷酸(以下也稱(chēng)作“地夸磷索”)、尿苷5’-三磷酸(UTP)、腺苷5’-三磷酸(ATP)或它們的鹽。另外，本發(fā)明的干眼癥治療劑的眼科用劑的劑型優(yōu)選為滴眼劑或眼軟膏。本發(fā)明還提供一種干眼癥治療用滴眼劑，其特征在于，是將1～5％(w/v)的地夸磷索或其鹽和0.05～0.5％(w/v)濃度的透明質(zhì)酸或其鹽組合得到。本發(fā)明還提供一種干眼癥治療用滴眼劑，其特征在于，是將3％(w/v)的地夸磷索或其鹽和0.1～0.5％(w/v)濃度的透明質(zhì)酸或其鹽組合得到。本發(fā)明還提供一種干眼癥的治療方法，所述方法包括對(duì)患者組合給予治療有效濃度的P2Y2受體激動(dòng)劑和治療有效濃度的透明質(zhì)酸或其鹽，其中，給予劑型為眼科用劑。本發(fā)明的干眼癥的治療方法中，P2Y2受體激動(dòng)劑優(yōu)選為上述該化合物。在本發(fā)明的干眼癥的治療方法中，P2Y2受體激動(dòng)劑優(yōu)選為P1，P4-雙(5’-尿苷基)四磷酸、尿苷5’-三磷酸、腺苷5’-三磷酸或它們的鹽。本發(fā)明的干眼癥的治療方法中，優(yōu)選眼科用劑為滴眼劑或眼軟膏。本發(fā)明還提供一種干眼癥的治療方法，所述方法包括對(duì)患者組合給予1～5％(w/v)濃度的P1，P4-雙(5’-尿苷基)四磷酸或其鹽和0.05～0.5％(w/v)濃度的透明質(zhì)酸或其鹽，其中，給予劑型為滴眼劑。本發(fā)明還提供一種干眼癥的治療方法，所述方法包括對(duì)患者組合給予3％(w/v)濃度的P1，P4-雙(5’-尿苷基)四磷酸或其鹽和0.1～0.5％(w/v)濃度的透明質(zhì)酸或其鹽，其中，給予劑型為滴眼劑。另外，本發(fā)明還提供P2Y2受體激動(dòng)劑和透明質(zhì)酸或其鹽，用于組合給予治療有效濃度的P2Y2受體激動(dòng)劑和治療有效濃度的透明質(zhì)酸或其鹽的干眼癥治療中，其中，給予劑型為眼科用劑。本發(fā)明的P2Y2受體激動(dòng)劑和透明質(zhì)酸或其鹽中，也優(yōu)選P2Y2受體激動(dòng)劑為上述該化合物。另外，本發(fā)明的P2Y2受體激動(dòng)劑和透明質(zhì)酸或其鹽中，優(yōu)選P2Y2受體激動(dòng)劑為P1，P4-雙(5’-尿苷基)四磷酸、尿苷5’-三磷酸、腺苷5’-三磷酸或它們的鹽。本發(fā)明的P2Y2受體激動(dòng)劑和透明質(zhì)酸或其鹽中，優(yōu)選眼科用劑為滴眼劑或眼軟膏。本發(fā)明還提供P1，P4-雙(5’-尿苷基)四磷酸或其鹽和透明質(zhì)酸或其鹽，用于組合給予1～5％(w/v)濃度的P1，P4-雙(5’-尿苷基)四磷酸或其鹽和0.05～0.5％(w/v)濃度的透明質(zhì)酸或其鹽的干眼癥治療，其中，給予劑型為滴眼劑。本發(fā)明還提供P1，P4-雙(5’-尿苷基)四磷酸或其鹽和透明質(zhì)酸或其鹽，用于組合給予3％(w/v)濃度的P1，P4-雙(5’-尿苷基)四磷酸或其鹽和0.1～0.5％(w/v)濃度的透明質(zhì)酸或其鹽的干眼癥治療，其中，給予劑型為滴眼劑。本發(fā)明還提供P2Y2受體激動(dòng)劑和透明質(zhì)酸或其鹽在制造含有治療有效濃度的P2Y2受體激動(dòng)劑和治療有效濃度的透明質(zhì)酸或其鹽的干眼癥治療劑中的應(yīng)用，其中，干眼癥治療劑的劑型為眼科用劑。本發(fā)明的應(yīng)用中，也優(yōu)選P2Y2受體激動(dòng)劑為上述該化合物。本發(fā)明的應(yīng)用中，在P2Y2受體激動(dòng)劑和透明質(zhì)酸或其鹽中，也優(yōu)選P2Y2受體激動(dòng)劑為P1，P4-雙(5’-尿苷基)四磷酸、尿苷5’-三磷酸、腺苷5’-三磷酸或它們的鹽。本發(fā)明的應(yīng)用中，也優(yōu)選眼科用劑為滴眼劑或眼軟膏。本發(fā)明還提供P1，P4-雙(5’-尿苷基)四磷酸或其鹽和透明質(zhì)酸或其鹽在制造含有1～5％(w/v)濃度的P1，P4-雙(5’-尿苷基)四磷酸或其鹽和0.05～0.5％(w/v)濃度的透明質(zhì)酸或其鹽的干眼癥治療用滴眼劑中的應(yīng)用。本發(fā)明還提供P1，P4-雙(5’-尿苷基)四磷酸或其鹽和透明質(zhì)酸或其鹽在制造含有3％(w/v)濃度的P1，P4-雙(5’-尿苷基)四磷酸或其鹽和0.1～0.5％(w/v)濃度的透明質(zhì)酸或其鹽的干眼癥治療用滴眼劑中的應(yīng)用。如后所述，該治療劑在顯著促進(jìn)淚液分泌的同時(shí)、還顯著改善角膜上皮病，因此期待其成為新型的干眼癥治療劑。另外，還提供使用P2Y2受體激動(dòng)劑和透明質(zhì)酸或其鹽的干眼癥的治療方法、用于在干眼癥的治療中使用的P2Y2受體激動(dòng)劑和透明質(zhì)酸或其鹽、以及P2Y2受體激動(dòng)劑和透明質(zhì)酸或其鹽在制造干眼癥治療劑中的應(yīng)用。附圖說(shuō)明[圖1]為表示被測(cè)藥滴眼后的淚河彎曲面的面積值的經(jīng)時(shí)變化的圖表。[圖2]為表示被測(cè)藥滴眼前后的角膜的熒光素染色評(píng)分變化的圖表。具體實(shí)施方式本發(fā)明的干眼癥治療劑的一大特征為以分別的治療有效濃度組合P2Y2受體激動(dòng)劑和透明質(zhì)酸或其鹽。另外，通過(guò)本發(fā)明還提供組合使用P2Y2受體激動(dòng)劑和透明質(zhì)酸或其鹽的干眼癥的治療方法、用于在干眼癥治療的P2Y2受體激動(dòng)劑和透明質(zhì)酸或其鹽、以及P2Y2受體激動(dòng)劑和透明質(zhì)酸或其鹽在制造干眼癥治療劑中的應(yīng)用。本發(fā)明的“P2Y2受體激動(dòng)劑”只要是與P2Y2受體結(jié)合、活化其下游的信號(hào)傳導(dǎo)通路的化合物即可，沒(méi)有特別限定。需要說(shuō)明的是，P2Y2受體激動(dòng)劑可根據(jù)Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2)，157-160(2001)等所公開(kāi)的方法容易地進(jìn)行篩選。作為本發(fā)明的P2Y2受體激動(dòng)劑，優(yōu)選上述通式[I]所示的該化合物或其鹽。這里，該化合物中，鹵原子表示氟、氯、溴或碘。另外，在該化合物中，烷基對(duì)于其碳原子數(shù)并無(wú)特別限定，例如優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、異戊基、異己基、叔丁基、3，3-二甲基丁基等具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基。作為(a)該化合物的優(yōu)選例，可舉出通式[I]所示的化合物中各基團(tuán)為下述所示基團(tuán)的化合物。(a1)X1表示(a2)X2表示氧原子；(a3)X3表示(a4)A表示(a5)Y表示CO、CS或CHSR6；(a6)R3和R6相同或不同，表示氫原子、鹵原子或烷基；(a7)n表示0～4的整數(shù)。(b)作為該化合物的其他優(yōu)選例子，可舉出通式[I]所示的化合物中各基團(tuán)為下述所示基團(tuán)的化合物。(b1)X1表示(b2)X2表示氧原子；(b3)X3表示(b4)A表示(b5)R4和R5相同或不同，表示氫原子、鹵原子或烷基；(b6)n表示1。(c)作為該化合物的其他優(yōu)選的例子，可舉出通式[I]所示的化合物中各基團(tuán)為下述所示基團(tuán)的化合物。(c1)X1表示羥基或巰基；(c2)X2表示氧原子、-NH-或-CR1R2-；(c3)X3表示(a4)A表示(c5)Y表示CO、CS或CHSR6；(c6)R1、R2、R3、R4、R5和R6相同或不同，表示氫原子、鹵原子或烷基。作為該化合物的優(yōu)選具體例子，可舉出下述化合物或它們的鹽?！1，P3-雙(5’-尿苷基)三磷酸[Up3U]·P1，P4-雙(5’-尿苷基)四磷酸[地夸磷索]·P1-(尿苷5’)-P4-(2’-脫氧胞苷5’)四磷酸[Denufosol]·P1，P5-雙(5’-尿苷基)五磷酸[Up5U]·P1，P6-雙(5’-尿苷基)六磷酸[Up6U]·P1，P7-雙(5’-尿苷基)七磷酸[Up7U]·P1，P4-雙(5’-腺苷基)四磷酸[Ap4A]·尿苷5’-三磷酸[UTP]·尿苷5’-O-(3-硫代三磷酸)[UTPγS]·尿苷5’-(β，γ-酰亞胺)三磷酸[β，γ-酰亞胺-UTP]·尿苷5’-(β，γ-亞甲基)三磷酸[β，γ-亞甲基-UTP]·尿苷5’-(β，γ-二氟亞甲基)三磷酸[β，γ-二氟亞甲基-UTP]·(N)-Methanocarba-UTP·L-α-蘇式呋喃糖基-UTP[MRS-2488]·5-溴尿苷5’-三磷酸[5-Br-UTP]·5-乙基尿苷5’-三磷酸[5-Ethyl-UTP]·4-硫代尿苷5’-三磷酸[4-Thio-UTP]·4-己基硫代尿苷5’-三磷酸[4-己基硫代-UTP]·腺苷5’-三磷酸[ATP]·腺苷5’-O-(3-硫代三磷酸)[ATPγS]·腺苷5’-(β，γ-酰亞胺)三磷酸[β，γ-Imido-ATP]·(N)-Methanocarba-ATP·2-氯腺苷5’-三磷酸[2-氯-ATP]·8-溴腺苷5’-三磷酸[8-溴-ATP]作為本發(fā)明的P2Y2受體激動(dòng)劑，特別優(yōu)選為地夸磷索、UTP、ATP或它們的鹽。作為本發(fā)明的P2Y2受體激動(dòng)劑，最優(yōu)選為地夸磷索或其鹽。該化合物可根據(jù)有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域中的通常方法進(jìn)行制造，例如也可根據(jù)Nucleicacidsresearch，15(8)，3573-3580(1987)、Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2)，157-160(2001)等所記載的方法進(jìn)行制造，另外也可使用由Sigma公司等出售的市售品。該化合物中，特別是地夸磷索及其鹽可通過(guò)日本特表2001-510484號(hào)公報(bào)所公開(kāi)的方法進(jìn)行制造。另外，UTP的鈉鹽(目錄號(hào)：U6625)、ATP的鈉鹽(目錄號(hào)：A7699)、ATPγS的鋰鹽(目錄號(hào)：A1388)等由Sigma公司出售。另外，本發(fā)明的干眼癥治療劑中使用的透明質(zhì)酸為下述通式[II]所示的化合物。[式中，m表示自然數(shù)]作為本發(fā)明的“透明質(zhì)酸”，優(yōu)選為平均分子量50萬(wàn)～390萬(wàn)的透明質(zhì)酸，更優(yōu)選為平均分子量50萬(wàn)～120萬(wàn)的透明質(zhì)酸。作為該化合物或透明質(zhì)酸的鹽，只要是作為藥用允許的鹽即可，無(wú)特別限定，可舉出與鹽酸、溴化氫酸、碘化氫酸、硝酸、硫酸、磷酸等無(wú)機(jī)酸形成的鹽；與醋酸、富馬酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、己二酸、葡糖酸、葡庚糖酸、葡萄糖醛酸、對(duì)苯二甲酸、甲磺酸、乳酸、馬尿酸、1，2-乙烷二磺酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、油酸、雙羥萘酸、多聚半乳糖醛酸、硬脂酸、鞣酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、硫酸月桂基酯、硫酸甲酯、萘磺酸、磺基水楊酸等有機(jī)酸形成的鹽；與溴化甲酯、碘化甲酯等形成的季銨鹽；與溴離子、氯離子、碘離子等鹵素離子形成的鹽；與鋰、鈉、鉀等堿金屬形成的鹽；與鈣、鎂等堿土類(lèi)金屬形成的鹽；與鐵、鋅等形成的金屬鹽；與氨形成的鹽；與三亞乙基二胺、2-氨基乙醇、2，2-亞氨基雙(乙醇)、1-脫氧-1-(甲基氨基)-2-D-山梨糖醇、2-氨基-2-(羥基甲基)-1，3-丙二醇、普魯卡因、N，N-雙(苯基甲基)-1，2-乙二胺等有機(jī)胺形成的鹽等。作為該化合物或透明質(zhì)酸的鹽，優(yōu)選鈉鹽。特別是當(dāng)該化合物為地夸磷索時(shí)，優(yōu)選下述式所示的地夸磷索的四鈉鹽(以下也簡(jiǎn)稱(chēng)為“地夸磷索鈉”)。另外，作為透明質(zhì)酸的鈉鹽，特別優(yōu)選下述通式[III]所示的鈉鹽(以下也稱(chēng)作“透明質(zhì)酸鈉”)。[式中，n表示自然數(shù)]另外，該化合物、透明質(zhì)酸或它們的鹽還可采用水合物或溶劑合物的形態(tài)。當(dāng)該化合物或透明質(zhì)酸存在幾何異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體時(shí)，該異構(gòu)體或它們的鹽也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，當(dāng)該化合物或透明質(zhì)酸存在質(zhì)子互變異構(gòu)體時(shí)，該互變異構(gòu)體或它們的鹽也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。當(dāng)該化合物、透明質(zhì)酸或它們的鹽、水合物或者溶劑合物存在同質(zhì)多晶和同質(zhì)多晶組(同質(zhì)多晶系統(tǒng))時(shí)，這些同質(zhì)多晶體和同質(zhì)多晶組(同質(zhì)多晶系統(tǒng))也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這里，同質(zhì)多晶組(同質(zhì)多晶系統(tǒng))是指由于這些結(jié)晶的制造、結(jié)晶、保存等條件和狀態(tài)(需要說(shuō)明的是，本狀態(tài)也包含進(jìn)行了制劑化的狀態(tài))，結(jié)晶型發(fā)生變化時(shí)的各階段的各個(gè)結(jié)晶型及其整個(gè)過(guò)程。透明質(zhì)酸及其鹽還可根據(jù)有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域的通常方法進(jìn)行制造，還可根據(jù)日本特開(kāi)平1-115902號(hào)公報(bào)所記載的方法進(jìn)行制造。另外，本發(fā)明的透明質(zhì)酸和它們的鹽可使用由Sigma公司等出售的市售品，例如透明質(zhì)酸的鈉鹽(目錄號(hào)：H5388)由Sigma公司出售。本發(fā)明中“其特征在于，將治療有效濃度的P2Y2受體激動(dòng)劑和治療有效濃度的透明質(zhì)酸或其鹽組合得到”，是指不僅限于一次給予含有治療有效濃度的P2Y2受體激動(dòng)劑和治療有效濃度的透明質(zhì)酸或其鹽的配合眼科用劑，還包括分別且連續(xù)地給予含有治療有效濃度的P2Y2受體激動(dòng)劑的眼科用劑和含有治療有效濃度的透明質(zhì)酸或其鹽的眼科用劑。本發(fā)明中“治療有效濃度”是指在進(jìn)行眼局部給予時(shí)，該藥物可在眼局部發(fā)揮藥理作用的濃度。本發(fā)明中，P2Y2受體激動(dòng)劑的具體的“治療有效濃度”根據(jù)作為P2Y2受體激動(dòng)劑所選擇的化合物的種類(lèi)、該治療劑的劑型等而不同，例如對(duì)于當(dāng)P2Y2受體激動(dòng)劑是地夸磷索或其鹽時(shí)的治療有效濃度，在選擇滴眼劑作為劑型時(shí)為0.01～20％(w/v)、優(yōu)選為0.3～10％(w/v)、更優(yōu)選為1～5％(w/v)，在選擇眼軟膏作為劑型時(shí)為0.01～20％(w/w)、優(yōu)選為0.3～10％(w/w)、更優(yōu)選為1～5％(w/w)、更加優(yōu)選為3％(w/w)。另外，對(duì)于P2Y2受體激動(dòng)劑為UTP、ATP或它們的鹽時(shí)的治療有效濃度，在選擇滴眼劑作為劑型時(shí)為0.01～30％(w/v)、優(yōu)選為0.3～20％(w/v)、更優(yōu)選為1～10％(w/v)，在選擇眼軟膏作為劑型時(shí)為0.1～30％(w/w)、優(yōu)選為0.3～20％(w/w)、更優(yōu)選為1～10％(w/w)。本發(fā)明中，對(duì)于透明質(zhì)酸或其鹽的具體的“治療有效濃度”，在選擇滴眼劑作為劑型時(shí)為0.05～5％(w/v)、優(yōu)選為0.05～1％(w/v)、更優(yōu)選為0.05～0.5％(w/v)、進(jìn)一步優(yōu)選為0.1～0.5％(w/v)，在選擇眼軟膏作為劑型時(shí)為0.05～10％(w/w)、優(yōu)選為0.05～5％(w/w)、更優(yōu)選為0.05～1％(w/w)、進(jìn)一步優(yōu)選為0.1～0.5％(w/w)。需要說(shuō)明的是，本發(fā)明的“地夸磷索或其鹽”、“UTP或其鹽”“ATP或其鹽”和“透明質(zhì)酸或其鹽”的濃度可以是地夸磷索、UTP、ATP或透明質(zhì)酸的游離體的濃度，也可以是它們的鹽的濃度。本發(fā)明中，“干眼癥”的定義為“由于各種原因引起的淚液和角結(jié)膜上皮的慢性疾病、伴有眼睛不適感或視覺(jué)異常的疾病”。本發(fā)明的干眼癥包括干性角結(jié)膜炎(KCS)，另外還包括淚液分泌減少型和淚液蒸發(fā)亢進(jìn)型的任一種類(lèi)型的干眼癥。淚液分泌減少型干眼癥分類(lèi)為伴有舍格倫綜合征的干眼癥和非舍格倫綜合征型的干眼癥。作為舍格倫綜合征型的干眼癥，可舉出伴有先天性無(wú)淚腺癥、肉狀瘤病、由骨髓移植所導(dǎo)致的移植物抗宿主病(GVHD：GraftVersusHostDisease)等淚腺疾病的情況；伴有以眼天皰瘡、斯-約二氏綜合征、沙眼等為原因的淚器堵塞的情況；伴有以糖尿病、角膜屈光矯正手術(shù)(LASIK：Laser(-assisted)inSituKeratomileusis，激光輔助的原位角膜磨鑲術(shù))等為原因的反射性分泌降低的情況等。另外，淚液蒸發(fā)亢進(jìn)型干眼癥可舉出伴有以瞼板腺機(jī)能不全、眼瞼炎等為原因的油層減少的情況；伴有以眼球突出、兔眼等為原因的瞬目不全或閉瞼不全的情況；伴有由于佩戴隱形眼鏡所導(dǎo)致的淚液穩(wěn)定性下降的情況；伴有由胚細(xì)胞的粘蛋白分泌降低的情況；伴有VDT操作的情況等。本發(fā)明中，“干眼癥治療”的定義為介由淚液分泌促進(jìn)作用等對(duì)伴隨干眼癥的全部疾病的癥狀和/或觀(guān)察結(jié)果進(jìn)行改善，不僅意味著改善伴隨干眼癥的眼睛干燥感、眼睛不適感、眼睛疲勞服、遲鈍感、羞明感、眼痛、視力模糊(朦朧視覺(jué))等自覺(jué)癥狀，還包括改善伴隨干眼癥的充血、角結(jié)膜上皮病等。該治療劑還可將P2Y2受體激動(dòng)劑、透明質(zhì)酸或其鹽和作為藥物可允許的添加劑混合，使用常用的技術(shù)作為配合眼科用劑進(jìn)行制劑化，另外還可在P2Y2受體激動(dòng)劑或透明質(zhì)酸或其鹽中分別添加作為藥物可允許的添加劑，使用廣泛使用的技術(shù)作為單獨(dú)眼科用劑進(jìn)行制劑化。需要說(shuō)明的是，僅以地夸磷索或其鹽為有效成分的滴眼劑可以根據(jù)日本特表2003-160491號(hào)公報(bào)所公開(kāi)的方法進(jìn)行制備。另外，在日本市售有僅含0.3％(w/v)濃度的地夸磷索鈉作為有效成分的“diquas(注冊(cè)商標(biāo))滴眼液3％”。進(jìn)而，在日本市售有僅含0.1％(w/v)濃度的透明質(zhì)酸鈉作為有效成分的“hyalein(注冊(cè)商標(biāo))滴眼液0.1％”、僅含0.3％(w/v)濃度的透明質(zhì)酸鈉作為有效成分的“hyalein(注冊(cè)商標(biāo))迷你滴眼液0.3％”等含透明質(zhì)酸或其鹽的滴眼劑。本發(fā)明中，該治療劑被給予至眼局部。作為該治療劑的給予方式，例如可舉出滴眼給予(也包括點(diǎn)入眼軟膏)、結(jié)膜下給予、結(jié)膜囊內(nèi)給予、特氏囊下給予等，特別優(yōu)選滴眼給予。本發(fā)明中，“眼科用劑”只要是在眼局部給予中使用的劑型即可，無(wú)特別限定，例如可舉出滴眼劑、眼軟膏、注射劑、貼布劑、凝膠、插入劑等，其中優(yōu)選滴眼劑或眼軟膏。需要說(shuō)明的是，這些物質(zhì)還可使用該領(lǐng)域中廣泛使用的通常技術(shù)進(jìn)行制備。進(jìn)而，該治療劑除了這些制劑之外，還可制成眼內(nèi)植入用制劑或微球等經(jīng)DDS(藥物釋放系統(tǒng))化的制劑。滴眼劑可根據(jù)需要從下述添加劑中選擇使用，進(jìn)行制備，所述添加劑為氯化鈉、氯化鉀、濃甘油等張度劑；磷酸鈉、醋酸鈉、ε-氨基己酸等緩沖劑；聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油等表面活性劑；檸檬酸鈉、乙二胺四乙酸鈉等穩(wěn)定化劑；苯扎氯銨、尼泊金等防腐劑等，pH只要在眼科制劑所允許的范圍內(nèi)即可，通常優(yōu)選4～8的范圍內(nèi)。眼軟膏可使用白色凡士林、液體石蠟等常用的基質(zhì)進(jìn)行制備。注射劑可根據(jù)需要從氯化鈉等張度劑；磷酸鈉等緩沖劑；聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯等表面活性劑；甲基纖維素等增粘劑等中選擇使用，進(jìn)行制備。插入劑可通過(guò)將生物可降解性聚合物、例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧乙烯基聚合物、聚丙烯酸等生物可降解性聚合物與該化合物一起粉碎混合，對(duì)該粉末進(jìn)行壓縮成型，從而制備，還可根據(jù)需要使用賦形劑、粘合劑、穩(wěn)定化劑、pH調(diào)節(jié)劑等。眼部植入用制劑可以使用生物可降解性聚合物、例如聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸·乙醇酸共聚物、羥丙基纖維素等生物可降解性聚合物進(jìn)行制備。本發(fā)明中，該治療劑的用法可以根據(jù)劑型、應(yīng)給予的患者的癥狀的輕重、年齡、體重、醫(yī)生的判斷等適當(dāng)進(jìn)行改變，例如選擇滴眼劑或眼軟膏作為劑型時(shí)，可以分為1日1～10次、優(yōu)選為1日2～8次、更優(yōu)選為1日4～6次給予至眼局部。需要說(shuō)明的是，該用法不僅是指含有治療有效濃度的P2Y2受體激動(dòng)劑和透明質(zhì)酸或其鹽的配合眼科用劑的用法，還指分別且連續(xù)給予含有治療有效濃度的P2Y2受體激動(dòng)劑的眼科用劑和含有治療有效濃度的透明質(zhì)酸或其鹽的眼科用劑時(shí)的用法。以下給出藥理試驗(yàn)和制劑例的結(jié)果，但這些例子僅是為了更好地理解本發(fā)明，并非限定本發(fā)明的范圍。實(shí)施例[藥理試驗(yàn)1]淚液儲(chǔ)存量的變化可通過(guò)測(cè)定由熒光素溶液進(jìn)行染色的淚河彎曲面的面積值來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)(Exp.Eye.Res.，78(3)，399-407(2004))。因此，根據(jù)Murakami等的方法(OphthalmicRes.，34，371-374(2002))，使用正常雄性白色兔子評(píng)價(jià)作為P2Y2受體激動(dòng)劑的地夸磷索鈉和透明質(zhì)酸鈉連續(xù)滴眼后的淚河彎曲面的面積值的經(jīng)時(shí)變化。(藥物制備方法)使地夸磷索鈉30mg溶解在磷酸緩沖液中，添加氯化鉀、氯化鈉、苯扎氯銨和pH調(diào)節(jié)劑，從而制備等滲且中性的水溶液1mL，將其作為3％地夸磷索鈉滴眼液用于本試驗(yàn)。需要說(shuō)明的是，作為人工淚液，使用參天制藥株式會(huì)社制的“softsantear”，作為0.1％透明質(zhì)酸鈉滴眼液，使用參天制藥株式會(huì)社制的“hyalein(注冊(cè)商標(biāo))滴眼液0.1％”。(試驗(yàn)方法和藥物給予方法)在正常雄性白色兔子(共計(jì)20只40眼)的下眼瞼淚河彎曲面上滴加0.1％熒光素溶液3μL，對(duì)儲(chǔ)存在眼瞼中的被熒光素染色的淚河彎曲面拍攝照片。使用圖像分析軟件計(jì)算照片圖像中經(jīng)染色的淚河彎曲面部分的面積，將其作為前值。接著，如下給予人工淚液、3％地夸磷索鈉滴眼液和0.1％透明質(zhì)酸滴眼液?！と斯I液?jiǎn)为?dú)給予組：1次滴加人工淚液(50μL)(一組4只8眼)、·地夸磷索單獨(dú)給予組：1次滴加3％地夸磷索鈉滴眼液(50μL)(一組4只8眼)、·透明質(zhì)酸單獨(dú)給予組：1次滴加0.1％透明質(zhì)酸鈉滴眼液(50μL)(一組4只8眼)、·地夸磷索/人工淚液并用給予組：滴加3％地夸磷索鈉滴眼液(50μL)5分鐘后，滴加人工淚液(50μL)(一組4只8眼)、·地夸磷索/透明質(zhì)酸并用給予組：滴加3％地夸磷索鈉滴眼液(50μL)5分鐘后，滴加0.1％透明質(zhì)酸鈉滴眼液(50μL)(一組4只8眼)。對(duì)于人工淚液?jiǎn)为?dú)給予組、地夸磷索單獨(dú)給予組和透明質(zhì)酸單獨(dú)給予組而言，在滴眼10分鐘和35分鐘后，將0.1％熒光素溶液3μL滴加在下眼瞼淚河彎曲面上，對(duì)儲(chǔ)存在眼瞼中的被熒光素染色的淚河彎曲面拍攝照片。另一方面，對(duì)于地夸磷索/人工淚液并用給予組和地夸磷索/透明質(zhì)酸并用給予組而言，在距離第1劑滴眼的10分鐘和35分鐘后，進(jìn)行與上述單獨(dú)給予組相同的操作。(評(píng)價(jià)方法)計(jì)算藥物滴眼前后的淚河彎曲面面積的變化作為“Δ淚河彎曲面面積值”。圖1表示各測(cè)定值的Δ淚河彎曲面面積值。各值為8例的平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差。(結(jié)果)在地夸磷索單獨(dú)給予組中，在滴眼10分鐘后和35分鐘后均觀(guān)察到淚河彎曲面面積值的上升，但在透明質(zhì)酸單獨(dú)給予組中，僅在滴眼10分鐘后觀(guān)察到一些上升，在滴眼35分鐘后沒(méi)有確認(rèn)到淚河彎曲面面積值的上升。另一方面，對(duì)于地夸磷索/透明質(zhì)酸并用給予組而言，在滴眼10和35分鐘后(即距離第2劑的滴眼5分鐘后和30分鐘后)均觀(guān)察到超過(guò)上述地夸磷索單獨(dú)給予組或透明質(zhì)酸單獨(dú)給予組的淚河彎曲面面積值的上升。需要說(shuō)明的是，對(duì)于地夸磷索/人工淚液并用給予組而言，僅確認(rèn)到與地夸磷索單獨(dú)給予組基本同等的淚河彎曲面面積值的上升。(討論)如在
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一項(xiàng)中所述那樣，透明質(zhì)酸沒(méi)有淚液分泌促進(jìn)作用，實(shí)際上0.1％透明質(zhì)酸滴眼液在滴眼35分鐘后完全沒(méi)有提高淚河彎曲面面積值。盡管如此，當(dāng)并用給予3％地夸磷索鈉滴眼液和0.1％透明質(zhì)酸鈉滴眼液時(shí)，令人吃驚的是，從第1劑的滴眼10分鐘后開(kāi)始至35分鐘后觀(guān)察到遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)單獨(dú)給予各滴眼液時(shí)的淚河彎曲面面積值的上升。即，可以認(rèn)為通過(guò)組合給予3％地夸磷索鈉滴眼液和0.1％透明質(zhì)酸鈉滴眼液，觀(guān)察到遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)通過(guò)單獨(dú)給予各滴眼液所獲得效果之總和的顯著的淚液分泌促進(jìn)。以上說(shuō)明，通過(guò)組合給予治療有效濃度的P2Y2受體激動(dòng)劑和治療有效濃度的透明質(zhì)酸或其鹽，可獲得顯著的淚液分泌促進(jìn)作用。[藥理試驗(yàn)2]大鼠眼窩外淚腺摘除模型作為評(píng)價(jià)以干眼癥為原因的角膜上皮病的治療效果的模型被廣泛使用。另外，也作為評(píng)價(jià)P2Y2受體激動(dòng)劑的治療效果的模型被利用(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，42(1)，96-100(2001))。使用對(duì)該模型施與送風(fēng)的干眼癥模型，研究通過(guò)組合給予治療有效濃度的P2Y2受體激動(dòng)劑和透明質(zhì)酸或其鹽，能否獲得角膜上皮病的改善效果。(干眼癥模型的制作方法)使用雄性SD大鼠，根據(jù)Fujihara等的方法(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，42(1)，96-100(2001))制作大鼠眼窩外淚腺摘除模型。即，給予戊巴比妥實(shí)施全身麻醉后，將眼窩外淚腺摘除，進(jìn)而施與送風(fēng)(8周)誘發(fā)角膜上皮病。(藥物制備方法)與上述藥理試驗(yàn)1同樣地制備3％地夸磷索鈉滴眼液。另外，作為人工淚液，使用參天制藥株式會(huì)社制的“softsantear”，作為0.1％透明質(zhì)酸鈉滴眼液，使用參天制藥株式會(huì)社制的“hyalein(注冊(cè)商標(biāo))滴眼液0.1％”。(試驗(yàn)方法和藥物給予方法)對(duì)誘發(fā)了上述角膜上皮病的大鼠如下給予人工淚液、3％地夸磷索鈉滴眼液和0.1％透明質(zhì)酸滴眼液?！と斯I液?jiǎn)为?dú)給予組：將人工淚液(5μL)滴入兩眼，1日6次、滴眼6周(一組4只8眼)、·透明質(zhì)酸單獨(dú)給予組：將0.1％透明質(zhì)酸鈉滴眼液(5μL)滴入兩眼，1日6次、滴眼6周(一組4只8眼)、·地夸磷索單獨(dú)給予組：將3％地夸磷索鈉滴眼液(5μL)滴入兩眼，1日6次、滴眼6周(一組4只8眼)、·人工淚液/透明質(zhì)酸并用給予組：將人工淚液和0.1％透明質(zhì)酸鈉滴眼液(各5μL)滴入兩眼，1日6次、滴眼6周(一組3只6眼)、·地夸磷索/透明質(zhì)酸并用給予組：將3％地夸磷索鈉滴眼液和0.1％透明質(zhì)酸鈉滴眼液滴入兩眼，1日6次、滴眼6周(一組4只8眼)。需要說(shuō)明的是，在誘發(fā)了上述角膜上皮病的大鼠中，將6周無(wú)滴眼者作為無(wú)滴眼組(一組4只8眼)。在開(kāi)始滴眼6周后，使用熒光素對(duì)角膜的患部進(jìn)行染色，根據(jù)村上等人的方法(新眼科，21(1)，87-90(2004))判定角膜上皮病。即，對(duì)于角膜的上部、中間部和下部分別根據(jù)下述標(biāo)準(zhǔn)對(duì)利用熒光素的染色程度進(jìn)行評(píng)分判定，計(jì)算這些評(píng)分總和的平均值。需要說(shuō)明的是，在0、1、2和3的各評(píng)分之間設(shè)置0.5作為中間值。(判定標(biāo)準(zhǔn))0：未被染色，1：染色稀松，各點(diǎn)狀的染色部分分離，2：染色為中等程度，點(diǎn)狀的染色部分的一部分相鄰，3：染色緊密，各點(diǎn)狀的染色部分相鄰。(結(jié)果)將對(duì)所計(jì)算的各組的熒光素染色評(píng)分進(jìn)行圖表化的圖示于圖2中。需要說(shuō)明的是，評(píng)分為各6例或各8例的平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差。由圖2可知，在透明質(zhì)酸單獨(dú)給予組和地夸磷索單獨(dú)給予組中，雖然觀(guān)察到熒光素染色評(píng)分改善的傾向，但并不是可稱(chēng)之為統(tǒng)計(jì)學(xué)上有意義的熒光素染色評(píng)分的改善。而在地夸磷索/透明質(zhì)酸并用給予組中，觀(guān)察到顯著的熒光素染色評(píng)分的改善，該改善效果在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有意義(p＜0.05、Tukey的多組檢驗(yàn)(與無(wú)滴眼組的比較))。(討論)由以上可知，通過(guò)組合給予3％地夸磷索鈉滴眼液和0.1％透明質(zhì)酸鈉滴眼液，可以改善通過(guò)各滴眼液的單獨(dú)給予無(wú)法治療的嚴(yán)重的角膜上皮病。即，通過(guò)組合給予治療有效濃度的P2Y2受體激動(dòng)劑和治療有效濃度的透明質(zhì)酸或其鹽，也可期待對(duì)于伴有重度的角膜上皮病的干眼癥優(yōu)異的治療效果。[藥理試驗(yàn)3]為了研究在組合治療有效濃度的P2Y2受體激動(dòng)劑和用作添加劑的濃度的透明質(zhì)酸或其鹽時(shí)是否觀(guān)察到淚河彎曲面面積值的上升，利用與藥理試驗(yàn)1相同的方法對(duì)3％地夸磷索鈉和0.002％透明質(zhì)酸鈉連續(xù)滴眼后的淚河彎曲面的面積值的經(jīng)時(shí)變化進(jìn)行評(píng)價(jià)。(藥物制備方法)與所述藥理試驗(yàn)1同樣地制備3％地夸磷索鈉滴眼液。用生理鹽水稀釋參天制藥株式會(huì)社制的“hyalein(注冊(cè)商標(biāo))滴眼液0.3％”制備0.002％透明質(zhì)酸鈉滴眼液。(試驗(yàn)方法和藥物給予方法)利用與藥理試驗(yàn)1相同的方法，對(duì)正常雄性白色兔子(共計(jì)12只24眼)進(jìn)行藥物滴眼前的淚河彎曲面的照片拍攝。接著，如下給予3％地夸磷索鈉滴眼液和0.002％透明質(zhì)酸滴眼液，35分鐘后再次進(jìn)行淚河彎曲面的照片拍攝?！さ乜淞姿鲉为?dú)給予組：1次滴加3％地夸磷索鈉滴眼液(50μL)(一組4只8眼)、·透明質(zhì)酸單獨(dú)給予組：1次滴加0.002％透明質(zhì)酸鈉滴眼液(50μL)(一組4只8眼)、·地夸磷索/透明質(zhì)酸并用給予組：滴加3％地夸磷索鈉滴眼液(50μL)5分鐘后，滴加0.002％透明質(zhì)酸鈉滴眼液(50μL)(一組4只8眼)。(結(jié)果)計(jì)算藥物滴眼前后的淚河彎曲面面積的變化作為“Δ淚河彎曲面面積值”。結(jié)果示于表1。[表1]組Δ淚河彎曲面面積值(mm2)透明質(zhì)酸單獨(dú)給予組-0.497地夸磷索單獨(dú)給予組1.127地夸磷索/透明質(zhì)酸并用給予組0.928(討論)由表1可知，在地夸磷索/透明質(zhì)酸并用給予組中雖然觀(guān)察到超過(guò)透明質(zhì)酸單獨(dú)并用給予組的淚河彎曲面面積值的上升，但該作用與地夸磷索單獨(dú)給予組同等或者更差。即，0.002％透明質(zhì)酸鈉滴眼液完全未促進(jìn)3％地夸磷索鈉滴眼液的淚液分泌作用。以上表明，組合給予治療有效濃度的P2Y2受體激動(dòng)劑和治療有效濃度的透明質(zhì)酸或其鹽時(shí)，獲得了顯著的淚液分泌促進(jìn)作用(參照藥理試驗(yàn)1)，另一方面，在組合給予治療有效濃度的P2Y2受體激動(dòng)劑和用作添加物的濃度的透明質(zhì)酸或其鹽時(shí)，未觀(guān)察到該作用。[藥理試驗(yàn)4]利用與藥理試驗(yàn)1相同的方法，評(píng)價(jià)3％地夸磷索鈉和0.3％透明質(zhì)酸鈉連續(xù)滴眼后的淚河彎曲面的面積值的經(jīng)時(shí)變化。(藥物制備方法)與所述藥理試驗(yàn)1同樣地制備3％地夸磷索鈉滴眼液。另外，作為0.3％透明質(zhì)酸鈉滴眼液，使用參天制藥株式會(huì)社制的“hyalein(注冊(cè)商標(biāo))滴眼液0.3％”。(試驗(yàn)方法和藥物給予方法)利用與藥理試驗(yàn)1相同的方法，對(duì)正常雄性白色兔子(共計(jì)9只18眼)進(jìn)行藥物滴眼前的淚河彎曲面的照片拍攝。接著，如下給予3％地夸磷索鈉滴眼液和0.3％透明質(zhì)酸滴眼液，在35分鐘后，再次進(jìn)行淚河彎曲面的照片拍攝?！さ乜淞姿鲉为?dú)給予組：1次滴加3％地夸磷索鈉滴眼液(50μL)(一組3只6眼)、·透明質(zhì)酸單獨(dú)給予組：1次滴加0.3％透明質(zhì)酸鈉滴眼液(50μL)(一組3只6眼)、·地夸磷索/透明質(zhì)酸并用給予組：滴加3％地夸磷索鈉滴眼液(50μL)5分鐘后，滴加0.3％透明質(zhì)酸鈉滴眼液(50μL)(一組3只6眼)。(結(jié)果)計(jì)算藥物滴眼前后的淚河彎曲面面積的變化作為“Δ淚河彎曲面面積值”。結(jié)果示于表2。[表2]組Δ淚河彎曲面面積值(mm2)透明質(zhì)酸單獨(dú)給予組0.559地夸磷索單獨(dú)給予組1.434地夸磷索/透明質(zhì)酸并用給予組3.373(討論)由表2可知，在地夸磷索/透明質(zhì)酸并用給予組中確認(rèn)到遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)在透明質(zhì)酸單獨(dú)給予組或地夸磷索單獨(dú)給予組中觀(guān)察到的“Δ淚河彎曲面面積值”之總和的效果。即，0.3％透明質(zhì)酸鈉滴眼液與0.1％透明質(zhì)酸鈉滴眼液同樣地顯著促進(jìn)了3％地夸磷索鈉滴眼液的淚液分泌作用。由以上內(nèi)容再次確認(rèn)，在組合給予治療有效濃度的P2Y2受體激動(dòng)劑和治療有效濃度的透明質(zhì)酸或其鹽時(shí)，獲得了顯著的淚液分泌促進(jìn)作用。[制劑例]舉出制劑例進(jìn)一步具體地說(shuō)明本發(fā)明的藥劑，但本發(fā)明并不僅限定于這些制劑例。(處方例1；滴眼劑(地夸磷索鈉濃度：3％(w/v)，透明質(zhì)酸鈉濃度：0.1％(w/v))100ml中在滅菌精制水中添加地夸磷索鈉、透明質(zhì)酸鈉和其他的上述成分，將它們充分地混合制備滴眼液。通過(guò)改變地夸磷索鈉和透明質(zhì)酸鈉的添加量，可制備地夸磷索鈉的濃度為0.5％(w/v)、1％(w/v)或5％(w/v)、透明質(zhì)酸鈉的濃度為0.3％(w/v)或0.5％(w/v)的滴眼劑。(處方例2；眼軟膏(地夸磷索鈉濃度：3％(w/w)，透明質(zhì)酸鈉濃度：0.1％(w/w))100g中在均勻熔融的白色凡士林和液體石蠟中添加地夸磷索鈉和透明質(zhì)酸鈉，將它們充分地混合后，緩慢冷卻，從而制備眼軟膏。通過(guò)改變地夸磷索鈉和透明質(zhì)酸鈉的添加量，可制備地夸磷索鈉的濃度為0.5％(w/v)、1％(w/v)或5％(w/v)、透明質(zhì)酸鈉的濃度為0.3％(w/v)或0.5％(w/v)的眼軟膏。產(chǎn)業(yè)上的可利用性本發(fā)明的干眼癥治療劑，其特征在于，是將治療有效濃度的P2Y2受體激動(dòng)劑和治療有效濃度的透明質(zhì)酸或其鹽組合得到，劑型為眼科用劑，所述干眼癥治療劑由于在顯著促進(jìn)淚液分泌的同時(shí)，還顯著改善角膜上皮病，因此期待其成為新型的干眼癥治療劑。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3